действующее вещество: идарубицина гидрохлорид
1 капсула содержит 10 мг идарубицина гидрохлорида
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, глицерин пальмитостеарат, железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171), желатин.
Капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, сами блокируются, размером «4» с корпусом белого цвета и непрозрачной крышкой красно-оранжевого цвета (шведский апельсин) с радиальным надписью черными чернилами "IDARUBICIN 10» на крышке, содержащие порошок оранжевого цвета для дозы 10 мг.
Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Антрациклины и родственные соединения.
Код АТХ L01D B06.
Фармакодинамика.
Идарубицин - это антрациклин-гликозид с антимитотическое и цитотоксическим действием, ДНК интеркалюючий аналог даунорубицина, который подавляет синтез нуклеиновых кислот путем встраивания в цепи ДНК и активации топоизомеразы II в. Отсутствие метокси-группы в положении 4 структуры антрациклина придает этой соединении высокой липофильности, что приводит к повышению скорости поглощения клетками сравнению с доксорубицином и даунорубицина Идарубицин имеет большую активность по сравнению с даунорубицина и является эффективным средством против лейкемии и лимфом у мышей как при (в / в), так и при пероральном применении.
Исследования in vitro на резистентных к антрациклинов клетках человека и мышей / крыс продемонстрировали меньшую степень перекрестной резистентности для идарубицина сравнению с доксорубицином и даунорубицина. Исследования кардиотоксичности у животных показали, что идарубицин имеет лучший терапевтический индекс, чем даунорубицин и доксорубицин. Главный метаболит идарубицина (идарубицинол) также обладает противоопухолевой активностью, к тому же он существенно менее кардиотоксическое сравнению с идарубицином. Как и другим антрациклинов идарубицина присуща мутагенное, тератогенное и потенциальная канцерогенное действие.
Фармакокинетика.
При пероральном применении препарата пациентам с нормальной функцией почек и печени идарубицин быстро абсорбируется, время достижения максимальной концентрации составляет 2-4 часа. Конечный период полувыведения из плазмы составляет 10-35 часов. Идарубицин интенсивно метаболизируется до активного метаболита - Идарубицинол, который медленнее выводится из плазмы крови - период полувыведения из плазмы составляет 33-60 часов. Препарат преимущественно выводится с желчью, главным образом в форме Идарубицинол; с мочой выводится 1-2% дозы в неизмененном виде лекарственного средства и до 4,6% в виде Идарубицинол.
Средние значения биодоступности составляют 18-39% (отдельные значения, наблюдавшиеся в рамках исследований, составляли 3-77%), в то время как средние значения, рассчитанные для активного метаболита, несколько выше (29-58%; крайние значения 12- 153%).
Исследование концентрации препарата в клетках крови, имеющих ядро, и клетках костного мозга у пациентов с лейкемией показали, что в случае перорального применения абсорбция идарубицина клетками является быстрой и почти соответствует появлению лекарственного средства в плазме крови. Концентрация идарубицина и Идарубицинол в клетках крови, имеющих ядро, и клетках костного мозга более чем в 200 раз превышают концентрацию в плазме крови. Скорость вывода идарубицина и Идарубицинол из плазмы крови и клеток были почти одинаковыми.
Нарушение функции печени и почек . Фармакокинетика идарубицина у пациентов с нарушением функции печени и / или почек полностью не изучена. Ожидается, что у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени метаболизм идарубицина может нарушаться и приводить к повышению системных уровней лекарственного средства. При нарушении функции почек также может нарушаться распределения идарубицина. Поэтому у пациентов с нарушением функции печени и / или почек следует рассмотреть возможность снижения дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Применение идарубицина противопоказано пациентам с тяжелой печеночной и / или почечной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»).
Идарубицин - это средство с антимитотическое и цитотоксическим действием, который обычно используется в составе комбинированной химиотерапии с применением других цитотоксических средств. Оральное применение идарубицина показано для лечения перечисленных ниже видов рака.
При работе с цитотоксическими веществами в результате их токсической природы необходимо придерживаться следующих рекомендаций по защите:
Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Идарубицин - это мощный миелосупресантом и можно ожидать, что комбинированное применение с другими средствами, имеющими подобное действие приведет к развитию дополнительных миелосупресорних эффектов (см. Раздел «Особенности применения»). Применение идарубицина в составе комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими средствами , а также одновременное применение других кардиоактивних соединений (например, блокаторов кальциевых каналов), требует мониторинга функции сердца на протяжении всего лечения. Изменения в функциях печени или почек, вызванные сопутствующей терапией, могут влиять на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и / или токсичность идарубицина (см. Раздел «Особенности применения»).
Дополнительный миелосупресорний эффект может наблюдаться в случае проведения лучевой терапии одновременно или в пределах 2-3 недель до начала лечения идарубицином.
Нерекомендованных комбинации.
Живые атенуйованих вакцины: существует риск развития системного заболевания, которое может быть летальным. Этот риск повышен у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией, возникшей вследствие основного заболевания. В таком случае следует применять инактивированную вакцину (полиомиелит).
При сочетании пероральных антикоагулянтов и противораковой химиотерапии рекомендуется с повышенной периодичностью осуществлять мониторинг МЧС (международного нормализованного соотношения), поскольку нельзя исключить риск их взаимодействия.
Циклоспорин A: одновременное применение циклоспорина А в виде отдельного хемосенсибилизатора у пациентов с острой лейкемией значительно увеличивает AUC идарубицина (в 1,78 раза) и AUC Идарубицинол (в 2,46 раза). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Может возникнуть необходимость корректировки дозы для некоторых пациентов.
Общие. Идарубицин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт проведения цитотоксической химиотерапии. Это обеспечит возможность проведения немедленного и эффективного лечения тяжелых осложнений заболевания и / или его лечения (например, кровотечения, генерализованные инфекции).
Перед началом лечения следует провести всестороннее гематологическое и кардиологическое обследование. Следует исключить наличие системной инфекции или обеспечить возможность быстрого и эффективного лечения системных инфекций или возможных кровотечений. Перед началом лечения идарубицином пациенты должны восстановиться после острого токсического эффекта предыдущего цитотоксического лечения (такого как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованная инфекция).
Функция сердца. Лечение антрациклинами сопровождается риском развития кардиотоксичности, которая может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) явлений.
Ранние (острые) явления. К ранней кардиотоксичности идарубицина главным образом относят синусовую тахикардию и / или патологические изменения на ЭКГ (ЭКГ), такие как неспецифические изменения сегмента ST - зубца T. Также сообщалось о развитии тахиаритмий, в том числе преждевременных желудочковых сокращений и желудочковой тахикардии, брадикардии, а также AV-блокады и блокады пучка Гиса. Эти эффекты обычно не прогнозируют развитие отсроченной кардиотоксичности в будущем, редко имеют клиническое значение и, как правило, не является причиной прекращения лечения идарубицином.
Поздние (отсроченные) явления. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних сроках курса терапии или в пределах 2-3 месяцев после окончания лечения, также сообщалось о развитии явлений через несколько месяцев или лет после окончания лечения. Отсроченная кардиомиопатия проявляется в виде уменьшения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН), таких как одышка, отек легких, застойный отек, кардиомегалия, гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Также сообщалось о подострые эффекты, такие как перикардит / миокардит. Угрожающая жизни застойной сердечной недостаточности являются тяжелой формой индуцированной антрациклинами кардиомиопатии и иллюстрирует кумулятивную дозолимитирующим токсичность препарата. Границы кумулятивной дозы для идарубицина не установлены. Однако сообщалось о развитии кардиомиопатии, связанной с идарубицином, у 5% пациентов, в / в получали кумулятивные дозы препарата в дозировке от 150 до 290 мг / м 2 . Данные, полученные для пациентов, которым перорально применяли общие кумулятивные дозы идарубицина до 400 мг / м 2 , дают возможность предположить низкую вероятность развития кардиотоксичности.
Перед началом лечения идарубицином следует оценить функции сердца и проводить их мониторинг на протяжении всей терапии, чтобы свести к минимуму риск развития тяжелых нарушений функций сердца. Этот риск можно уменьшить путем регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка во время курса лечения и в случае появления первых признаков нарушения - быстро прекращать лечение идарубицином. Эхокардиография и MUGA-исследование сердца (метод с применением радиоизотопных средств для оценки функции желудочков) уместны количественными методами для периодической оценки функции сердца (оценка фракции выброса левого желудочка). Оценку функции сердца с помощью ЭКГ и MUGA-исследования или ЭхоКГ особенно рекомендуется проводить перед началом лечения пациентов, имеющих факторы риска повышенной кардиотоксичности. Следует проводить периодические исследования MUGA или ЭхоКГ для определения фракции выброса левого желудочка, в частности при применении более высоких кумулятивных доз антрациклинов. Методика, используемая для оценки, должна быть одинаковой для всех повторных исследований.
К факторам риска развития сердечной токсичности относятся активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание, предыдущая или сопутствующая лучевая терапия в зоне средостения / перикарда, предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами и одновременное применение лекарственных средств, которые способны подавлять сердечную сократимость, или кардиотоксического средств (например, трастузумаб). Антрациклины, в том числе идарубицин, не следует применять в комбинации с другими кардиотоксическими средствами без тщательного мониторинга функций сердца пациента (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими средствами, особенно средствами с длительными периодами полувыведения, таким как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба, о котором сообщалось, составляет около 28-38 дней. Этот препарат может оставаться в кровеносном русле до 27 недель. Поэтому, если это возможно, врачи должны избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение периода до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Антрациклинов до истечения этого периода, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функций сердца.
Мониторинг функций сердца, в частности, следует проводить при применении более высоких кумулятивных доз антрациклинов или у пациентов с вышеупомянутыми факторами риска, или у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы. Однако при применении идарубицина кардиотоксичность может возникать при более низких кумулятивных дозах независимо от наличия факторов риска развития осложнений со стороны сердца.
Считается, что новорожденные и дети имеют большую склонность к развитию индуцированной антрациклинами сердечной токсичности и поэтому им следует осуществлять долгосрочную периодическую оценку функций сердца.
Токсическое действие идарубицина и других антрациклинов и антрацендионами может добавляться.
Гематологическая токсичность. Идарубицина присущ мощный угнетающее влияние на костный мозг. Миелосупресия будет развиваться во всех пациентов, получающих терапевтическую дозу этого средства. До и во время каждого цикла терапии идарубицином следует оценивать гематологические параметры, в том числе лейкоцитарную формулу. Дозозависимая оборотная лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) являются предпочтительными проявлениями гематологической токсичности идарубицина. Эти явления представляют собой проявления наиболее распространенной острой дозолимитирующим токсичности этого лекарственного средства. Обычно развивается тяжелая форма лейкопении и нейтропении; также могут развиться тромбоцитопения и анемия. Количество нейтрофилов и тромбоцитов обычно достигают самого низкого уровня на 10-14-й день лечения; количество клеток, как правило, возвращается к нормальным уровням в течение третьей недели. К клиническим последствиям тяжелой миелосупрессии относятся повышение температуры тела, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, гипоксия тканей или летальный исход.
Вторичная лейкемия. Вторичная лейкемия, с прелейкемической фазой или без нее, наблюдалась у пациентов в связи с лечением антрациклинами, в том числе идарубицином. Вторичная лейкемия возникает чаще при применении этих лекарственных средств в сочетании с противоопухолевыми средствами, которые повреждают ДНК; при предыдущем лечении значительными дозами цитотоксических средств или в случае повышенной дозы антрациклинов. Эта лейкемия может иметь латентный период, который составляет от 1 до 3 лет.
Влияние на желудочно-кишечный тракт. Идарубицин имеет эметогенное действие. Мукозиты (главным образом стоматит, реже эзофагит), как правило, развиваются вскоре после применения лекарственного средства и в тяжелых случаях могут прогрессировать в течение нескольких дней до язвы слизистой оболочки. У большинства пациентов побочные реакции исчезают в течение третьей недели лечения.
При применении идарубицина внутрь пациентам с острой лейкемией или с наличием в анамнезе других заболеваний, или если пациенты применяли лекарственные средства, приводящие к развитию осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, иногда наблюдались случаи развития серьезных желудочно-кишечных явлений (таких как перфорация или кровотечение ). Врач должен оценить соотношение пользы и риска применения идарубицина внутрь пациентам с желудочно-кишечным заболеванием в активной фазе и с повышенным риском развития кровотечения и / или перфорации.
Влияние на функции печени и / или почек . Поскольку нарушение функции печени и / или почек может повлиять на распределение идарубицина, то до и во время лечения следует проводить оценку функции печени и почек с помощью традиционных клинико-лабораторных тестов (с применением в качестве индикаторов сывороточного билирубина и сывороточного креатинина). В ряде клинических исследований ИИИ фазы лечения было противопоказано при условии, что сывороточные уровни билирубина и / или креатинина превышает 2,0 мг%. Для других антрациклинов дозу, как правило, уменьшают на 50%, если уровень билирубина находятся в пределах от 1,2 до 2,0 мг% (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром лизиса опухоли. Идарубицин может привести гиперурикемией как следствие интенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис опухолевых клеток, индуцированный лекарственным средством ( «синдром лизиса опухоли»). После начала лечения следует провести оценку уровня мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, алкалинизация мочи и профилактика с применением аллопуринола для предупреждения развития гиперурикемии может свести к минимуму потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.
Иммуносупрессивные эффекты / повышенная восприимчивость к инфекциям. Применение живых или живых атенуйованих вакцин у пациентов с нарушенным иммунитетом вследствие применения химиотерапевтических средств, в том числе идарубицина, может приводить к развитию серьезных или смертельных инфекций. Следует избегать иммунизации живыми вакцинами пациентов, которым применяют идарубицин. Иммунизацию можно проводить убитыми или инактивированными вакцинами, однако ответ на такие вакцины может быть снижена.
Влияние на репродуктивную систему. Мужчинам при терапии идарубицином рекомендуется применять методы контрацепции и, если это уместно и доступным, следует проконсультироваться по поводу консервирования спермы, поскольку существует возможность развития необратимой бесплодия, вызванного терапией.
Др. Как и при применении других цитотоксических средств, при применении идарубицина сообщалось о развитии тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе легочной эмболии.
Пациентов следует предупредить о том, что препарат может вызывать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после применения.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Эмбриотоксический потенциал идарубицина был продемонстрирован как при in vitro , так и in vivo исследований. Однако достаточных и хорошо контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводили. Женщинам репродуктивного возраста врач должен порекомендовать избегать беременности во время лечения и применять соответствующие методы контрацепции. Идарубицин следует применять в период беременности только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода. Пациента следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Пациентам, желающим иметь детей после завершения терапии, следует порекомендовать сначала получить консультацию генетика.
Идарубицин может индуцировать повреждение хромосом в сперматозоидах. Поэтому мужчины, получающих лечение идарубицином, должны применять эффективные методы контрацепции в течение периода до 3 месяцев после лечения (см. Раздел «Особенности применения»).
Кормления грудью.
Неизвестно, проникает идарубицин или его метаболиты в грудное молоко. При применении идарубицина гидрохлорида кормления грудью противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами неизвестно.
Обычно доза рассчитывается в мг / м поверхности тела. Перорально идарубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
ГНЛЛ . При монотерапии рекомендуемая доза применения взрослыми составляет 30 мг / м 2 в сутки в течение 3 дней в комбинации с другими протилейкемичнимы средствами - от 15 до 30 мг / м 2 в сутки в течение 3 дней.
Распространенный рак молочной железы. При монотерапии рекомендуемая дозировка составляет 45 мг / м 2 . Рассчитанную дозу применять в один день или разделяют на 3 последовательные дни (15 мг / м 2 / сут). Терапию повторять каждые 3-4 недели, в зависимости от гематологических показателей. Дозировка 35 мг / м 2 в виде однократной дозы можно применять перорально в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, принимая во внимание дозу других цитотоксических средств.
При применении рекомендуемой дозы идарубицина следует всегда учитывать гематологический состояние пациента и дозу другого цитотоксического средства, применяется в комбинации с идарубицином.
Перед применением следует проверить целостность капсул. Капсулы следует глотать с небольшим количеством воды или пищи. Капсулы следует рассасывать, розкусуваты или разжевывать. Еда в небольшом количестве не влияет на всасывание препарата.
Коррекция дозы.
Печеночная или почечная недостаточность. Поскольку на основании ограниченных данных невозможно определить специфические рекомендации по дозированию препарата пациентам с нарушением функции печени и / или почек, следует рассмотреть возможность снижения дозы пациентам с уровнем билирубина и / или креатинина в сыворотке крови выше 2,0 мг% (см. Раздел «Особенности применения »). Идарубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и / или почек (см. Раздел «Противопоказания»).
Дети.
Данные отсутствуют.
Очень высокие дозы идарубицина могут вызвать развитие острой миокардиальной токсичности в пределах 24 часов и тяжелой миелосупрессии в пределах 10-14 дней.
Развитие отсроченной сердечной недостаточности наблюдался в течение нескольких месяцев после передозировки антрациклинов.
Пациенты, которые получают лечение пероральным идарубицином, необходимо следить на предмет возможного развития желудочно-кишечного кровотечения и тяжелого повреждения слизистой оболочки.
Пациент нуждается в присмотре в течение не менее 6 месяцев с момента передозировки. В случае выявления каких-либо признаков кардиотоксичности следует начать традиционное лечение.
По частоте побочные реакции делятся на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (нельзя установить на основе доступных данных).
Инфекции и паразитарные инвазии:
очень часто инфекции;
нечасто сепсис, септицемия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
нечасто вторичная лейкемия (острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром).
Со стороны системы крови и лимфатической системы:
очень часто анемия, тяжелая лейкопения и нейтропения, тромбоцитопения
частота неизвестна: панцитопения.
Со стороны иммунной системы:
очень редко анафилаксия.
Со стороны эндокринной системы:
очень часто анорексия;
нечасто дегидратация.
Со стороны обмена веществ, метаболизма:
нечасто гиперурикемия;
частота неизвестна: синдром лизиса опухоли.
Со стороны нервной системы:
редко внутримозговое кровоизлияние.
Со стороны сердца:
часто: застойная сердечная недостаточность, брадикардия, синусовая тахикардия, тахиаритмия, бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, кардиомиопатии **;
нечасто: инфаркт миокарда, патологические изменения на ЭКГ *;
очень редко перикардит, миокардит, блокада и блокада пучка Гиса.
Со стороны сосудов:
часто: кровотечения, локальный флебит, тромбофлебит;
нечасто шок
очень редко тромбоэмболия, приливы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто: тошнота, рвота, мукозит / стоматит, диарея, боль в животе или чувство жжения;
часто: желудочно-кишечное кровотечение, боль в желудке
нечасто эзофагит, колит †;
очень редко эрозии или язвы желудка.
Со стороны пищеварительной системы:
часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
очень часто алопеция
часто: сыпь, зуд, повышенная чувствительность облученной кожи ‡;
нечасто гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница, воспаление подкожной клетчатки § , некроз ткани;
очень редко акральная эритема.
Со стороны мочевыделительной системы:
очень часто окраска мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после лечения.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто: повышение температуры тела, головная боль, озноб.
* Неспецифические изменения сегмента ST.
** Сопутствующие признаки и симптомы приведены в разделе «Особенности применения».
† включая тяжелый энтероколит / нейтропенический энтероколит с перфорацией.
‡ Ремиссия побочных реакций лучевой терапии.
§ Эта реакция может быть тяжелой.
Система кроветворения. Выраженная миелосупрессия является тяжелой побочной реакцией на лечение идарубицином. Однако это необходимо для эрадикации лейкозных клеток (см. Раздел «Особенности применения»).
Кардиотоксичность. Угрожающая жизни застойной сердечной недостаточности являются тяжелой формой индуцированной антрациклинами кардиомиопатии и иллюстрирует кумулятивную дозолимитирующим токсичность лекарственного средства (см. Раздел «Особенности применения»).
Описание выбранных побочных реакций.
Желудочно-кишечные реакции: стоматит и в тяжелых случаях язвы слизистой оболочки, дегидратация вследствие тяжелой рвоты и диареи; риск перфорации толстой кишки.
Другие побочные реакции: гиперурикемия. Предупреждение симптомов с помощью гидратации, алкалинизация мочи и профилактики с применением аллопуринола может свести к минимуму потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.
У лиц с индивидуальной непереносимостью любого компонента препарата возможны реакции гиперчувствительности.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° C.
По 1 капсуле во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Актавис Италия С.п.А. / Actavis Italy SpA
Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия / Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milan), Italy.
Людям с нарушением зрения 