действующее вещество: sitagliptin;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ситаглиптину фосфата гидрата эквивалентно 25 мг, 50 мг или 100 мг ситаглиптину;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия стеарилфумарат;
оболочка таблетки: краситель Опадрай ® II розовый или светло-бежевый или бежевый.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
таблетки по 25 мг круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с «221» с одной стороны и гладкие с другой;
таблетки по 50 мг круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-бежевого цвета, с «112» с одной стороны и гладкие с другой;
таблетки по 100 мг круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бежевого цвета, с «277» с одной стороны и гладкие с другой.
Гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинивИнгибиторы дипептидилпептидазы 4.
Код АТХ А10В Н01.
Фармакологические.
Янувия (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), который предназначен для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическим действием от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых Пероксисомные пролифератором (PPARγ) ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретинов является частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови указанные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, быстро гидролизует инкретинов с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиза инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина A 1c (HbA 1c ) и уменьшение плазменной концентрации глюкозы натощак и после нагрузочной пробы.
Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптину отличается от механизма сульфонилмочевины, который збильшуюе секрецию инсулина, даже когда уровень глюкозы являются низкими, и может приводить к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых добровольцев. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 но не ингибирует тесно связаны ферменты ГЧП-8 или ГЧП-9 при терапевтических концентрациях.
В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев применяемый отдельно ситаглиптин увеличивал концентрации активного ГПП-1, тогда как применяемый отдельно метформин увеличивал активные и общие концентрации ГПП-1 к подобным степеней. Одновременное применение ситаглиптину и метформина мало аддитивный эффект на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, увеличивал активные концентрации ГИП.
Клиническая эффективность и безопасность
Ситаглиптин улучшал контроль гликемии, когда применялся в качестве монотерапии или в составе комбинированного лечения (см. Таблицу 1).
Таблица 1
Результаты HbА 1c плацебо-контролируемых исследований монотерапии и комбинированного лечения *
* Вся популяция пациентов, получавших лечение (анализ пациентов, которые начали получать лечение).
† Средние величины наименьших квадратов, скорректированные на предыдущий статус антигипергликемический терапии и величину выходного уровня.
‡ p <0,001 по сравнению с плацебо или с плацебо + комбинированное лечение.
§ HbА 1c (%) на 18 неделю.
|| HbA 1c (%) на 24 неделю.
# HbА 1c (%) на 26 неделю.
¶ Средний размер наименьших квадратов, скорректированная на применение метформина на Визите 1 (да / нет), применение инсулина на Визите 1 (предварительно смешанный против предварительно цельное [промежуточной или длительного действия]) и величину выходного уровня. Взаимодействия лечения (применение метформина и инсулина) ни были значительными (p> 0,10).
TECOS - рандомизированное исследование с участием 14 671 пациента с HbA 1c от ≥ 6,5 до 8,0% и с установленным сердечно-сосудистым заболеваниям, которые получали ситаглиптин (7332) 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (еGFR) была ≥30 и
В течение исследования по оценкам средняя (SD) разница HbA 1c при применении ситаглиптину и плацебо составила 0,29% (0,01), 95% ДИ (- 0,32 - 0,27) p <0,001.
Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы было: сердечно-сосудистая смерть, нелетального инфаркта миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетального инфаркта миокарда или нелетальный инсульт первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; и госпитализация по поводу сердечной недостаточности.
После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению со стандартным лечением без ситаглиптину у больных сахарным диабетом 2 типа (таблица 2).
Таблица 2. Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек
* Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 Х (общее количество больных с ≥ 1 явлением в течение приемлемого периода применения препарата на общее число пациенто-лет последующего наблюдения).
† На основании модели Cox, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек р-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение риска составляет менее 1,3. Для всех остальных конечных точек р-значения соответствуют критерию различий в показателях рисков.
‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом данных о сердечной недостаточности в анамнезе.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика ситаглиптину всесторонне описаны у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после приема 100 мг ситаглиптину отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (C max ) в интервале от 1 до 4:00 с момента приема. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 мкм · ч при приеме 100 мг внутрь C max составляла 950 Нm, период полувыведения - 12,4 часа.
абсорбция
Биодоступность ситаглиптину составляет примерно 87%. Поскольку совмещенный прием препарата Янувия и жирной пищи не влияет на фармакокинетику, то препарат Янувия можно назначать независимо от приема пищи.
распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптину у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптину, что связывается с белками плазмы крови, относительно низкая и составляет 38%.
метаболизм
Примерно 79% ситаглиптину выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболизируется лишь незначительная часть препарата, поступившего в организм.
После применения пероральной дозы [ 14 C] ситаглиптину примерно 16% радиоактивности экскретировалась с метаболитами ситаглиптину. На следовых уровнях было обнаружено шесть метаболитов, которые, как ожидается, не будут влиять на активность ситаглиптину по ингибирования DPP-4 в плазме. Исследования in vitro показали, что главным ферментом, ответственным за ограниченное метаболизм ситаглиптину, был CYP3A4 и частично - CYP2C8.
Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором таких изозимив CYP, как CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2.
вывод
После приема внутрь 14 С-меченого ситаглиптину здоровым добровольцам примерно 100% введенного препарата выводилось в течение одной недели после приема препарата: 13% - через кишечник, 87% - почками. Период полувыведения ситаглиптину при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 часа; почечный клиренс - около 350 мл / мин.
Вывод ситаглиптину осуществляется первично путем экскреции почками благодаря механизму активной канальцевой секреции.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Открытое исследование одноразовых доз было проведено для оценки фармакокинетики уменьшенной дозы ситаглиптину (50 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени по сравнению со здоровыми добровольцев контрольной группы. Исследование включало пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТСНН), находящихся на гемодиализе. Кроме того, влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ситаглиптину у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью (включая ТСНН) оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа.
По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля, показатели AUC ситаглиптину в плазме крови больше примерно в 1,2 раза и 1,6 раза у пациентов с легкой почечной недостаточностью (СКФ ≥ 60 до
Показатели AUC ситаглиптину в плазме крови больше примерно в 2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до
Пациенты с печеночной недостаточностью
Коррекция дозы Янувии не нужна пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (≤ 9 баллов по шкале Чайлда˗Пью). Нет клинических данных о применении ситаглиптину пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (> 9 баллов по шкале Чайлда˗Пью). Однако вследствие того, что препарат первично выводится почками, тяжелая печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ситаглиптину.
Пациенты пожилого возраста
Возраст пациентов не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптину. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65˗80 лет) концентрация ситаглиптину примерно на 19% выше. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.
дети
Исследования применения препарата Янувия детям не проводились.
другие пациенты
Не требуется корректировка доз в зависимости от пола, расы или индекса массы тела, поскольку эти характеристики не имели никакого клинически значимого эффекта на фармакокинетику ситаглиптину.
Взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа препарат Янувия показан для улучшения контроля гликемии:
в качестве монотерапии
как двойная пероральная терапия в сочетании с:
как тройная пероральная терапия в сочетании с:
Препарат Янувия также показан как дополнение к инсулину (с метформином или без метформина), когда диета и физические нагрузки в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают надлежащего контроля гликемии.
Метформин.
Одновременное применение в течение длительного периода времени 1000 мг метформина и 50 мг ситаглиптину дважды в сутки существенно не меняло фармакокинетику ситаглиптину у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Циклоспорин.
Было проведено исследование влияния циклоспорина, мощного ингибитора p-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптину. Одновременное применение однократного приема дозы 100 мг ситаглиптину и однократного приема дозы 600 мг циклоспорина увеличивало площадь под кривой концентрация-время AUC и C max ситаглиптину примерно на 29% и 68% соответственно. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия препарата с циклоспорином и другими р-гликопротеиновыми ингибиторами.
CYP3A4 ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин).
In vitro и изучение показало, что главным энзимы, отвечающие за ограниченное метаболизм ситаглиптину, является CYP3A4 и частково˗CYP2С8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптину. Метаболизм может играть большую роль в элиминации ситаглиптину у больных с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН). В связи с этим CYP3A4 ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменить фармакокинетику ситаглиптину у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ТСНН.
Исследование транспортировки in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом для транспортера органического аниона 3 (OAT3) и p-гликопротеина. OAT3-опосредованное транспортировки ситаглиптину ингибувалося in vitro пробенецидом, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов OAT3 НЕ оценивалось in vivo .
Влияние ситаглиптину на другие лекарственные препараты.
Данные in vitro предполагают возможность того, что ситаглиптин не ингибируется и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин существенно не менял фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, росиглитазона, варфарина или пероральных противозачаточных средств, предоставляя in vivo подтверждения низкой способности к взаимодействиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и транспортером органических катионов (OCT). Ситаглиптин может быть слабым ингибитором p-гликопротеина in vivo .
Дигоксин.
Ситаглиптин имеет небольшое влияние на концентрацию дигоксина в плазме. После сопутствующего применения 0,25 мг дигоксина из 100 мг Янувия в течение 10 дней площадь под кривой концентрация в плазме-время для дигоксина увеличивалась в среднем на 11%, а C max в плазме - в среднем на 18%. Коррекция дозы дигоксина не рекомендуется.
Однако следует тщательно наблюдать за пациентами с риском развития интоксикации дигоксином в случае, если ситаглиптин и дигоксин принимают одновременно.
острый панкреатит
Прием ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось об остром панкреатите, такой как некротический или геморрагический панкреатит и / или смерть (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует проинформировать о характерный симптом острого панкреатита - постоянный, тяжелая боль в животе. После отмены ситаглиптину (с поддерживающей терапией или без нее) симптомы панкреатита исчезали. В случае подозрения на панкреатит следует прекратить применение препарата Янувия; если острый панкреатит подтвержден, не следует восстанавливать прием препарата. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует проявлять осторожность.
гипогликемия
Во время клинических исследований применения препарата Янувия в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или агонистом PPARγ (тиазолидиндион) частота развития гипогликемии была подобна таковой при применении плацебо. Как и в случае применения других гипогликемизирующих препаратов, при приеме Янувии эпизоды гипогликемии наблюдались в случае ее применения в составе комбинированной терапии с инсулином или с препаратом сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина (см. Раздел «Побочные реакции»).
почечная недостаточность
Препарат Янувия выводится почками. Для достижения концентрации препарата Янувия в плазме, подобной таковой у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы препарата пациентам с СКФ
Рассматривая вопрос применения ситаглиптину в комбинации с другим противодиабетических препаратов, следует проверить особенности его применения у пациентов с почечной недостаточностью.
Реакции повышенной чувствительности
В постмаркетинговый период применения препарата Янувия сообщалось о серьезных аллергические реакции. Эти реакции включают анафилаксии, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса˗Джонсона (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения Янувия, а иногда ˗ после применения первой дозы. В случае подозрения на аллергическую реакцию следует прекратить применение препарата Янувия, оценить другие потенциальные причины конкретного явления и определить альтернативное лечение сахарного диабета.
буллезный пемфигоид
В течение постмаркетингового наблюдения у пациентов при применении ингибиторов ДПП-4, включая ситаглиптин, были зарегистрированы случаи буллезного Пемфигоид. Если возникает подозрение на буллезный пемфигоид, прием препарата Янувия следует отменить.
Контролируемые клинические исследования препарата Янувия с участием беременных не проводили, поэтому не рекомендован для применения во время беременности.
Отсутствуют данные об экскреции ситаглиптину в грудное молоко, поэтому препарат не назначают в период кормления грудью.
Исследования на животных показали репродуктивной токсичности при применении препарата в больших дозах.
Данные исследований на животных не свидетельствуют о возможном влиянии лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Данные исследований с участием людей отсутствуют.
При управлении автотранспортом или другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).
Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата Янувия в составе комбинированного лечения.
Рекомендуется принимать препарат Янувия в дозе 100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с метформином и / или агонистом PPARγ (например Тиазолидиндионы).
При назначении Янувии в комбинации с препаратом сульфонилмочевины или инсулином считается, что более низкая доза сульфонилмочевины или инсулина снижает риск гипогликемии (см. Раздел «Особенности применения»).
Если пациент пропустил прием препарата, дозу следует принять как можно быстрее после того, как пациент вспомнил о пропущенном приеме препарата. Недопустимо принимать двойную дозу препарата Янувия в один и тот же день.
Янувию можно принимать независимо от приема пищи.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку доза зависит от функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала приема препарата и периодически во время лечения.
Пациенты с легкой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] от ≥60 до
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥45 до
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥30 до
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от ≥15 до
Не требуется коррекция дозы препарата Янувия для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Не исследовался применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому необходимо проявлять осторожность.
Не требуется коррекция дозы препарата для пациентов пожилого возраста.
Эффективность и безопасность применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет изучены недостаточно, поэтому не следует назначать этой возрастной категории пациентов.
Во время клинических исследований с участием здоровых добровольцев разовая доза 800 мг Янувия целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QTc, не считаются клинически значимыми, отмечались в одном из исследований применения препарата Янувия в дозе 800 мг в сутки. Применение дозы более 800 мг в сутки не изучали.
В случае передозировки необходимы стандартные поддерживающие меры: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, мониторинг показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также поддерживающая терапия, если нужно.
Ситаглиптин слабо диализируется. В ходе клинических исследований только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3˗4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ можно назначать в случае клинической необходимости. Данных об эффективности вывода ситаглиптину путем перитонеального диализа нет.
Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевины (4,7˗13,8%) и инсулином (9,6%) (см. Раздел «Особенности применения»).
Побочные реакции представлены по классам систем органов и абсолютной частотой (таблица 3). Частота возникновения определена как: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, <1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Таблица 3.
Частота возникновения побочных реакций определена на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.
* Побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.
† См. «Особенности применения».
‡ См. ниже «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS».
Описание отдельных побочных реакций
Нижеуказанные побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, наблюдались по крайней мере в 5% случаев применения препарата пациентами, а также чаще: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, редко сообщалось о остеоартрит и боль в конечностях (на 0,5% больше у лиц, принимавших ситаглиптин по сравнению с контрольной группой).
Некоторые побочные реакции чаще наблюдались при комбинированном применении ситаглиптину с другими гипогликемическими лекарственными средствами, чем при монотерапии ситаглиптином:
Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS.
Исследование сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптину TECOS охватывало 7332 пациентов, получавших Янувию в дозе 100 мг в день (или 50 мг в день, если расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и
В популяции всех пациентов, которые начали получать лечение, среди пациентов, получавших инсулин и / или сульфонилмочевины, при первом обследовании частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 2,7% у пациентов, получавших Янувию, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и / или сульфонилмочевины, при первом обследовании частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 1,0% у пациентов, получавших Янувию, и 0,7% в группе плацебо.
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Производитель, ответственный за выпуск серии:
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.
Производитель по полному циклу:
Мерк Шарп и Доум Лимитед, Великобритания.
Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.
Шоттон Лейн, Крамлингтон, Нортумберленд NE23 3JU, Великобритания.
Людям с нарушением зрения 