действующее вещество: sitagliptin;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ситаглиптину фосфата гидрата эквивалентно 25
50 или 100 мг ситаглиптину;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия стеарилфумарат
оболочка таблетки: краситель Опадрай ® II розовый или светло-бежевый или бежевый.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинивИнгибиторы дипептидилпептидазы 4.
Код АТС А10В Н01.
Взрослым пациентам с сахарным диабетом 2-го типа препарат Янувия показан для улучшения контроля гликемии:
в качестве монотерапии
как двойная пероральная терапия в сочетании с:
как тройная пероральная терапия в сочетании с:
Препарат Янувия также показан как дополнение к инсулину (с метформином или без метформина), когда диета и физические нагрузки в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают надлежащего контроля гликемии.
Рекомендовано принимать препарат Янувия в дозе 100 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с метформином и / или агонистом PPARγ (например тиазолидинедионом).
При назначении Янувии в комбинации с препаратом сульфонилмочевины или инсулином, считается, что более низкая доза сульфонилмочевины или инсулина снижает риск гипогликемии.
В случае, если пациент пропустил прием препарата, дозу следует принять как можно быстрее после того, как пациент вспомнил о пропущенном приеме препарата. Недопустимо принимать двойную дозу препарата Янувия в один и тот же день.
Янувию можно принимать независимо от приема пищи.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 50 мл / мин) коррекция дозы препарата не требуется.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CrCl ≥ 30 до
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl
Поскольку доза зависит от функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала приема препарата и периодически во время лечения.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется коррекция дозы препарата Янувия для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Не исследовался применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекция дозы препарата для пациентов пожилого возраста. Имеющиеся ограниченные данные безопасности для пациентов в возрасте ≥ 75 лет, поэтому им следует применять препарат с осторожностью.
Дети.
Эффективность и безопасность применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет изучены недостаточно, поэтому не следует назначать этой возрастной категории пациентов.
Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевины (4,7-13,8%) и инсулином (9,6%). В ходе 11 клинических исследований продолжительностью до 2 лет более 3200 пациентов получали лечение только препаратом Янувия в дозе 100 мг в сутки или в комбинации с метформином, сульфонилмочевины (с метформином или без метформина), инсулином (с метформином или без метформина), или агонистом PPARγ (с метформином или без метформина). В объединенном анализе 9 из этих исследований показатель прекращения участия из-за побочных реакций составил 0,8% при применении дозы 100 мг в сутки и 1,5% при другой терапии.
Побочные реакции и частота их возникновения определены на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового опыта (см. Табл. 1). Побочные явления по частоте были разделены на: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥ 1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10000) и <1/1000) и очень редко
(<1/10000), включая единичные случаи.
Таблица 1
Побочные реакции и частота их возникновения
* На основе частоты независимо от причинной связи.
** Побочные реакции были идентифицированы путем постмаркетингового наблюдения.
Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS: исследования по оценке результатов применения ситаглиптину для сердечно-сосудистой системы (TECOS) охватывало 7332 пациента, которые получали Янувию, 100 мг в день (или 50 мг в день, если базовая оценка скорости клубочковой фильтрации (еGFR) была ≥30 и 2 ), и 7339 пациента, которые получали плацебо, в популяции всех пациентов, которые начали получать лечение. Оба препарата были добавлены к обычной терапии, ориентируется на региональные стандарты факторов риска для HbA1c и для сердечно-сосудистой системы. Всего в исследование было включено 2004 пациентов ≥75 лет (970 получали Янувию и 1034 - плацебо). Общая частота серьезных побочных явлений у пациентов, получавших Янувию, была похожа на таковую у пациентов, получавших плацебо. Оценка заранее заданных осложнений, связанных с диабетом, обнаружила подобную частоту между группами, в частности инфекций (18,4% пациентов, получавших Янувию, и 17,7% пациентов, получавших плацебо) и почечной недостаточности (1,4% пациентов получавших Янувию, и 1,5% пациентов, получавших плацебо). Профиль побочных явлений у пациентов в возрасте ≥75 лет был в целом похож на таковой в популяции в целом.
В популяции всех пациентов, которые начали получать лечение, среди пациентов, получавших инсулин и / или сульфонилмочевине на этапе включения, заболеваемость тяжелой гипогликемией составила 2,7% у пациентов, получавших Янувию, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо ; среди пациентов, не получавших инсулин и / или сульфонилмочевине на этапе включения, заболеваемость тяжелой гипогликемией составила 1,0% у пациентов, получавших Янувию, и 0,7% в группе плацебо. Заболеваемость панкреатитом, который был подтвержден экспертизой, составила 0,3% у пациентов, получавших Янувию, и 0,2% в группе плацебо. Частота злокачественных заболеваний, которые были подтверждены экспертизой, составила 3,7% у пациентов, получавших Янувию, и 4,0% в группе плацебо.
В ходе многих клинических исследований наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов вследствие увеличения количества нейтрофилов. Это изменение лабораторных показателей нельзя считать клинически значимой.
Во время клинических исследований с участием здоровых добровольцев разовая доза 800 мг Янувия целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QTc, не считаются клинически значимыми, отмечались в одном из исследований применения препарата Янувия в дозе 800 мг в сутки. Применение дозы более 800 мг в сутки не изучали.
В случае передозировки необходимы стандартные поддерживающие меры: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, мониторинг показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также поддерживающая терапия, если нужно.
Ситаглиптин слабо диализируется. В ходе клинических исследований только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ можно назначать в случае клинической необходимости. Данных об эффективности вывода ситаглиптину путем перитонеального диализа нет.
Контролируемые клинические исследования препарата Янувия с участием беременных не проводили, поэтому не рекомендован для применения во время беременности.
Отсутствуют данные об экскреции ситаглиптину в грудное молоко, поэтому препарат не назначают в период кормления грудью.
Исследования на животных показали репродуктивной токсичности в больших дозах.
Данные исследований на животных не свидетельствуют о возможном влиянии лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Данные исследований с участием людей отсутствуют.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому его применяют в педиатрической практике.
панкреатит
Сообщалось об остром панкреатите такой как некротический или геморрагический панкреатит и / или смерть (см. «Побочные реакции»). Пациентов следует проинформировать о характерный симптом острого панкреатита - постоянный, тяжелая боль в животе. После отмены ситаглиптину (с поддерживающей терапией или без нее) симптомы панкреатита проходили. В случае подозрения на панкреатит следует прекратить применение препарата Янувия.
гипогликемия
Во время клинических исследований применения препарата Янувия качестве монотерапии или как части комбинированной терапии с метформином или агонистом PPARγ (тиазолидиндион) частота развития гипогликемии подобной частоты развития гипогликемии при применении плацебо. При приеме препарата Янувия в комбинации с препаратами, способными вызывать гипогликемию, такими как инсулин, производные сульфонилмочевины, частота случаев гипогликемии увеличивалась по сравнению с таковой при применении плацебо (см. «Побочные реакции»). Поэтому для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина.
почечная недостаточность
Препарат Янувия выводится почками. Пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, требующие гемодиализа или перитонеального диализа, для достижения концентраций Янувия в плазме, подобных уровня у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы препарата (см . « Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).
Рассматривая вопрос применения ситаглиптину в комбинации с другим противодиабетических препаратов, следует проверить особенности его применения у пациентов с почечной недостаточностью.
Реакции повышенной чувствительности
В постмаркетинговом периоде применения препарата Янувия сообщалось о серьезных аллергические реакции. Эти реакции включают анафилаксии, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. «Побочные реакции»). Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения Янувия, а иногда сообщалось об их возникновении после применения первой дозы. В случае подозрения на аллергическую реакцию следует прекратить применение препарата Янувия, оценить другие потенциальные причины конкретного явления и определить альтернативное лечение сахарного диабета.
При управлении автотранспортом или другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).
Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата Янувия в составе комбинированного лечения.
Влияние других лекарственных препаратов на ситаглиптин
Метформин.
Одновременное применение в течение длительного периода времени 1000 мг метформина и 50 мг ситаглиптину дважды в сутки существенно не меняло фармакокинетику ситаглиптину у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Циклоспорин.
Было проведено исследование для оценки эффекта циклоспорина, мощного ингибитора p-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптину. Одновременное применение однократного приема дозы 100 мг ситаглиптину и однократного приема дозы 600 мг циклоспорина увеличивало площадь под кривой концентрация-время AUC и C max ситаглиптину примерно на 29% и 68% соответственно. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия препарата с циклоспорином и другими р-гликопротеиновыми ингибиторами.
CYP3A4 ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин).
In vitro и изучение показало, что главным энзимы, отвечающие за ограниченное метаболизм ситаглиптину, является CYP3A4 и частично-CYP2С8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптину. Метаболизм может играть большую роль в элиминации ситаглиптину у больных с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией патологии почек. В связи с этим CYP3A4 ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменить фармакокинетику ситаглиптину у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией патологии почек.
Исследование транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом для транспортера органического аниона 3 (OAT3) и p-гликопротеина. OAT3-опосредованный транспорт ситаглиптину ингибувався in vitro пробенецидом, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов OAT3 НЕ оценивалось in vivo.
Влияние ситаглиптину на другие лекарственные препараты.
Данные in vitro предполагают возможность того, что ситаглиптин не ингибируется и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин существенно не менял фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, росиглитазона, варфарина или пероральных противозачаточных средств, предоставляя in vivo подтверждения низкой способности к взаимодействиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и транспортером органических катионов (OCT). Ситаглиптин проявлял небольшой эффект на концентрацию дигоксина в плазме и может быть слабым ингибитором p-гликопротеина in vivo.
Дигоксин .
Ситаглиптин имеет небольшое влияние на концентрацию дигоксина в плазме. После совместного применения 0,25 мг дигоксина из 100 мг Янувия в течение 10 дней площадь под кривой концентрация в плазме-время для дигоксина увеличивалась в среднем на 11%, а C max в плазме - в среднем на 18%. Коррекция дозы дигоксина не рекомендуется.
Однако следует тщательно наблюдать за пациентами с риском развития интоксикации дигоксином в случае, если ситаглиптин и дигоксин принимают одновременно.
Фармакодинамика.
Янувия (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), который предназначен для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическим действием от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых Пероксисомные пролифератором (PPARγ) ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретинов является частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови указанные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, быстро гидролизует инкретинов с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиза инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина A 1c (HbA 1c ) и уменьшение плазменной концентрации глюкозы натощак и после нагрузочной пробы.
Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптину отличается от механизма сульфонилмочевины, которые увеличивают секрецию инсулина, даже когда уровень глюкозы являются низкими, и могут приводить к гипогликемии у пациентов с диабетом 2-го типа и у здоровых добровольцев. Ситаглиптин является мощным и высоко-селективным ингибитором фермента DPP-4 но не ингибирует тесно связаны ферменты DPP-8 или DPP-9 при терапевтических концентрациях.
В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев только один ситаглиптин увеличивал концентрации активного GLP-1, тогда как только один метформин увеличивал активные и полные концентрации GLP-1 в подобной степени. Одновременное применение ситаглиптину и метформина мало аддитивный эффект на концентрации активного GLP-1. Ситаглиптин, но не метформин, увеличивал активные концентрации GIP.
Клиническая эффективность и безопасность
Ситаглиптин улучшал контроль гликемии, когда применялся в качестве монотерапии или в комбинированном лечении (см. Таблицу 2).
Таблица 2
Результаты HbА 1c плацебо-контролируемых исследований монотерапии и комбинированного лечения *
* Вся популяция пациентов, получавших лечение (анализ пациентов, которые начали получать лечение).
t Средние величины наименьших квадратов, скорректированные на предыдущий статус антигипергликемический терапии и величину выходного уровня.
+ P <0,001 по сравнению с плацебо или с плацебо + комбинированное лечение.
§ HbА 1c (%) на 18 неделю.
|| HbA 1c (%) на 24 неделю.
# HbА 1c (%) на 26 неделю.
¶ Средний размер наименьших квадратов, скорректированная на применение метформина на Визите 1 (да / нет), применение инсулина на Визите 1 (предварительно смешанный против предварительно цельное [промежуточной или длительного действия]) и величину выходного уровня. Взаимодействия лечения (применение метформина и инсулина) ни были значительными (p> 0,10).
Фармакокинетика.
Фармакокинетика ситаглиптину всесторонне охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг ситаглиптину отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (C max ) в интервале от 1 до 4:00 с момента приема. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 мкм · ч при приеме 100 мг внутрь C max составляла 950 Нm, период полувыведения - 12,4 часа.
абсорбция
Биодоступность ситаглиптину составляет примерно 87%. Поскольку совмещенный прием препарата Янувия и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, то препарат Янувия можно назначать независимо от приема пищи.
распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптину у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптину, что связывается с белками плазмы крови, относительно низкая и составляет 38%.
метаболизм
Примерно 79% ситаглиптину выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболизируется лишь незначительная часть препарата, поступившего в организм.
После применения пероральной дозы [ 14 C] ситаглиптину примерно 16% радиоактивности экскретировалась как метаболиты ситаглиптину. Шесть метаболитов были обнаружены на следовых уровнях и, как ожидается, не будут влиять на активность ситаглиптину по ингибирования DPP-4 в плазме. Исследования in vitro показали, что главным ферментом, ответственным за ограниченное метаболизм ситаглиптину, был CYP3A4 и частично - CYP2C8.
Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором таких изозимив CYP, как CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2.
вывод
После приема внутрь 14 С-меченого ситаглиптину здоровым добровольцам около 100% введенного препарата выводилось в течение одной недели после приема препарата: 13% - через кишечник, 87% - почками. Период полувыведения ситаглиптину при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 часа; почечный клиренс - около 350 мл / мин.
Вывод ситаглиптину осуществляется первично путем экскреции почками благодаря механизму активной канальцевой секреции.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Открытое исследование одноразовых доз было проведено для оценки фармакокинетики уменьшенной дозы ситаглиптину (50 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени по сравнению со здоровыми добровольцев контрольной группы. Исследование включало пациентов с почечной недостаточностью, классифицировалась на основе клиренса креатинина как легкая (от 50 до
У пациентов с легкой почечной недостаточностью не наблюдалось клинически значимого увеличения концентрации ситаглиптину в плазме по сравнению со здоровыми добровольцев контрольной группы. Примерно 2-кратное увеличение площади под кривой концентрация-время для ситаглиптину наблюдалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, и примерно 4-кратное увеличение наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, по сравнению с таким у здоровых добровольцев контрольной группы. Ситаглиптин умеренно выводился путем гемодиализа (13,5% в течение 3-4-часовой процедуры гемодиализа, которую начинали через 4:00 после применения дозы). Для достижения концентраций ситаглиптину в плазме, подобных таковых у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе.
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и C max ситаглиптину при однократном приеме 100 мг увеличиваются примерно на 21% и 13% соответственно. Таким образом, коррекция дозы препарата при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.
Нет клинических данных о применении ситаглиптину пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что препарат первично выводится почками, тяжелая печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ситаглиптину.
Возраст пациентов не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптину. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65-80 лет) концентрация ситаглиптину примерно на 19% выше. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.
дети
Исследования применения препарата Янувия детям не проводились.
другие пациенты
Не требуется корректировка доз в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (BMI), эти характеристики не имели никакого клинически значимого эффекта на фармакокинетику ситаглиптину.
Таблетки по 25 мг круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с «221» с одной стороны и гладкие с другой;
Таблетки по 50 мг круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-бежевого цвета, с «112» с одной стороны и гладкие с другой;
Таблетки по 100 мг круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бежевого цвета, с «277» с одной стороны и гладкие с другой.
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 14 таблеток в блистере из ПВХ. По 1 или 2 блистера в картонной коробке (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 или 100 мг).
По рецепту.
Производитель нерасфасованной продукции, упаковки, контроль качества:
Мерк Шарп и Доум (Италия) С.П.А., Италия / Merck Sharp & Dohme (Italia) SPA, Italy.
Производитель, ответственный за выпуск серии:
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды / Merck Sharp & Dohme BV, the Netherlands.
Альтернативный производитель по полному циклу:
Мерк Шарп и Доум Лимитед, Великобритания / Merck Sharp & Dohme Limited, United Kingdom.
Виа Эмилия, 21 - 27100 м. Павия (ПВ), Италия / Via Emilia, 21 - 27100 Pavia (PV), Italy.
Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.
Шоттон Лейн, Крамлингтон, Нортумберленд NE23 3JU, Великобритания / Shotton Lane, Cramlington, Northumberland NE23 3JU, United Kingdom.
Людям с нарушением зрения 