действующее вещество: зипразидон;
1 флакон содержит 40,93 мг зипразидон мезилат тригидрата, что эквивалентно 20 мг зипразидон;
вспомогательные вещества: натрия β-циклодекстрина сульфобутиловий эфир;
растворитель: вода для инъекций.
Порошок и растворитель для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого до почти белого цвета.
Антипсихотические средства. Производные индола. Код АТХ N05A Е04.
Фармакодинамика. Зипразидон имеет высокое сродство с дофаминовых рецепторов типа 2 (D 2 ), но значительно выше родство - с серотониновых рецепторов типа 2 А (5HT 2A ). Позитронно-эмиссионная томография показала, что через 12:00 после приема разовой дозы 40 мг блокировки серотониновых рецепторов типа 2 А было больше чем 80%, а блокирование рецепторов D 2 - больше 50%. Зипразидон также взаимодействует с серотониновых рецепторов 5HT 2C , 5HT 1D и 5HT 1A . Родство препарата с этими рецепторами равна или даже больше, чем его родство с рецепторами D 2 . Зипразидон имеет умеренную родство с нейронными транспортерами серотонина и норадреналина, а также демонстрирует умеренную родство с гистаминовыми H (1) - и альфа (1) рецепторами. Родство зипразидон с мускариновыми М (1) рецепторами является незначимой.
Было продемонстрировано, что зипразидон выступает как антагонист серотониновых рецепторов типа 2 А (5HT 2A ) и дофаминовых рецепторов 2 типа (D 2 ). Согласно предложенным механизмом, антипсихотическое эффект препарата частично обусловлен этой комбинацией антагонистических воздействий. Зипразидон также выступает мощным антагонистом рецепторов 5HT 2C и 5HT 1D , мощным агонистом рецепторов 5HT 1A и подавляет обратный захват нейронами норадреналина и серотонина.
Клинические испытания . В ходе клинических исследований была продемонстрирована безопасность и переносимость внутримышечного применения с последующим продолжением применения зипразидон пероральной.
Результаты большого исследования безопасности в период после выхода препарата на рынок. Рандомизированное послерегистрационного исследования с участием 18239 пациентов с шизофренией, которое включало период контрольного наблюдения продолжительностью 1 год, проводили с целью установить возможность связи влияния зипразидон на продолжительность интервала QTc с повышенным риском смертности, не связанной с суицидом. Это исследование проводили в условиях обычной клинической практики; результаты исследования продемонстрировали отсутствие разницы в частоте смертности, не связанной с суицидом, между группами лечения зипразидон и оланзапином (первичная конечная точка). Это исследование также продемонстрировало отсутствие разницы по вторичным конечным точкам общей смертности, смертности вследствие суицида и смертности вследствие внезапной смерти. В то же время, в группе лечения зипразидон наблюдалось незначительно численно выше количество летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе лечения зипразидон наблюдали статистически достоверно большую частоту госпитализации по всем причинам, в основном за счет роста частоты госпитализации по психиатрическими показаниям.
Фармакокинетика.
Всасывания. Биодоступность зипразидон при в применении составляет 100%. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови обычно развивается через 30-60 минут после внутримышечного применения разовой дозы. Экспозиция растет с увеличением дозы и после 3 дней применения внутримышечно наблюдается незначительная аккумуляция препарата.
Распределение. Объем распределения составляет примерно 1,1 л / кг. Зипразидон связывается с белками в сыворотке крови более чем на 99%.
Метаболизм и выведение. Средний терминальный период полувыведения на третий день применения составляет 8-10 часов. Средний терминальный период полувыведения зипразидон после внутривенного применения составляет 6:00. Средний клиренс зипразидон при внутривенном применении составляет 5 мл / мин / кг. Примерно 20% дозы выводится с мочой, а примерно 66% препарата выводится из организма с калом.
После перорального применения зипразидон экстенсивно метаболизируется. Неизмененный препарат выделяется в очень небольших количествах с мочой (<1%) и калом (<4%). Выведение зипразидон осуществляется преимущественно за счет трех предполагаемых метаболических путей, при этом образуются 4 основные циркулирующие метаболиты: бензизотиазолу пиперазина сульфоксид, бензизотиазолу пиперазина сульфон, зипразидон сульфоксид и S-метилдигидрозипразидон. Неизмененный зипразидон составляет примерно 44% общего количества связанных с лекарственным препаратом веществ в сыворотке крови.
Метаболизм зипразидон целом есть два пути: это восстановление и присоединение метильной группы с образованием S-метилдигидрозипразидону, что составляет примерно две трети метаболизма, а одна треть испытывает окислительного метаболизма. Исследования in vitro с использованием субклеточных фракций человеческой печени показали, что S-метилдигидрозипразидон образуется в два этапа. Эти исследования указывают на то, что на первом этапе главным образом имеет место химическое восстановление посредством глутатиона, а также восстановление с помощью фермента альдегидоксидазы. На втором этапе с помощью тиол-метилтрансферазы присоединяется метильных групп. Исследования in vitro показывают, что главным цитохрома P450, что катализирует окислительный метаболизм зипразидон, является CYP3A4, а также возможна незначительная участие в этом процессе цитохрома CYP1A2.
Во время исследований in vitro зипразидон, S-метилдигидрозипразидон и зипразидон сульфоксид проявляют общие свойства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc. S-метилдигидрозипразидон преимущественно с калом, вероятно, путем билиарной экскреции. Незначительную роль в метаболизме этого соединения играют метаболические превращения под действием CYP3A4. Зипразидон сульфоксид выводится преимущественно почками, вторичным путем выведения метаболические превращения под действием CYP3A4.
Особые группы пациентов. Фармакокинетические обследования пациентов, получавших препарат перорально, не обнаружили никаких значительных различий фармакокинетики препарата у курильщиков и лиц, не курят. После приема внутрь не было выявлено значительных различий фармакокинетики в зависимости от возраста или пола пациентов.
При применении зипразидон пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести не наблюдалось прогрессирующего роста экспозиции зипразидон. Эти наблюдения совпадают с тем фактом, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе препарата. После приема внутрь 20 мг два раза в сутки в течение 7 дней уровень экспозиции у пациентов с нарушением легкого (клиренс креатинина 30-60 мл / мин), умеренного (10-29 мл / мин) и тяжелой (имеется потребность в диализе) степени составлял соответственно 146%, 87% и 75% от уровня экспозиции у здоровых добровольцев (клиренс креатинина> 70 мл / мин). Пока неизвестно, росли в таких пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А В по классификации Чайлд-Пью) вследствие цирроза концентрации препарата в сыворотке крови после перорального применения росли на 30% по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, а терминальный период полувыведения увеличился примерно на 2:00. Влияние нарушений функции печени на концентрации метаболитов в сыворотке крови неизвестен.
Зелдокс ® применяют для быстрого контроля состояния ажитации у пациентов с шизофренией в течение максимум 3 дней подряд в случае, когда пероральное применение препарата нецелесообразно.
Применение данной лекарственной формы следует прекратить так быстро, насколько это возможно с клинической точки зрения, и начать применять препарат в форме капсул.
Интервал QT. Зипразидон вызывает зависящее от дозы увеличение продолжительности интервала QT легкой или средней тяжести (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»).
Не следует одновременно применять зипразидон и препараты, для которых известно, что они удлиняют продолжительность интервала QT (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение пациентов с выраженной брадикардией требует осторожности. Нарушение баланса электролитов (гипокалиемия и гипомагниемия) повышают риск развития злокачественных аритмий. Такие нарушения следует нормализовать до начала применения зипразидон. До начала лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-обследования. При возникновении таких симптомов со стороны сердца, как усиленное сердцебиение, вертиго, обмороки или судороги, следует учитывать риск возникновения злокачественной аритмии и провести оценку состояния сердца, включая ЭКГ. Если продолжительность интервала QTc> 500 мс, применение препарата рекомендовано прекратить (см. Раздел «Противопоказания»).
После выхода препарата на рынок сообщали о возникновении редких эпизодов желудочковой тахикардии типа torsade de pointes у пациентов, применяющих зипразидон и имеют многочисленные сопутствующие факторы риска.
Злокачественный нейролептический синдром . Злокачественный нейролептический синдром является редким, но потенциально летальным комплексом, сообщение о котором поступали ассоциировано с другими антипсихотическими лекарственными препаратами, в том числе с зипразидон. Лечение злокачественного нейролептического синдрома должен включать немедленное прекращение применения всех антипсихотических лекарственных препаратов.
Сердечно-сосудистые заболевания . Пациенты с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы не участвовали в клинических исследованиях в достаточных количествах. Соответственно, безопасность применения препарата внутримышечно не установлена (см. Раздел «Противопоказания»).
Артериальное давление . После применения зипразидон внутримышечно у пациентов нередко возникали такие побочные реакции как головокружение, тахикардия и ортостатическая гипотензия. Также сообщалось о единичных случаях артериальной гипертензии. Следует проявлять осторожность, особенно при лечении амбулаторных пациентов.
Поздняя дискинезия . После длительного применения зипразидон потенциально может возникать поздняя дискинезия и другие поздние экстрапирамидные синдромы. При возникновении симптомов и признаков поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы зипразидон или отмены препарата.
Судороги . Лечение пациентов с судорогами в анамнезе требует осторожности.
Реакции я на лекарственное средство, сопровождаемое эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) . Были сообщения о развитии DRESS. Эта реакция состоит из комбинации трех или более следующих проявлений: кожная реакция (такая как высыпания или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаденопатия и одно или несколько системных осложнений таких как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит. Были сообщения о других кожные побочные реакции, в том числе синдром Стивенса Джонсона, которые были ассоциированы с применением зипразидон. Кожные побочные реакции иногда могут иметь летальный исход. При возникновении подозрения по развитию таких реакций прекратите применение зипразидон.
Особые группы пациентов. Применение зипразидон внутримышечно НЕ оценивалось системно у пациентов пожилого возраста или пациентов с нарушением функции печени или почек. Поскольку вспомогательные вещества циклодекстрин выводится из организма путем почечной фильтрации, зипразидон внутримышечно следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек.
Проводить коррекцию дозы в зависимости от пола или расы не требуется.
Назначать зипразидон пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует с осторожностью, так как опыт лечения таких пациентов ограничен (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет) не участвовали в клинических исследованиях в достаточных количествах. Поэтому нет рекомендаций относительно дозирования препарата и применять зипразидон внутримышечно пациентам данной категории не рекомендуется.
Повышение риска нарушений мозгового кровообращения у пациентов с деменцией . В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов наблюдался рост примерно в 3 раза риска нарушений мозгового кровообращения. Механизм этого неизвестен. Нельзя исключить подобный рост рисков при применении других антипсихотических препаратов или в других популяциях пациентов. Зелдокс ® следует с осторожностью применять пациентам с имеющимися факторами риска развития инсульта.
Рост летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией . Данные двух крупных наблюдательных исследований показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших антипсихотические препараты, незначительно повышался риск летального исхода по сравнению с пациентами, не применяли антипсихотические препараты. Сейчас данных недостаточно для окончательной оценки точного значения риска. Причины повышения такого риска неизвестны.
Зелдокс ® систем не зарегистрировано для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.
Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, необходимо выявить все возможные факторы риска до начала и во время применения зипразидон и принять профилактические меры.
Сообщение о летальный исход после выхода препарата на рынок. Как и при применении других антипсихотических препаратов внутримышечно, при применении зипразидон внутримышечно сообщалось о летальных случаях, обычно у пациентов, имевших сопутствующие многочисленные факторы риска. Хотя причинная взаимосвязь не было установлено, применять зипразидон внутримышечно следует с осторожностью.
Метаболические изменения. Применение атипичных антипсихотических лекарственных препаратов сопровождается метаболическими изменениями, может повышать риски развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Эти метаболические изменения включают гипергликемия, дислипидемии и увеличение массы тела. В то время, как все лекарственные средства этого класса обладают способностью вызывать метаболические изменения, каждый отдельный препарат имеет свой специфический профиль рисков.
Гипергликемия и сахарный диабет Поступали сообщения о развитии гипергликемии и сахарного диабета, в некоторых случаях тяжелой степени, которые приводили к кетоацидоза, гиперосмолярной комы или летальному исходу у пациентов, получавших лечение атипичными антипсихотическими препаратами. У пациентов, получавших Зелдокс ® было зарегистрировано несколько случаев гипергликемии или сахарного диабета. Хотя Зелдокс ® получала меньшее количество пациентов, неизвестно, этот более ограниченный опыт является единственной причиной незначительного количества таких сообщений. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и отклонением уровня глюкозы осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением частоты развития сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти отягчающие факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, не вполне понятен. Невозможно провести точную оценку риска для связанных с гипергликемией побочных реакций у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты.
Пациентам с установленным сахарным диабетом, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, следует проходить регулярные обследования на предмет ухудшения регулирования уровня глюкозы. Пациентам с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейный анамнез диабета), которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, следует пройти измерения уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически повторять его в течение лечения. Всем пациентам, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует осуществлять мониторинг развития симптомов гипергликемии, включая полидипсия, полиурия, полифагия и слабость. Пациентам, у которых развиваются симптомы гипергликемии при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, следует провести анализ уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезает после прекращения лечения атипичными антипсихотическими лекарственными средствами. Однако некоторым пациентам, несмотря на прекращение применения антипсихотических лекарственных средств необходимо продолжать противодиабетических лечения.
Ниже приведены объединены данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства. В исследованиях с вариабельной дозой у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством все пациенты разделены на категории в зависимости от того, получали они низкую (20-40 мг 2 раза в сутки) или высокую (60-80 мг 2 раза в сутки) дозу на основании модальной суточной дозы пациента. В таблицах, в которых представлены изменения по категориям, процент (столбик%) рассчитан как 100x (n / N).
Среднее изменение уровня глюкозы * относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией, мг / дл (N)
* «Произвольное» измерения уровня глюкозы - условия забора образца (натощак / после приема пищи) неизвестны.
В долгосрочных (не менее 1 года), плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения произвольно измеряемого уровня глюкозы при приеме зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла 3,4 мг / дл (N = 122) в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - +1,3 мг / дл (N = 10); для плацебо - 0,3 мг / дл (N = 71).
Среднее изменение уровня глюкозы (что измерялся натощак) относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством, мг / дл (N):
Изменения уровня глюкозы по категориям в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством.
Дислипидемия. У пациентов, принимавших атипичные антипсихотические средства наблюдались нежелательные изменения уровней липидов. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства приведены в таблицах ниже.
Среднее изменение уровня липидов * относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией, мг / дл (N)
* « Произвольное» измерения уровня липидов, условия забора образца (натощак / после приема пищи) неизвестны.
Изменения уровней липидов * по категориям в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией.
В долгосрочных (не менее 1 года), плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения при произвольном измерении уровня триглицеридов при применении зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла +26,3 мг / дл (N = 15) в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - -39,3 мг / дл (N = 10), для плацебо - +12,9 мг / дл (N = 9). В долгосрочных (не менее 1 года), плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения при произвольном измерении уровня общего холестерина при применении зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла +2,5 мг / дл ( N = 14) в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - -19,7 мг / дл (N = 10), для плацебо - -28,0 мг / дл (N = 9).
Среднее изменение уровня липидов относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой зипразидон перорально в качестве монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством.
Изменения уровней липидов по категориям в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой зипразидон перорально в качестве монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством.
Увеличение массы тела. При применении атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендовано проводить мониторинг массы тела пациентов. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства приведены в таблицах ниже.
Среднее изменение массы тела в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой зипразидон перорально в качестве монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией.
В долгосрочных (не менее 1 года), плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения массы тела при применении зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла -2,3 кг (N = 124), в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - +2,5 кг (N = 10), для плацебо - -2,9 кг (N = 72). В этих же исследованиях доля пациентов с ≥ 7% увеличением массы тела относительно исходного значения для зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла 5,6% (N = 124) в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - 20,0% (N = 10), для плацебо - 5,6% (N = 72).
В долгосрочных (не менее 1 года), плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения массы тела при приеме зипразидон в дозе 20 мг 2 раза в сутки составляла -2,6 кг (N = 72) в дозе 40 мг 2 раза в сутки - -3,3 кг (N = 69) в дозе 80 мг 2 раза в сутки - -2,8 кг (N = 70), для плацебо - 3,8 кг (N = 70 ). В этих же исследованиях доля пациентов с ≥ 7% увеличением массы тела относительно исходного значения при применении зипразидон в дозе 20 мг 2 раза в сутки составляла 5,6% (N = 72) в дозе 40 мг 2 раза в сутки - 2,9 % (N = 69), в дозе 80 мг 2 раза в сутки - 5,7% (N = 70), для плацебо - 2,9% (N = 70).
Резюме изменения массы тела в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с вариабельной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством.
* В группе высокой дозы было 2 пациента с общей модальной суточной дозе 200 мг и 1 пациент с общей модальной суточной дозой 100 мг.
Шизофрения. Часть пациентов, которые соответствовали критерию «увеличение массы тела на ³ 7%», сравнивали в 4 четырехнедельный и шестинедельных плацебо-контролируемых клинических исследований шизофрении, проявляя статистически значимую высокую частоту увеличение массы тела при применении зипразидон (10%) по сравнению с плацебо (4% ). У пациентов, получавших зипразидон наблюдалось среднее увеличение массы тела на 0,5 кг по сравнению с отсутствием изменения массы у пациентов, получавших плацебо. В этих клинических исследованиях увеличение массы тела регистрировали как побочную реакцию в 0,4% пациентов, получавших зипразидон, и в 0,4% пациентов, получавших плацебо. В течение долгосрочной терапии зипразидон при проведении категоризации пациентов основываясь индекс массы тела было обнаружено, что наибольшее среднее увеличение массы тела и наибольшая частота клинически значимого увеличения массы тела (> 7% массы тела) наблюдались у пациентов с низким индексом массы тела (<23) по сравнению с пациентами с нормальным показателем (23-27) или у пациентов с избытком массы (> 27). Среднее увеличение массы тела у пациентов с «низким» индексом массы тела составило 1,4 кг, у пациентов с «нормальным» индексом массы тела изменения массы тела зарегистрировано не было, а у пациентов, которые были включены в программу с «высоким» индексом массы тела, средняя потеря массы тела составила 1,3 кг.
Биполярное расстройство. В течение 6-месячного плацебо-контролируемого поддерживающего исследования при биполярном расстройстве у взрослых пациентов с применением зипразидон в качестве дополнения к препаратов лития или вальпроата частота клинически значимого увеличения массы тела (≥ 7% массы тела) в течение двойного слепого периода составила 5,6% для групп применение зипразидон и плацебо, для которых было завершено 6-месячный период наблюдения по развитию рецидива. Во время интерпретации этих результатов следует учитывать, что только пациенты, которые достаточно нормально переносили применение зипразидон, были включены в двойную слепую фазу исследования, а во время открытой фазы исследования наблюдалось значительное количество случаев прекращения участия в исследовании.
Высыпания . В исследованиях зипразидон к выходу препарата на рынок примерно у 5% пациентов появились высыпания и / или крапивница, причем в каждом 6 из этих случаев это привело к прекращению участия в исследовании. Появление сыпи была связана с дозой зипразидон, хотя эти результаты можно объяснить длительным временем воздействия у пациентов, получавших высокие дозы препарата. У нескольких пациентов с высыпаниями наблюдались признаки и симптомы сопутствующего системного заболевания, например, повышение количества лейкоцитов. Состояние большинства пациентов быстро улучшалось при дополнительном применении антигистаминных препаратов или стероидов и / или после прекращения приема зипразидон; все пациенты, у которых были зарегистрированы такие реакции, полностью выздоровели. При появлении сыпи, для которого нельзя определить альтернативную этиологию, следует прекратить применение зипразидон.
Ортостатическая гипотензия. Зипразидон может вызвать ортостатической гипотензии, что сопровождается головокружением, тахикардией и, в некоторых пациентов, обмороками, особенно во время начального периода титрования дозы, вероятно отражает антагонистические свойства препарата к a1-адренорецепторов. Обморок была зарегистрирована в 0,6% пациентов, получавших зипразидон.
Зипразидон следует применять с осторожностью пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (наличие в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушения проводимости), цереброваскулярные заболевания или патологическими состояниями, способствующие развитию артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечения антигипертензивными препаратами ).
Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. В ходе клинических исследований и после выхода препарата на рынок были зарегистрированы случаи лейкопении / нейтропении, связанные по времени с применением антипсихотических лекарственных средств. Были также зарегистрированы случаи агранулоцитоза (в том числе летальные случаи).
Возможные факторы риска для лейкопения / нейтропении включают низкое количество лейкоцитов до начала применения препарата и наличие в анамнезе случаев лейкопении / нейтропении, вызванных лекарственными средствами. Пациентам с предварительно существующей низким количеством лейкоцитов или вызванной лекарственным препаратом лейкопения / нейтропенией в анамнезе следует осуществлять частый мониторинг результатов общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии, следует прекратить применение препарата Зелдокс ® при появлении первых признаков снижения количества лейкоцитов при отсутствии других этиологических факторов.
Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нейтропенией для выявления повышения температуры или других симптомов или признаков инфекции и в случае появления таких симптомов или признаков следует немедленно провести лечение. У пациентов с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов 3 ) применение препарата Зелдокс ® следует прекратить и проводить контроль количества лейкоцитов до выздоровления.
Дисфагия. Дискинезия пищевода и аспирация были связаны с применением антипсихотических лекарственных препаратов. Аспирационная пневмония часто является причиной заболеваемости и летального исхода у пациентов пожилого возраста, особенно у пациентов с прогрессирующей деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии зипразидон и другие антипсихотические лекарственные средства следует применять с осторожностью.
Регулирования температуры тела. Хотя во время проведения дорегистрационные исследований зипразидон не сообщается о нарушении способности организма уменьшать внутреннюю температуру тела, случаи этого явления были связаны с применением антипсихотических препаратов. Следует с осторожностью назначать зипразидон пациентам, которые окажутся в условиях, которые могут привести к повышению центральной температуры тела, например, усиленное тренировки, действие сверхвысоких температур, применение сопутствующих лекарственных средств с холиноблокирующим активностью, или в условиях, которые приводят к обезвоживанию.
Суициды. Пациенты с психосоматическими или биполярным расстройством могут прибегнуть к суициду, и медикаментозная терапия пациентов группы высокого риска должна сопровождаться тщательным наблюдением. Рецепты на зипразидон следует выписывать на наименьшее количество капсул с целью уменьшить риск передозировки.
Лабораторные анализы. Пациентам с риском значительных нарушений уровня электролитов, которым планируют терапию зипразидон, следует провести измерения уровня калия и магния в сыворотке крови на исходном уровне. Снижение уровня калия и магния в сыворотке крови следует устранить до начала лечения. У пациентов, которые начинают принимать диуретики при применении зипразидон, необходимо периодически отслеживать уровни калия и магния в сыворотке крови. Следует прекратить применение зипразидон у пациентов, у которых установлено, что показатель QTc постоянно> 500 мсек.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Клинический опыт применения зипразидон пациентам с несколькими сопутствующими системными заболеваниями ограничен
Зипразидон ни оценивали и не использовали в достаточной степени во время терапии пациентов с недавним инфарктом миокарда в анамнезе или с заболеванием, сопровождающимся нестабильной работой сердца. Пациенты с такими диагнозами были исключены из дорегистрационные клинических исследований. В связи с риском удлинения интервала QTc и риском развития ортостатической гипотензии при применении зипразидон препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями со стороны сердца.
Способность нарушать когнитивную и моторную функции. Сонливость была наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось в пациентов, получавших зипразидон. Во время 4 и 6-недельных плацебо-контролируемых исследований случаи сонливости были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших зипразидон, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях сонливость привела к прекращению лечения в 0,3% пациентов. Поскольку зипразидон может приводить к нарушению сознания, мышления или моторных навыков, пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих бдительности, таких как управление транспортными средствами (в том числе и автомобилями) или опасными приборами, до тех пор, пока пациенты не будут полностью уверены в том, что лечение зипразидон не влияет на них негативным образом.
Приапизм. При применении антипсихотических препаратов, включая зипразидон, сообщалось о случаях развития приапизма. Эта побочная реакция, как и при применении других психотропных препаратов, не носит дозозависимый характер и не коррелирует с продолжительностью лечения.
Гиперпролактинемия. Как и другие препараты-антагонисты дофаминовых рецепторов D 2 , зипразидон может повышать уровень пролактина. При применении препаратов, повышающих уровень пролактина, сообщалось о развитии таких нарушений, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Длительная гиперпролактинемия на фоне гипогонадизма может приводить к снижению плотности костей.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Исследования репродуктивной токсичности зипразидон продемонстрировали наличие неблагоприятного влияния на репродуктивный процесс при применении доз, ассоциированных с токсическим воздействием на материнский организм и / или седативным действием. Признаков тератогенного действия препарата выявлено не было.
Исследований применения препарата беременными женщинами не проводили. Поэтому женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, при применении зипразидон следует использовать надежные методы контрацепции. Поскольку опыт применения зипразидон женщинам в период беременности ограничен, зипразидон не рекомендуется назначать беременным за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Новорожденные, подвергшихся воздействию антипсихотических препаратов в течение третьего триместра беременности, входят в группу риска возникновения после рождения побочных реакций, включающих экстрапирамидные симптомы и / или симптомы отмены; степень тяжести и продолжительность таких явлений после родов могут быть разными. Сообщалось о развитии возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, дыхательной недостаточности или нарушений кормления. Поэтому за состоянием таких новорожденных следует тщательно наблюдать.
Неизвестно, проникает зипразидон в грудное молоко. Пациенткам следует воздерживаться от кормления грудью во время применения зипразидон. Если лечение необходимо, кормление грудью следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Зипразидон может вызвать сонливость и может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами. Следует предупредить об этом пациентов, которым, возможно, придется садиться за руль или работать с другими механизмами.
Фармакокинетических и фармакодинамических исследований взаимного влияния зипразидон и других препаратов, удлиняют продолжительность интервала QT, не проводили. Аддитивный эффект таких препаратов и зипразидон исключить нельзя. Поэтому зипразидон не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT (антиаритмические препараты классов IA и III, триоксида мышьяка, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел «Противопоказания»)).
Лекарственные средства, влияющие на ЦНС / алкоголь. Учитывая основные эффекты зипразидон, следует соблюдать осторожность при сочетании зипразидон с другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему, и с алкоголем.
Влияние зипразидон на другие лекарственные средства . Все исследования взаимодействия зипразидон с другими лекарственными препаратами проводились с использованием лекарственной формы для перорального применения.
Исследования in vivo с декстрометорфаном продемонстрировало незначительное угнетение CYP2D6 при концентрациях в плазме крови на 50% ниже значений, наблюдаемых после применения 40 мг зипразидон раза в сутки. Данные исследований in vitro указывают на то, что зипразидон может быть слабым ингибитором CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что зипразидон будет оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется за счет этих изоформ цитохрома Р450.
Пероральные контрацептивы. Применение зипразидон приводило к незначительным изменениям фармакокинетики эстрогеновых (этинилэстрадиол, что является субстратом CYP3A4) или прогестероновой компонентов.
Литий. Одновременное применение зипразидон не влияло на фармакокинетику лития.
Влияние других лекарственных средств на зипразидон .
Кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг / сут повышал концентрацию зипразидон в сыворотке крови на <40%. Концентрации S-метилдигидрозипразидону и зипразидон сульфоксида в момент прогнозируемого T max для зипразидон были увеличены на 55% и 8% соответственно. Дополнительного увеличения продолжительности интервала QTc не наблюдалось. Изменения фармакокинетики в связи с одновременным применением мощных ингибиторов CYP3A4 вряд ли будут иметь клинически важное значение, поэтому подбор дозы не нужен.
Терапия карбамазепином в дозах 200 мг дважды в сутки в течение 21 дня приводила к снижению экспозиции зипразидон примерно на 35%.
Антациды. Многократное применение алюминиевой и магнийсодержащих антацидов или циметидина не приводил к клинически значимого влияния на фармакокинетику зипразидон при его применении после еды.
Серотонинергические лекарственные средства . В отдельных случаях сообщалось о развитии серотонинового синдрома, связанного во времени с применением зипразидон в комбинации с другими серотонинергичными лекарственными препаратами (например селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) (см. Раздел «Побочные реакции»). К проявлениям серотонинового синдрома могут принадлежать спутанность сознания, возбуждение, лихорадка, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонические спазмы и диарея.
Связывание с белками плазмы крови. Зипразидон в значительной степени связывается с белками плазмы. На связывание зипразидон с белками плазмы in vitro не влияли варфарин или пропранолол (препараты, чрезвычайно активно связываются с белками плазмы крови) аналогично и зипразидон не менял характеристик связывания этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, потенциальные взаимодействия зипразидон с другими препаратами по механизму вытеснения маловероятно.
Исследования in vitro. Исследование ферментативного ингибирования in vitro с использованием микросом печени человека продемонстрировало, что зипразидон оказывает незначительное ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, поэтому, вероятно, не будет влиять на метаболизм лекарственных препаратов, первично метаболизирующихся этими ферментами. Взаимодействия лекарственных препаратов и зипразидон вследствие замещения маловероятно.
Карбамазепин. Карбамазепин является индуктором CYP3A4. Применение карбамазепина в дозе 200 мг дважды в сутки в течение 21 дня приводит к уменьшению значения AUC зипразидон примерно на 35%. Этот эффект может быть больше при введении больших доз карбамазепина.
Кетоконазол. Кетоконазол, потенциальный ингибитор CYP3A4, при применении в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней повышал значение AUC и C max для зипразидон примерно на 35-40%. Ожидается, что другие ингибиторы CYP3A4 иметь аналогичные эффекты.
Циметидин. Циметидин при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней не влиял на фармакокинетику зипразидон.
Декстрометорфан. Результаты исследования у здоровых добровольцев, сопоставимы с результатами исследований in vitro продемонстрировали, что зипразидон не влияет на метаболизм декстрометорфана, эталонного субстрата фермента CYP2D6, к его основного метаболита декстрорфана. Статистически значимого изменения соотношения декстрометорфан / декстрорфан в моче не наблюдалось.
Вальпроат. Фармакокинетическая взаимодействие зипразидон с вальпроатом маловероятно из-за отсутствия общих метаболических путей в этих двух лекарственных средств. Применение зипразидон дополнительно к препарату в поддерживающем исследовании у пациентов с биполярными расстройствами не влияло на средние терапевтические уровне препарату.
Одновременное применении с другими лекарственными средствами. Фармакокинетический популяционный анализ пациентов с шизофренией, включенных в контролируемых клинических исследований, не выявил подтверждения наличия ни клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с бензтропин, пропранололом или лоразепамом.
Взаимодействие с продуктами питания. Биодоступность препарата в дозе 20 мг при приеме с пищей составляет около 60%. Всасывания зипразидон увеличивается вдвое при приеме вместе с пищей.
Данная лекарственная форма препарата Зелдокс ® предназначена исключительно для внутримышечного применения. Следует избегать применения препарата в. Применять данную лекарственную форму препарата пациентам следует только в случае, когда пероральное применение препарата нецелесообразно.
Инструкции по разведению препарата. Содержимое флакона (порошок) растворить с помощью 1,2 мл воды для инъекций (растворитель), поставляемый вместе с флаконом. Это обеспечит образования раствора зипразидон с концентрацией 20 мг / мл. После придания растворителя флакон следует встряхивать до полного растворения порошка. Применять можно только прозрачный раствор, свободный от видимых примесей. С каждого флакона изымать только 1 дозу (0,5 мл соответствует 10 мг зипразидон 1 мл соответствует 20 мг зипразидон). Остатки жидкости во флаконе следует утилизировать.
Взрослые . Рекомендуемая доза составляет 10 мг и применяется при необходимости, при этом не следует превышать максимальную суточную дозу, которая составляет 40 мг.
Препарат в дозах по 10 мг можно вводить через каждые 2:00. Некоторым пациентам может потребоваться применение начальной дозы 20 мг. В таком случае следующую дозу 10 мг можно вводить через 4:00. В дальнейшем препарат в дозе 10 мг можно вводить через каждые 2:00 до достижения максимальной суточной дозы, составляющей 40 мг.
Применение зипразидон внутримышечно в течение более чем 3 дней не исследовали. При необходимости длительного применения следует как можно быстрее перейти с внутримышечного применения зипразидон на пероральное применение зипразидон в форме капсул в дозировке 80 мг два раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста . Клинический опыт применения препарата внутримышечно пациентам пожилого возраста> 65 лет) ограничен. Применять препарат внутримышечно этой категории пациентов не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с нарушением функции почек . Пациентам с нарушениями функции почек применять зипразидон внутримышечно следует с осторожностью (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени . Следует рассмотреть возможность применения низких доз препарата пациентам с печеночной недостаточностью (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Дети.
Безопасность и эффективность применения зипразидон внутримышечно детям и подросткам не оценивались.
Опыт передозировки зипразидон ограничен. Наибольшая разовая доза зипразидон, применение которой было документально подтверждено, составляет 12800 мг. При этом сообщалось о развитии экстрапирамидной симптоматики; продолжительность интервала QTc составляла 446 мс (без последствий со стороны сердца). Обычно при передозировке чаще всего сообщалось о экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и чувство тревоги.
Возможность развития торможения, судом или дистонических реакций со стороны головы и шеи в результате передозировки может создавать риск аспирации при индуцированном рвоте. Следует немедленно начинать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая ЭКГ мониторинг с целью выявления возможного развития аритмии. Специфического антидота при передозировке зипразидон не существует.
Применение зипразидон внутримышечно. Ниже приведены побочные реакции, для которых существует возможен, вероятен или неизвестный связь с применением зипразидон в исследованиях 2/3 фазы. Наиболее распространенными были следующие реакции: тошнота, седативный эффект, головокружение, боль в месте инъекции, головная боль и сонливость. Дополнительные реакции, сообщение о поступивших после выхода препарата на рынок, включенные в категорию частоты «Неизвестно» и выделены курсивом в списке, приведенном ниже. Побочные реакции приведены по классам и частотой: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (от ³ 1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся информации). Побочные реакции, приведенные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями и / или применением сопутствующими лекарственными средствами.
Расстройства метаболизма и пищеварения.
Нечасто. Анорексия.
Со стороны психики.
Нечасто . Возбуждение, антисоциальное поведение, психотическое расстройство, бессонница, тик. Неизвестно. Мания, гипомания.
Со стороны нервной системы.
Часто. Акатизия, головокружение, дистония, головная боль, седативный эффект, сонливость, экстрапирамидные расстройства *.
Нечасто. Ригидность по типу зубчатого колеса, постуральное головокружение, дизартрия, дискинезия, нарушение координации, паркинсонизм, тремор.
Неизвестно. Злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), парез мимических мышц.
Со стороны сердца.
Нечасто. Брадикардия, тахикардия.
Неизвестно. Желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны органов слуха и равновесия.
Нечасто. Вертиго.
Со стороны сосудистой системы.
Часто. Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Нечасто. Приливы, ортостатическая гипотензия.
Неизвестно. Обмороки, венозная тромбоэмболия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто. Ларингоспазм.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто. Тошнота, рвота.
Нечасто. Запор, диарея, жидкий стул, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожной ткани.
Нечасто. Гипергидроз.
Неизвестно. Гиперчувствительность, ангионевротический отек, реакция на лекарственное средство, сопровождаемое эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Часто. Ригидность мышц.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Редко. Недержание мочи, расстройства мочеиспускания.
Неизвестно. Энурез.
Расстройства иммунитета.
Неизвестно. Анафилактические реакции.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Повышение уровня печеночных ферментов.
Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата.
Часто. Астения, утомляемость, жгучие ощущения в месте инъекции, боль в месте инъекции. Нечасто. Синдром отмены, гриппоподобное заболевания, дискомфорт и раздражение в месте инъекции.
Лабораторные исследования.
Нечасто. Снижение артериального давления.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния.
Неизвестно. Синдром отмены у новорожденного (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
* Частота определена по данным 3 открытых контролируемых клинических испытаний, которые проводили в период после выхода препарата на рынок.
В ходе клинических исследований применения фиксированных доз зипразидон внутримышечно наиболее распространенными побочными реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы были головокружение (10 мг - 11%, 20 мг - 12%), тахикардия (10 мг - 4%, 20 мг - 4 %) и постуральное головокружение (10 мг - 2%, 20 мг - 2%), ортостатическая гипотензия (20 мг - 5%) и гипотензия (10 мг - 2%).
В ходе дорегистрационные клинических исследований применения фиксированных доз зипразидон внутримышечно повышенное артериальное давление и гипертония наблюдались в 2,2% пациентов, получавших дозы 10 мг. При применении препарата в дозе 20 мг повышение артериального давления наблюдалось у 2,8% пациентов.
Применение капсул зипразидон . Во время клинических исследований зипразидон перорально применяли около 6500 взрослых (см. Раздел «Фармакологические»). Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований шизофрении были седативный эффект и акатизия. Наиболее распространенными побочными реакциями при клинических исследований биполярной мании были седативный эффект, акатизия, экстрапирамидные расстройства и головокружение. Ниже с частотой, преобладает частоту возникновения в группах плацебо приведены побочные реакции, выявленные в комбинированных краткосрочных (продолжительностью 4-6 недель) исследованиях шизофрении с применением фиксированных доз и в краткосрочных (продолжительностью 3 недели) исследованиях биполярной мании с применением переменных доз. Побочные реакции приведены с указанием предполагаемого или возможного взаимосвязи с применением зипразидон. Дополнительные реакции, сообщение о поступивших после выхода препарата на рынок, включенные в категорию частоты «Неизвестно» и выделены курсивом в списке, приведенном ниже. Побочные реакции приведены в перечне по классам и частотой: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (от ³ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся информации). Побочные реакции, приведенные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями и / или с применением сопутствующих лекарственных средств.
Инфекции и инвазии.
Редко. Ринит.
Нечасто. Повышение аппетита.
Редко. Гипокальциемия.
Часто. Беспокойство.
Нечасто. Возбуждение, чувство тревоги, ощущение сжатия в горле, ночные кошмары.
Редко. Панические атаки, симптомы депрессии, брадифрения, угнетение эмоций, аноргазмия. Неизвестно. Бессонница, мания, гипомания.
Часто. Дистония, акатизия, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм (включая ригидность по типу зубчатого колеса, брадикинезию, гипокинезии), тремор, головокружение, седативный эффект, сонливость, головная боль.
Нечасто. Генерализованные тонико-клонические судороги, поздняя дискинезия, дискинезия, слюнотечение, атаксия, дизартрия, спазм точки зрения, нарушение внимания, патологическая сонливость, гипестезия, парестезии, летаргия.
Редко. Кривошея, парез, акинез, гипертонус, синдром беспокойных ног.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Редко. Лимфопения, повышенное количество эозинофилов.
Нечасто. Усиленное сердцебиение, тахикардия.
Редко. Продление скорректированного интервала QT на ЭКГ.
Со стороны органов зрения.
Часто. Омрачен зрение.
Нечасто. Фотофобия.
Редко. Амблиопия, нарушение зрения, зуд глаз, сухость глаз.
Со стороны органов слуха и органа равновесия.
Нечасто. Вертиго, звон в ушах.
Редко. Боль в ухе.
Нечасто. Гипертонический криз, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.
Редко. Систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия, нестабильное артериальное давление. Неизвестно. Обмороки, венозная тромбоэмболия
Нечасто. Одышка, боль в горле.
Редко. Икота.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто. Тошнота, рвота, запор, диспепсия, сухость во рту, избыточная секреция слюны. Нечасто. Диарея, дисфагия, гастрит, дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта, отек языка, утолщение языка, метеоризм.
Редко. Гастро-эзофагеальный рефлюкс, жидкий стул.
Нечасто. Крапивница, сыпь, макуло-папулярни высыпания, угревая сыпь.
Редко. Псориаз, аллергический дерматит, алопеция, отек лица, эритема, папулярни высыпания, раздражение кожи.
Часто. Костно-мышечная ригидность.
Нечасто. Дискомфорт со стороны опорно-двигательного аппарата, судороги мышц, боль в конечностях, скованность суставов.
Редко. Тризм.
Редко. Недержание мочи, дизурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Редко. Эректильная дисфункция, усиление эрекции, галакторея, гинекомастия.
Неизвестно. Приапизм.
Редко. Отклонение от нормы результатов функциональных проб печени.
Часто. Астения, повышенная утомляемость.
Нечасто. Дискомфорт в области грудной клетки, нарушение походки, боль, ощущение жажды.
Редко. Пирексия, ощущение жара.
Редко. Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.
В кратко- и долгосрочных исследованиях шизофрении с применением зипразидон эпизоды тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии наблюдали редко, в менее чем 1% пациентов, получавших зипразидон.
Зипразидон вызывает зависящее от дозы увеличение продолжительности интервала QT легкой или средней тяжести (см. Раздел «Фармакологические»). В ходе клинических исследований шизофрении наблюдали удлинение интервала от 30 до 60 мс на 12,3% (976 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидон и на 7,5% (73 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Удлинение интервала на> 60 мс наблюдали на 1,6% (128 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидон и на 1,2% (12 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Увеличение продолжительности интервала QTc до величин, превышающих 500 мс, наблюдали у 3 из 3266 (0,1%) пациентов, принимавших зипразидон, и у 1 из 538 (0,2%) пациентов из группы плацебо. Результаты клинических исследований биполярной мании продемонстрировали сопоставимы результаты.
Во время долгосрочного поддерживающего лечения в пределах клинических исследований шизофрении у пациентов, принимавших зипразидон, иногда наблюдалось повышение уровней пролактина, но в большинстве случаев такое повышение нормализовалось без прекращения лечения. Кроме того, его потенциальные клинические проявления (например, гинекомастия и увеличение молочных желез) встречались редко.
Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся по очень разным условий, частоту возникновения побочных реакций в ходе клинических исследований одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике.
В ходе клинических исследований зипразидон участвовали примерно 5700 пациентов и / или здоровых добровольцев, получавших 1 дозу зипразидон или больше. Среди них свыше 4800 были пациентами, которые принимали участие в исследованиях эффективности многократных доз, и продолжительность их лечения составляла примерно 1831 пациенто-лет. Условия и продолжительность лечения зипразидон включали открытые и двойные слепые исследования, исследования в стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочное и долгосрочное применение препарата. Информацию о побочных реакциях во время лечения получали путем регистрации добровольных сообщений о побочных реакциях, а также в результате физикальных обследований, определение основных показателей жизнедеятельности, массы тела, показателей лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Указанная частота побочных реакций отражает долю пациентов, у которых хотя бы 1 раз наблюдалась просчитана побочная реакция, вызванная лечением. Реакцию считали вызванной лечением, если она наблюдалась впервые или ухудшалась в течение терапии после оценки исходного состояния.
Побочные реакции, которые наблюдались в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях применения зипразидон перорально.
Информация ниже базируется на результатах, полученных во время краткосрочных плацебо-контролируемых дорегистрационные исследованиях с участием пациентов с шизофренией (объединение двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами препарата) и биполярной манией (объединение двух 3-недельных исследований по вариабельными дозами), в которых зипразидон применяли в дозах от 10 до 200 мг / сут.
Следующие побочные реакции, связанные с применением зипразидон, наблюдались чаще всего (с частотой 5% или более), и не наблюдались с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота для группы лечения зипразидон минимум вдвое больше, чем для группы плацебо):
Шизофрения.
Процент пациентов, сообщают о реакции при применении зипразидон (N = 702) и плацебо (N = 273) соответственно:
- Расстройства со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (термин включает следующие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не встречается с частотой большей, чем 5% в исследованиях шизофрении) - 14/8; сонливость - 14/7; акатизия - 8/7; головокружение (термин включает «головокружение» и «предобморочное состояние") - 8/6.
Организм в целом.
Часто боль в животе, гриппоподобный синдром, повышение температуры, случайное падение, отек лица, лихорадка, реакция фоточувствительности, боль в боку, гипотермия, дорожно-транспортное происшествие.
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Часто тахикардия, артериальная гипертензия, постуральная гипотензия.
Нечасто брадикардия, стенокардия, фибрилляция предсердий.
Редко АВ-блокада первой степени, межжелудочковая блокада, флебит, эмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инсульт, геморрагический инсульт, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.
Со стороны пищеварительной системы.
Часто анорексия, рвота.
Нечасто ректальное кровотечение, дисфагия, отек языка.
Редко кишечное кровотечение, желтуха, чрезмерное затвердевания кала, повышение уровня гамаглутамилтранспептидазы, кровь при рвоте, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия полости рта, жировая дистрофия печени, молотый.
Со стороны эндокринной системы.
Редко гипотиреоз, гипертиреоз, воспаление щитовидной железы.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто анемия, экхимозы, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия.
Редко тромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.
Метаболические и алиментарные расстройства.
Нечасто жажда, повышение уровня трансаминаз, периферийное отек, гипергликемия, повышение уровня КФК, повышение уровня щелочной фосфатазы, гиперхолестеринемия, обезвоживание, повышение уровня лактатдегидрогеназы, альбуминурия, гипокалиемия.
Редко повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинина, гиперлипемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, дыхательный алкалоз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата.
Часто миалгия.
Нечасто тендосиновит.
Редко миопатия.
Часто тревожное возбуждение, экстрапирамидные симптомы, тремор, дистония, гипертония, дискинезия, враждебность, судорожные движения, парестезии, спутанность сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушение походки, окулогирный кризисов, гипестезия, атаксия, амнезия, ригидность по типу зубчатого колеса, делирий, гипотония, акинез, дизартрия, абстинентный синдром, поздняя дискинезия, хореоатетоза, диплопия, нарушение координации, нейропатия.
Нечасто паралич.
Редко миоклонус, нистагм, кривошея, околоротовая парестезии, опистотонуса, усиление рефлексов, тризм.
Со стороны дыхательной системы.
Часто : одышка.
Нечасто пневмония, носовое кровотечение.
Редко гемоптизис, ларингоспазм.
Со стороны кожи и ее придатков
Нечасто макулопапулезная сыпь, крапивница, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, везикульозни-буллезные высыпания.
Со стороны органов чувств.
Часто грибковое поражение кожи.
Нечасто конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, фотофобия. Редко кровоизлияние в глаз, нарушения поля зрения, кератит и кератоконъюнктивит.
Со стороны мочеполовой системы.
Нечасто импотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, гиперменорея, лактация у женщин, полиурия, задержка мочи, метроррагия, сексуальная дисфункция у мужчин, аноргазмия, глюкозурия.
Редко гинекомастия, вагинальное кровотечение, никтурия, олигурия, нарушения сексуальной функции у женщин, маточное кровотечение.
Биполярное расстройство.
Экстренная терапия маниакальных или смешанных эпизодов.
Процент пациентов, сообщают о реакции при применении зипразидон (N = 279) и плацебо (N = 136) соответственно:
- Расстройства со стороны нервной системы: сонливость - 31/12, экстрапирамидные симптомы (термин включает следующие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не встречается с частотой большей, чем 10% в исследованиях биполярной мании) - 31 / 12; головокружение (термин включает «головокружение» и «предобморочное состояние») - 16/7; акатизия - 10/5; тревожность - 5/4; гипестезия - 2/1; расстройства речи - 2/0.
Исследование взаимодействия в зависимости от пола не обнаружили ни клинически значимой различия в частоте побочных реакций на основе этого демографического фактора.
Применение внутримышечно.
Процент пациентов, сообщали о побочной реакции при применении 2 мг зипразидон (N = 92), 10 мг зипразидон (N = 63) и 20 мг зипразидон (N = 41) соответственно:
- Расстройства со стороны нервной системы: головокружение - 3/3/10; тревожность - 2/0/0; бессонница - 3/0/0; сонливость - 8/8/20; акатизия - 0/2/0; тревожное возбуждение - 2/2/0; экстрапирамидные симптомы - 2/0/0; гипертония - 1/0/0; ригидность по типу зубчатого колеса - 1/0/0; парестезии - 0/2/0; расстройства личности - 0/2/0; психоз - 1/0/0; расстройства речи - 0/2/0.
Опыт применения препарата после выхода на рынок.
После выхода препарата Зелдокс ® на рынок были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. Отчеты о побочных реакциях, не указанные выше, полученные после выхода препарата на рынок, включают побочные реакции, которые встречаются редко
Со стороны сердца: тахикардия, желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (при наличии множественных отягчающих факторов).
Расстройства пищеварительной системы: отек языка.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: галакторея, приапизм.
Со стороны нервной системы: паралич лицевого нерва, злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (отдельно или в сочетании с серотонинергичными лекарственными средствами), поздняя дискинезия.
Со стороны психики: бессонница, мания / гипомания.
Со стороны кожи и подкожной ткани: аллергическая реакция (например, аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек лица, крапивница), сыпь, реакция на лекарственное средство, сопровождаемое эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Со стороны мочеполовой системы: энурез, недержание мочи.
Со стороны сосудов: постуральная гипотензия, синкопе.
Отчет о подозреваемых побочные реакции.
Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° С. Не замораживать.
Подробные рекомендации по хранению. Было доказано, что разведенный раствор препарата сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при хранении при температурах до 25 ° С и в течение 7 дней при температуре от 2 до 8 ° С. Однако, с микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после приготовления. Если раствор не введено сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его применения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидизированных асептических условиях, то его следует хранить при температуре 2-8 ° C в течение не более 24 часов.
Данное лекарственное средство не смешивать с другими препаратами или растворителями, кроме воды для инъекций, которая прилагается (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
По 1 флакону с порошком и с 1 ампулой с растворителем в картонной коробке.
По рецепту.
Людям с нарушением зрения 