действующее вещество: агомелатин;
1 таблетка содержит сокристалла агомелатина и лимонной кислоты – 44,739 мг (в пересчете на агомелатин – 25 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная, маннит (E 421), повидон 30, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон (тип А), натрия стеарилфумарат, магния стеарат, кислота стеариновая 50, гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 2910/5, полиэтиленгликоль (макрогол) 6000, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: желтого цвета, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Психоаналептики. Другие антидепрессанты.
Код ATX N06A X22.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Агомелатин – мелатонинергический агонист MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2c-рецепторов. Исследования, в рамках которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства с α- и β-адренергическими, гистаминергическими, холинергическими, допаминергическими и бензодиазепиновыми рецепторами.
В экспериментальных исследованиях на животных с расстройствами циркадных ритмов было продемонстрировано, что агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы.
Агомелатин увеличивает высвобождение допамина и норадреналина, особенно во фронтальных отделах коры головного мозга, и не влияет на экстрацеллюлярный уровень серотонина.
Фармакодинамические эффекты
В экспериментальных исследованиях на животных агомелатин продемонстрировал антидепрессивный эффект на валидированных моделях депрессии (тест безысходности, отчаяния, хронического легкого стресса), а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и моделях, связанных со стрессом и тревожностью.
У человека агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы, возобновляет фазность сна, вызывает снижение температуры тела и способствует секреции мелатонина.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность агомелатина при лечении больших депрессивных эпизодов исследовались в клинической программе с участием 7900 пациентов.
В шести краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях для оценки эффективности агомелатина при лечении больших депрессивных эпизодов у взрослых пациентов агомелатин в дозах 25–50 мг в конце терапии (в течение 6–8 недель) продемонстрировал статистически достоверную эффективность по сравнению с плацебо. Согласно результатам оценки по шкале HAMD-17 (шкала Гамильтона для оценки депрессии) отмечались изменения значения показателя первичной конечной точки по сравнению с начальным уровнем.
Эффективность агомелатина была также продемонстрирована у пациентов с более тяжелой депрессией (начальный общий балл по шкале HAMD ≥ 25) по результатам всех позитивных плацебо-контролируемых исследований.
Показатели ответа на лечение при применении агомелатина были статистически достоверно выше по сравнению с плацебо.
В шести из семи исследований по изучению эффективности агомелатина в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией было продемонстрировано более высокую (2 исследования) или не ниже (4 исследования) эффективность агомелатина по сравнению с терапией селективными ингибиторами обратного захвата серотонина/ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/ИОЗСН) (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивали по шкале HAMD-17 либо в качестве первичной или вторичной конечной точки.
Длительная антидепрессивная эффективность агомелатина была продемонстрирована в исследовании по изучению предотвращения возникновения рецидивов. По результатам влияния на первичную конечную точку – предотвращение возникновения рецидивов депрессии, которая измерялась временем до возникновения рецидива, агомелатин в дозе 25–50 мг в сутки показал статистически достоверное превосходство по сравнению с плацебо (р = 0,0001). Частота возникновения рецидивов в течение 6 месяцев двойного слепого наблюдения составляла 22 % и 47 % в группах агомелатина и плацебо соответственно.
Препарат не влияет на внимание в течение дня и память здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией лечение агомелатином продлевало фазу медленного сна без влияния на фазу или латентный период быстрого сна. Агомелатин в дозе 25 мг также сокращает промежуток времени до начала сна (облегчает засыпание) и достижения состояния с минимальной частотой сердечных сокращений. По оценке пациентов, на первой неделе лечения значительно улучшились засыпание и качество сна без нарушения дневной активности.
Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрировал, что применение агомелатина не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев агомелатин сохранял половую функцию по сравнению с пароксетином.
В клинических исследованиях агомелатин не влиял на частоту сердечных сокращений и артериальное давление.
В исследовании по оценке симптомов отмены с помощью анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) у пациентов с депрессией в стадии ремиссии агомелатин не вызывал синдрома отмены после внезапного прекращения терапии.
Агомелатин не вызывает зависимость, что было установлено в исследованиях с участием здоровых добровольцев по результатам тестов с использованием специальной визуально-аналоговой шкалы или анкеты ARCI (Addiction Research Center Inventory) из 49 вопросов.
Плацебо-контролируемое исследование агомелатина в дозе 25–50 мг в сутки длительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста с депрессией (≥ 65 лет, N = 222, 151 из которых применяли агомелатин) продемонстрировало статистически достоверную разницу в 2,67 балла по общей шкале HAMD (первичная конечная точка). Уровень показателя «ответ на лечение» был положительным для агомелатина. В группе пациентов возрастом ≥ 75 лет (N = 69, 48 из которых применяли агомелатин) не было получено достоверных результатов относительно улучшения состояния. Переносимость агомелатина у пациентов пожилого возраста и у взрослых пациентов, младших по возрасту, была подобной.
Было проведено специальное контролируемое исследование длительностью 3 недели с участием пациентов с большими депрессивными расстройствами, которые не достигли значительного улучшения при применении пароксетина (СИОЗС) или венлафаксина (ИОЗСН). При переводе этих пациентов на лечение агомелатином, независимо от того, прекращение предыдущей терапии происходило резко или постепенно, возникали симптомы отмены. Эти симптомы ошибочно могут быть расценены как недостаточность раннего эффекта агомелатина.
Процент пациентов с наличием хотя бы одного симптома отмены в течение 1 недели после прекращения применения антидепрессантов группы СИОЗС/ИОЗСН был меньшим в группе пациентов длительного снижения дозы (постепенное прекращение предыдущего приема антидепрессантов на протяжении 2 недель), чем в группе пациентов быстрого уменьшения дозы (постепенное прекращение предыдущего приема антидепрессантов на протяжении 1 недели) и группе пациентов резкого изменения лечения (резкое прекращение приема): 56,1 %, 62,6 % и 79,8 % соответственно.
Фармакокинетика.
Всасывание и биодоступность
Агомелатин быстро и хорошо (≥ 80 %) всасывается после перорального применения. Абсолютная биодоступность является низкой (< 5 % при пероральном применении в терапевтической дозе), индивидуальная вариабельность является значительной. Биодоступность у женщин более высокая по сравнению с мужчинами. Биодоступность повышается при применении пероральных контрацептивов и уменьшается у курильщиков. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 часов.
При применении в терапевтических дозах концентрация агомелатина увеличивается пропорционально с увеличением дозы. При применении в более высоких дозах возникает эффект насыщения первой дозой.
Прием пищи (обычной или с высоким содержанием жиров) не влияет на биодоступность или на уровень всасывания.
Вариабельность увеличивается при приеме пищи с высоким содержанием жиров.
Распределение
Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 35 л, связывание с белками плазмы крови составляет 95 % независимо от концентрации и не изменяется с возрастом и у пациентов с нарушением функции почек, но концентрация свободной фракции увеличивается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.
Биотрансформация
После применения агомелатин быстро метаболизируется, преимущественно печеночными ферментами CYP1A2, изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 тоже участвуют в метаболизме, но их вклад незначителен. Основные метаболиты, гидроксилированный и деметилированный агомелатин, являются неактивными и быстро конъюгируются и выводятся с мочой.
Выведение
Выведение из организма быстрое, период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем 1–2 часа. Клиренс высокий (приблизительно 1,1 мл/мин) и преимущественно метаболический. Выводится преимущественно с мочой (80 %) в виде метаболитов, в то время как количество выведенного с мочой действующего вещества в неизмененном виде является незначительным. Фармакокинетика не изменяется после многократного применения.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек релевантных изменений фармакокинетических параметров агомелатина не наблюдалось (n = 8, однократная доза 25 мг), но пациентам с нарушением функции почек тяжелой или умеренной степени лекарственное средство Агнести следует назначать с осторожностью из-за ограниченного количества клинических данных относительно применения агомелатина в этой группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени
Специальное исследование с участием пациентов с циррозом печени, хроническим нарушением функции печени легкой или умеренной степени (тип А и B по классификации Чайлда – Пью) продемонстрировало увеличение (в 70 и 140 раз соответственно) концентрации агомелатина, который применяли в дозе 25 мг, по сравнению с таковой у добровольцев с соответствующими параметрами (возраст, масса тела и наличие/отсутствие привычки курить) без нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетическое исследование с участием пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) показало, что при применении препарата в дозе 25 мг средние значения показателей AUC и Сmax были приблизительно в 4 и 13 раз выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с такими у пациентов в возрасте < 75 лет. Оценить фармакокинетику агомелатина при применении в дозе 50 мг в данной популяции невозможно из-за недостаточного количества данных. Пациенты пожилого возраста не требуют коррекции дозы.
Этнические группы
Данные относительно особенностей фармакокинетики агомелатина в зависимости от расовой принадлежности отсутствуют.
Клинические характеристики.
Лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.
Людям с нарушением зрения 