діюча речовина: агомелатин;
1 таблетка містить сокристалу агомелатину та лимонної кислоти – 44,739 мг (в перерахуванні на агомелатин – 25 мг);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна силікатизована, маніт (E 421), повідон 30, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон (тип А), натрію стеарилфумарат, магнію стеарат, кислота стеаринова 50, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 2910/5, поліетиленгліколь (макрогол) 6000, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид жовтий (Е 172).
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору, продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Психоаналептики. Інші антидепресанти.
Код ATX N06A X22.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Агомелатин – мелатонінергічний агоніст MT1- та MT2-рецепторів та антагоніст 5-HT2c-рецепторів. Дослідження, в рамках яких вивчали зв’язування агомелатину з рецепторами, продемонстрували, що агомелатин не впливає на захоплення моноамінів і не має спорідненості з α- та β-адренергічними, гістамінергічними, холінергічними, допамінергічними та бензодіазепіновими рецепторами.
В експериментальних дослідженнях на тваринах із розладами циркадних ритмів було продемонстровано, що агомелатин ресинхронізує циркадні ритми.
Агомелатин збільшує вивільнення допаміну та норадреналіну, особливо у фронтальних відділах кори головного мозку, та не впливає на екстрацелюлярний рівень серотоніну.
Фармакодинамічні ефекти
В експериментальних дослідженнях на тваринах агомелатин продемонстрував антидепресивний ефект на валідованих моделях депресії (тест безвихідності, відчаю, хронічного легкого стресу), а також на моделях із десинхронізацією циркадних ритмів і моделях, пов’язаних зі стресом і тривожністю.
У людини агомелатин ресинхронізує циркадні ритми, відновлює фазність сну, спричиняє зниження температури тіла та сприяє секреції мелатоніну.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність і безпека агомелатину при лікуванні великих депресивних епізодів досліджувались у клінічній програмі з участю 7900 пацієнтів.
У шести короткострокових подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях з оцінки ефективності агомелатину при лікуванні великих депресивних епізодів у дорослих пацієнтів агомелатин у дозах 25–50 мг наприкінці терапії (протягом 6–8 тижнів) продемонстрував статистично достовірну ефективність порівняно з плацебо. За результатами оцінювання за шкалою HAMD‑17 (шкала Гамільтона для оцінки депресії) відзначалися зміни значення показника первинної кінцевої точки порівняно з початковим рівнем.
Ефективність агомелатину було також продемонстровано в пацієнтів з більш тяжкою депресією (початковий загальний бал за шкалою HAMD ≥ 25) за результатами всіх позитивних плацебо-контрольованих досліджень.
Показники відповіді на лікування при застосуванні агомелатину були статистично достовірно вищими порівняно з плацебо.
У шести із семи досліджень із вивчення ефективності агомелатину у гетерогенних популяціях дорослих пацієнтів із депресією було продемонстровано більш високу (2 дослідження) або не нижчу (4 дослідження) ефективність агомелатину порівняно з терапією селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну/ інгібіторами зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (СІЗЗС/ІЗЗСН) (сертралін, есциталопрам, флуоксетин, венлафаксин або дулоксетин). Антидепресивний ефект оцінювали за шкалою HAMD-17 або як первинну чи вторинну кінцеві точки.
Довготривалу антидепресивну ефективність агомелатину було продемонстровано в дослідженні з вивчення запобігання виникненню рецидивів. За результатами впливу на первинну кінцеву точку – запобігання виникненню рецидивів депресії, що вимірювалася часом до виникнення рецидиву, агомелатин у дозі 25–50 мг на добу показав статистично достовірну перевагу порівняно з плацебо (р = 0,0001). Частота виникнення рецидивів протягом 6 місяців подвійно сліпого спостереження становила 22 % та 47 % у групах агомелатину та плацебо відповідно.
Препарат не впливає на денну пильність та пам’ять здорових добровольців. У пацієнтів із депресією лікування агомелатином подовжувало фазу повільнохвильового сну без впливу на фазу або латентний період швидкого сну. Агомелатин у дозі 25 мг також скорочує проміжок часу до початку сну (полегшує засинання) та досягнення стану з мінімальною частотою серцевих скорочень. За оцінкою пацієнтів, із першого тижня лікування значно покращилися засинання та якість сну без порушення денної активності.
Об’єднаний аналіз досліджень за оціночною шкалою ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрував, що застосування агомелатину не асоціювалось із сексуальною дисфункцією. У здорових добровольців агомелатин зберігав статеву функцію порівняно з пароксетином.
У клінічних дослідженнях агомелатин не впливав на частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск.
У дослідженні з оцінки симптомів відміни за допомогою анкети DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) у пацієнтів із депресією у стадії ремісії агомелатин не спричиняв синдрому відміни після раптового припинення терапії.
Агомелатин не спричиняє залежність, що було визначено в дослідженнях з участю здорових добровольців за результатами тестів із використанням спеціальної візуально-аналогової шкали або анкети ARCI (Addiction Research Center Inventory) із 49 питань.
Плацебо-контрольоване дослідження агомелатину в дозі 25–50 мг на добу тривалістю 8 тижнів з участю пацієнтів літнього віку з депресією (≥ 65 років, N = 222, 151 з яких застосовували агомелатин) продемонструвало статистично достовірну різницю у 2,67 бала за загальною шкалою HAMD (первинна кінцева точка). Рівень показника «відповідь на лікування» був позитивним для агомелатину. У групі пацієнтів віком ≥ 75 років (N = 69, 48 з яких застосовували агомелатин) не було отримано достовірних результатів щодо покращення стану. Переносимість агомелатину в пацієнтів літнього віку та в дорослих пацієнтів, молодших за віком, була подібною.
Було проведено спеціальне контрольоване дослідження тривалістю 3 тижні з участю пацієнтів із великими депресивними розладами, які не досягли значного покращення при застосуванні пароксетину (СІЗЗС) або венлафаксину (ІЗЗСН). При переведенні цих пацієнтів на лікування агомелатином, незалежно від того, припинення попередньої терапії відбувалося різко чи поступово, виникали симптоми відміни. Ці симптоми помилково можуть бути розцінені як недостатність раннього ефекту агомелатину.
Відсоток пацієнтів із наявністю хоча б одного симптому відміни протягом 1 тижня після припинення застосування антидепресантів групи СІЗЗС/ІЗЗСН був меншим у групі пацієнтів довготривалого зниження дози (поступове припинення попереднього прийому антидепресантів упродовж 2 тижнів), ніж у групі пацієнтів короткотривалого зменшення дози (поступове припинення попереднього прийому антидепресантів упродовж 1 тижня) та групі пацієнтів різкої зміни лікування (різке припинення прийому): 56,1 %, 62,6 % та 79,8 % відповідно.
Фармакокінетика.
Всмоктування та біодоступність
Агомелатин швидко і добре (≥ 80 %) всмоктується після перорального застосування. Абсолютна біодоступність є низькою (< 5 % при пероральному застосуванні в терапевтичній дозі), індивідуальна варіабельність є значною. Біодоступність у жінок вища порівняно з чоловіками. Біодоступність підвищується при застосуванні пероральних контрацептивів і зменшується в курців. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1–2 годин.
При застосуванні у терапевтичних дозах концентрація агомелатину збільшується пропорційно зі збільшенням дози. При застосуванні у більш високих дозах виникає ефект насичення першою дозою.
Прийом їжі (звичайної або із високим вмістом жирів) не впливає на біодоступність або на рівень всмоктування.
Варіабельність збільшується при прийомі їжі з високим вмістом жирів.
Розподіл
Об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 35 л, зв’язування з білками плазми крові становить 95 % незалежно від концентрації та не змінюється з віком і в пацієнтів із порушенням функції нирок, але концентрація вільної фракції збільшується вдвічі у пацієнтів із порушенням функції печінки.
Біотрансформація
Після застосування агомелатин швидко метаболізується, переважно печінковими ферментами CYP1A2, ізоферменти CYP2C9 та CYP2C19 теж беруть участь у метаболізмі, але їх вклад незначний. Основні метаболіти, гідроксильований і деметильований агомелатин, є неактивними та швидко кон’югуються і виводяться із сечею.
Виведення
Виведення з організму є швидким, період напіввиведення із плазми крові становить у середньому 1–2 години. Кліренс високий (приблизно 1,1 мл/хв) і переважно метаболічний. Виводиться переважно із сечею (80 %) у вигляді метаболітів, у той час як кількість виведеної із сечею діючої речовини у незміненому вигляді є незначною. Фармакокінетика не змінюється після багаторазового застосування.
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок релевантних змін фармакокінетичних параметрів агомелатину не спостерігалось (n = 8, одноразова доза 25 мг), але пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого або помірного ступеня лікарський засіб Агнесті® слід призначати з обережністю через обмежену кількість клінічних даних щодо застосування агомелатину в цій групі пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти з порушенням функції печінки
Спеціальне дослідження з участю пацієнтів із цирозом печінки, хронічним порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (типу А та B за класифікацією Чайлда – П’ю) продемонструвало збільшення (у 70 та 140 разів відповідно) концентрації агомелатину, який застосовували в дозі 25 мг, порівняно з такою у добровольців з відповідними параметрами (вік, маса тіла та наявність/відсутність звички курити) без порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Пацієнти літнього віку
Фармакокінетичне дослідження з участю пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) показало, що при застосуванні препарату в дозі 25 мг середнє значення показників AUC та Сmax були приблизно в 4 та 13 разів вищі у пацієнтів віком ≥ 75 років порівняно з такими у пацієнтів віком < 75 років. Оцінити фармакокінетику агомелатину при застосуванні в дозі 50 мг у даній популяції неможливо через недостатню кількість даних. Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози.
Етнічні групи
Дані щодо особливостей фармакокінетики агомелатину залежно від расової належності відсутні.
Лікування великих депресивних епізодів у дорослих.
Людям із порушеннями зору 