действующие вещества: ситаглиптин, метформина гидрохлорид
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ситаглиптину фосфата моногидрата эквивалентно 50 мг ситаглиптину и 500 мг или 850 мг, или 1000 мг метформина гидрохлорида
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат;
оболочка таблетки: краситель Опадрай II 85F94203 розовый (таблетки 50 мг / 500 мг) или Опадрай II 85F94182 розовый (таблетки 50 мг / 850 мг), или Опадрай II 85F15464 красный (таблетки 50 мг / 1000 мг)
состав красителя: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е 172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки 50/500 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой «575» с одной стороны и гладкие с другой стороны;
таблетки 50/850 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «515» с одной стороны и гладкие с другой стороны;
таблетки 50/1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гравировкой «577» с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Комбинация пероральных сахароснижающих препаратов. Код АТХ А10В D07.
Фармакологические.
Янумет представляет собой комбинацию двух противодиабетических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначена для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптину, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.
Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, мощным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), который предназначен для лечения сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованные активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептида (ГИП). Инкретинов является частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Если уровень глюкозы крови низкий, высвобождение инсулина не усиливается, а секреция глюкагона НЕ подавляется. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не угнетает активности родственных ферментов ГЧП-8 или ГЧП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическим действием от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидив, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.
В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев ситаглиптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрации активного и общего ГПП-1.
Одновременное введение ситаглиптину и метформина мало дополнительный усиливающий эффект на концентрацию активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, повышал концентрацию активного ГИП.
Метформин. Это препарат группы бигуанидов, оказывает гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы, не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.
Метформин снижает синтез глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность к инсулину в мышцах путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность определенных типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Исследование TECOS было рандомизированное исследование с участием 14 671 пациента с HbA 1c от ≥ 6,5 до 8,0% с установленным сердечно-сосудистым заболеваниям, которые получали ситаглиптин (7332) 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и
В течение исследования средняя разница HbA 1c при применении ситаглиптину и плацебо составила 0,29% (0,01), 95% ДИ (- 0,32 - 0,27) p <0,001.
Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы было: сердечно-сосудистая смерть, нелетального инфаркта миокарда, нелетальный инсульт или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетального инфаркта миокарда или нелетальный инсульт первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу сердечной недостаточности.
После наблюдения в среднем в течение Ю лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптину у больных сахарным диабетом 2-го типа (таблица 1).
Таблица 1. Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек
* Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 х (общее количество больных с ≥ 1 явлением в течение соответствующего периода применения препарата на общее число пациенто-лет последующего наблюдения).
† На основании модели Cox, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек р-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение риска составляет менее 1,3. Для всех остальных конечных точек р-значения соответствуют критерию различий в показателях рисков.
‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом исходных данных о сердечной недостаточности в анамнезе на начальном уровне.
Фармакокинетика.
Механизм действия . Янумет. Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин / метформина гидрохлорид) 50 мг / 500 мг и 50 мг / 1000 мг является биоэквивалентными отдельном приема соответствующих доз ситаглиптину фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.
С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина 850 мг была также свойственна биоэквивалентность при комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.
Всасывания.
Ситаглиптин. После приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых плазменных концентраций (медиана Т max ) через 1-4 часа после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптину в плазме составлял 8,52 мкмоль-ч, а С max - 950 нмоль. Биодоступность ситаглиптину составляет примерно 87%. Прием ситаглиптину одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.
Показатель AUC ситаглиптину в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей С max и С 24 ч (С max рос более пропорционально дозе, тогда как С 24 ч рос меньше пропорционально дозе).
Метформина гидрохлорид. После приема метформина T max достигается через 2,5 часа. Биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, выделяется с фекалиями, составляет 20-30%.
Всасывание метформина после перорального приема имеет насыщаемая и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейная. При стандартных дозах и схемах применения метформина стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24-48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг / мл. Максимальная концентрация в плазме крови (С max ) не превышала 4 мкг / мл даже при применении максимальных доз.
Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения пиковой плазменной концентрации (C max ) примерно на 40%, снижением значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) примерно на 25%, а также 35- минутной задержкой в достижении пиковой плазменной концентрации (T max ) после однократного приема метформина в дозе 850 мг с пищей. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических показателей не установлена.
Распределение.
Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного введения 100 мг ситаглиптину у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптину, обратимо связывается с белками плазмы, относительно невелика (38%).
Метформин. Связывания метформина с белками плазмы незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме, и достигается за одинаковый промежуток времени. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.
Метаболизм.
Ситаглиптин. Примерно 79% ситаглиптину выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация препарата минимальна.
После введения 14 с -миченого ситаглиптину внутренне примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптину. Были обнаружены в концентрации 6 метаболитов ситаглиптину, не делают любого вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующее активность ситаглиптину. В исследованиях in vitro и главным ферментом, который отвечает за ограниченное метаболическую трансформацию ситаглиптину, был признан изофермент системы цитохрома CYP3A4, кроме того, определенную участие принимает также изофермент CYP2C8. Данные иn vitro свидетельствуют, что ситаглиптин не угнетает изоферменты CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 и 2B6 но не индуцирует изоферменты СYРЗА4 и СYP1А2.
Метформин. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов в человеческом организме не обнаружено.
Вывод.
Ситаглиптин. После приема [ 14 С] -миченого ситаглиптину внутрь практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение недели, в том числе 13% - через кишечник и 87% - с мочой. Период полувыведения ситаглиптину при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 часа, почечный клиренс - около 350 мл / мин. Ситаглиптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.
Вывод ситаглиптину осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующих в процессе элиминации ситаглиптину почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптину не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптину (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптину. Ситаглиптин не является субстратом OCT-2 или ОАТ-1 или транспортеров РЕРТ1 / 2, не ингибируется транспорт, опосредованный ОАТЗ или р-гликопротеином. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина, поэтому возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина.
Метформин. Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл / мин; это значит, что препарат выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема период полувыведения составляет около 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты с сахарным диабетом II типа.
Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптину у пациентов с сахарным диабетом II типа подобна таковой у здоровых добровольцев.
Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приемов метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции препарата при применении в терапевтических дозах не происходит.
Пациенты с нарушением функции почек.
Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл / мин.) Отмечали увеличение плазменной AUC ситаглиптину примерно в 2 раза, а у пациентов с тяжелой (СКФ
Метформин. У пациентов с нарушением функции почек период плазменного полувыведения удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).
Пациенты с нарушением функции печени.
Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤9 Чайлд - Пью) коррекция дозы ситаглиптину не нужна. Нет клинических данных о применении ситаглиптину пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью). Поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается влияния на фармакокинетику ситаглиптину у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Метформин. Исследование фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Пациенты пожилого возраста. Не нужно корректировать дозу в зависимости от возраста пациента. Возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптину. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрация ситаглиптину в плазме крови на 19% выше этот показатель у более молодых пациентов.
Для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа:
Одновременный прием многократных доз ситаглиптину (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических показателей ситаглиптину или метформина у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Фармакокинетические исследования взаимодействия препарата Янумет с другими лекарственными средствами не проводили; однако такие исследования были проведены отдельно с активными веществами - ситаглиптином и метформином.
Не рекомендуется совместное применение.
Алкоголь. Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени.
Контрастные вещества, содержащие йод
Применение Янумету следует прекратить до или во время радиологического исследования и начинать прием не ранее чем через 48 часов после этой процедуры при условии, что функция почек повторно оценили и признали приемлемой (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Комбинации, требующие мер при применении
Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, может увеличить риск лактоацидоза, например НПВС, в том числе ингибиторы селективной циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале применения таких препаратов в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек ..
Одновременное применение препаратов, влияющих на общие транспортные системы почечных канальцев, участвующих в выведении метформина почками (например ингибиторов органического катионного переносчика-2 [OCT2] / мультипереносника препаратов и переносчика токсинов экструзии [MATE], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может привести к увеличению системного воздействия метформина и может увеличить риск лактоацидоза. Следует рассмотреть преимущества и риски совместного применения. Следует рассмотреть тщательный гликемический контроль, регулирование дозы в пределах рекомендуемых доз и изменения в лечении диабета, когда эти препараты применяют одновременно.
Глюкокортикостероиды (системного и местного действия), бета-2 агонисты и диуретики имеют собственный потенциал гипергликемической активности. Пациента необходимо проинформировать об этом и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими препаратами. Если необходимо, дозу антигипергликемический препарата следует корректировать в течение одновременного применения с другими препаратами и после их отмены.
Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. Если необходимо, дозу антигипергликемический препарата следует корректировать в течение одновременного применения с другими препаратами и их отмены.
Влияние других препаратов на ситаглиптин
Данные, указанные ниже, свидетельствуют о низком риске возникновения клинически значимых взаимодействий.
Исследования in vitro показали, что главными ферментами, которые участвуют в частичном метаболизме ситаглиптину, есть ферменты системы цитохрома CYРЗА4, с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм (включая CYРЗА4) играет лишь небольшую роль в клиренсе ситаглиптину. Метаболизм может играть более существенную роль в элиминации ситаглиптину при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности. Поэтому возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптину у таких пациентов. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 у пациентов с почечной недостаточностью при клинических исследований не изучался.
Исследование транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом р-гликопротеина и транспортера органических анионов третьего типа (OAT-3). Иn vitro ОАТЗ-опосредованный транспорт ситаглиптину подавлялся под действием пробенецида, хотя риск клинически значимых реакций взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАТЗ и ситаглиптину in vivoне изучалось.
Циклоспорин . В ходе исследования одновременного приема разовой дозы ситаглиптину 100 мг разовой пероральной дозы циклоспорина 600 мг наблюдалось увеличение AUC и С max ситаглиптину примерно на 29% и 68% соответственно. Указанные изменения фармакокинетики ситаглиптину Не считаются клинически значимыми. Клиренс ситаглиптину существенно не менялся. Также при применении других ингибиторов р-гликопротеина значимые реакции взаимодействия не ожидается.
Влияние ситаглиптину на другие препараты
Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не угнетает и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин не выявил существенного влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, розиглитазона, варфарина, а также пероральных контрацептивов; ситаглиптин имеет низкую склонность к взаимодействиям с субстратами CYРЗА4, CYP2С8 или CYP2С9 и транспортеров органических катионов. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина и, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина в условиях in vivo .
Дигоксин . Ситаглиптин слабо влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После приема 0,25 мг дигоксина одновременно с 100 мг ситаглиптину ежедневно в течение 10 дней показатель AUC дигоксина увеличивался в среднем на 11%, а С max в среднем на 18%. Корректировать дозу дигоксина не рекомендуется. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с риском токсических проявлений дигоксина, если дигоксин назначается одновременно с ситаглиптином.
Препарат Янумет не применяют для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза.
острый панкреатит
Прием ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерный симптом острого панкреатиту- постоянный сильную боль в животе. Купирования симптомов панкреатита наблюдалось после отмены ситаглиптину (с поддерживающей терапией или без нее), но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и / или смерти. В случае подозрения на панкреатит следует прекратить применение препарата Янумет и других лекарственных средств, которые могут спровоцировать острый панкреатит. Пациентам с историей панкреатита следует проявлять осторожность.
Лактоацидоз .
Лактоацидоз, редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает во время острого ухудшения функции почек или Кардиореспираторной заболевания, или сепсиса. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза. В случае обезвоживания (тяжелая диарея или рвота, диарея, лихорадка или уменьшению употребления жидкости) прием метформина следует временно прекратить и обратиться к врачу.
Применение лекарственных средств, которые могут резко ухудшить функцию почек (гипотензивных, мочегонных и НПВП), следует начинать с осторожностью пациентам, принимающим метформин. Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, неадекватный контроль диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. Разделы «Противопоказания »,« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Пациенты и / или попечители должны быть проинформированы о риске лактатацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотического одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующей запятой. В случае возникновения таких симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль / л) и увеличение анионного интервала и соотношение лактат / пируват.
Гипогликемия.
При приеме препарата Янумет в комбинации с инсулином и сульфонилмочевины существует риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина.
Функция почек.
СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно во время терапии препаратом Янумет (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Янумет противопоказан при тяжелой почечной недостаточности, пациентам с СКФ
Реакции гиперчувствительности. Постмаркетинговые сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин, включают: анафилаксии, ангионевротический отек, эксфолиативный состояния кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трех месяцев применения ситаглиптину и иногда - после применения первой дозы. Если есть подозрения по развитию реакций гиперчувствительности, следует отменить препарат Янумет, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение диабета (см. Раздел «Побочные реакции»).
Буллезный пемфигоид.
Во время послерегистрационного применения были получены сообщения о буллезный пемфигоид у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4, включая ситаглиптин. Если есть подозрение на буллезный пемфигоид, применение Янумету следует прекратить.
Хирургические вмешательства. Прием Янумету нужно прекратить до операции под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и при условии, что функция почек повторно оценили и признали стабильной (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Применение йодсодержащих контрастных препаратов. Внутрисосудистое введение контрастного вещества, содержащего йод, может привести к контрастиндукованои нефропатии, что приводит к накоплению метформина и повышенного риска развития лактоацидоза. Прием Янумету следует прекратить до или во время радиологического исследования и возобновить не ранее чем через 48 часов после этой процедуры и только при условии, что функция почек повторно оценили и признали приемлемой (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).
Изменение клинического статуса пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом II типа.
Если у пациента с контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме препарата Янумет появляются патологические отклонения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неустановленные и те, которые не поддаются четкой идентификации), необходимо немедленно исключить кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа сыворотки крови на электролиты и кетоны, по уровню глюкозы, а также по показателю рН крови и концентрацией лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием препарата Янумет отменяют и принимают меры по коррекции ацидоза.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Надлежащих данных по применению ситаглиптину беременным женщинам нет. Исследования на животных репродуктивной токсичности высоких доз ситаглиптину.
Имеющиеся ограниченные данные, указывающие на то, что применение метформина беременным женщинам не ассоциируется с повышенным риском врожденных аномалий развития плода / ребенка. Исследование метформина на животных не демонстрируют вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.
Янумет не следует применять во время беременности. Если пациентка желает забеременеть или уже забеременела, лечение Януметом необходимо как можно скорее прекратить и перейти на инсулинотерапию.
Кормления грудью. Метформин в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Неизвестно, проникает ситаглиптин в грудное молоко. Поэтому Янумет нельзя применять женщинам в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»).
Фертильность. Данные, полученные из исследований на животных, не указывают на влияние лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Данные исследований с участием людей отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Янумет не влияет или влияет крайне слабо на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако следует учитывать, что при применении ситаглиптину отмечались головокружение и сонливость, поэтому следует быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Кроме того, пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении Янумету в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.
Режим дозирования Янумету следует подбирать индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не более максимальной рекомендованной суточной дозы ситаглиптину - 100 мг.
Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ> 90 мл / мин).
Имеющиеся дозирования:
50 мг ситаглиптину / 500 мг метформина гидрохлорида
50 мг ситаглиптину / 850 мг метформина гидрохлорида
50 мг ситаглиптину / 1000 мг метформина гидрохлорида.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе.
Начальная рекомендуемая доза Янумету для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптину 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс текущая доза метформина.
Для пациентов, которые переходят из одновременного приема ситаглиптину и метформина.
При переходе по лечению ситаглиптином и метформином как монопрепарата начальная доза Янумет должна быть эквивалентной дозе, в которой они применяли отдельно ситаглиптин и метформин.
Для пациентов, у которых не достигнут адекватного контроля при лечении максимальной переносимой дозой метформина и производным сульфонилмочевины.
Доза Янумету должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптину 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина. Пациентам, принимающим Янумет в сочетании с сульфонилмочевины, может потребоваться ниже доза сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии (см. Раздел «Особенности применения»).
Для пациентов, у которых не достигнут адекватного контроля при лечении комбинацией метформина в максимальной переносимой дозе и агониста PPAR-γ.
Доза Янумету должна обеспечить суточную дозу ситаглиптину 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина.
Для пациентов, у которых не достигнут адекватного контроля при лечении комбинацией инсулина и метформина в максимальной переносимой дозе.
Доза Янумету должна обеспечить суточную дозу ситаглиптину 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки), плюс близкую к текущей дозу метформина. При применении Янумету с инсулином может будет целесообразным снизить текущую дозу инсулина для снижения риска развития гипогликемии (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты должны продолжать придерживаться специальной диеты с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.
Отдельные группы пациентов
Почечная недостаточность.
Пациенты с умеренным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] ≥ 60 мл / мин) не нуждаются в коррекции дозы. СКФ следует оценивать до начала лечения препаратами, содержащими метформин, и по меньшей мере 1 раз в год после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей нарушения функции почек следует оценивать чаще, например каждые 3 - 6 месяцев.
Максимальную суточную дозу метформина лучше разделить на 2 - 3 приема. Факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза (см. Раздел «Особенности применения»), следует рассмотреть до назначения метформина у пациентов с СКФ
Если отсутствует Янумет с приемлемым дозировкой, следует использовать отдельные компоненты вместо фиксированной комбинации.
Нарушение функции печени. Янумет не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, Янумет следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Для предупреждения связанного с метформином лактатацидоза необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Янумет для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались.
Ситаглиптин. У здоровых добровольцев разовые дозы до 800 мг, как правило, переносились хорошо. При применении дозы 800 мг наблюдалось незначительное удлинение QTc, не рассматривался как клинически значимое. Нет опыта применения доз, превышающих
800 мг, во время клинических исследований. В ходе исследований не наблюдалось побочных реакций, связанных с дозой препарата, при применении до 600 мг в сутки в течение
10 дней и 400 мг в течение 28 дней.
Значительная передозировка метформином (или сопутствующие риски развития лактатацидоза) может приводить к лактатацидоза, что требует неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.
В ходе клинических исследований за сеанс гемодиализа продолжительностью 3-4 часа из организма выводилось примерно 13,5% дозы препарата. По клинических показаний проводят длительный гемодиализ. Неизвестно, выводится ситаглиптин с помощью перитонеального диализа.
В случае передозировки Янумет, необходимо начать стандартные поддерживающие меры: удаление из кишечного тракта неабсорбированного препарата, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.
Не проводились клинические исследования терапии препаратом Янумет, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Янумету и ситаглиптину и метформина применяемые совместно (см. Раздел «Фармацевтические характеристики»). Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевины (13,8%) и инсулином (10,9%).
Ситаглиптин и метформин
Побочные реакции указано по терминологии MedDRA, подано по классам систем органов и абсолютной частотой (таблица 2). Частота возникновения определена как: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, <1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Таблица 2. Частота возникновения побочных реакций, определенная на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.
* Побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.
† См. «Особенности применения».
‡ См. «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS» ниже.
Описание отдельных побочных реакций
Нижеприведенные побочные реакции чаще наблюдались во время комбинированного применения ситаглиптину и метформина с другими гипогликемическими лекарственными средствами чем во время отдельного применения ситаглиптину и метформина:
Ситаглиптин
В ходе исследования применения ситаглиптину 100 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо сообщалось о головной боли, гипогликемию, запор и головокружение. О таких побочных реакциях, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, сообщалось по крайней мере в 5% случаев инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, о остеоартрит и боль в конечностях сообщалось нечасто (на 0,5% больше у лиц, принимавших ситаглиптин по сравнению с контрольной группой).
метформин
В ходе клинических исследований и постмаркетингового изучения терапии метформином сообщалось об очень частые случаи побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, боль в отделе ЖКТ и потеря аппетита возникали очень часто в начале лечения и в большинстве случаев исчезали внезапно. Также сообщалось о металлический привкус (часто); лактоацидоз, нарушение функции печени, гепатит, крапивницу, эритему, зуд (очень редко). Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина 12 , что очень редко может приводить к клинически значимого дефицита витамина В 12 (например в мегалобластной анемии).
Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS. Исследования по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптину TECOS охватывало 7332 пациентов, получавших ситаглиптин, 100 мг в день (или 50 мг в день, если скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и
В популяции всех пациентов, которые были рандомизированы для получения лечения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 2,7% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и / или сульфонилмочевину на этапе включения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7% в группе плацебо. Частота подтвержденных случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,2% в группе плацебо.
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С, в недоступном для детей месте.
По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды / Merck Sharp & Dohme BV, the Netherlands.
Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.
Людям с нарушением зрения 