действующее вещество: melphalan; 4 [бис (2-хлорэтил) амино] -L-фенилаланин;
1 флакон с порошком содержит мелфалана 50 мг
Вспомогательные вещества: повидон К12, кислота соляная разведенная;
1 флакон с растворителем содержит натрия, пропиленгликоль, этанол 96%, вода для инъекций.
Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Антинеопластичес средства, алкилирующие соединения. Код ATC L01A A03.
При введении путем региональной артериальной перфузии лечения:
При внутривенном введении самостоятельно или в комбинации с другими цитостатиками лечения:
В случае если применение мелфалана внутрь невозможно, мелфалан можно вводить в обычных дозах для лечения множественной миеломы.
Алкеран ™ не назначают пациентам, которые имели реакции гиперчувствительности к мелфалана в анамнезе или повышенной чувствительности к компонентам препарата.
Алкеран ™ - цитотоксический препарат, относится к алкилирующих соединений, который должен назначать врач, имеющий опыт лечения злокачественных болезней этой группой лекарств. Учитывая тяжелую миелосупрессии, вызванной применением высоких доз инъекционного Алкеран ™, лечение следует проводить только в специализированных центрах с соответствующим оборудованием, а также достаточно часто контролировать картину крови и при необходимости корректировать дозу или прекращать терапию.
введение
множественная миелома
Средние терапевтические дозы
Алкеран ™ применяют в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками на интермиттирующей основе в дозах от 8 мг / м 2 до 30 мг / м 2 поверхности тела с интервалом между применением от 2 до 6 недель. Дополнительно в терапии возможно назначение преднизолона.
При монотерапии стандартная внутривенная доза составляет 0,4 мг / кг массы тела (16 мг / м 2 поверхности тела), повторяющаяся с интервалом, необходимым для восстановления функции костного мозга (например 1 раз в 4 недели).
Высокие терапевтические дозы
При назначении высоких доз применяют разовые внутривенные дозы 100-240 мг / м 2 поверхности тела (примерно 2,5-6,0 мг / кг массы тела), но дозы, превышающие 140 мг / м 2 поверхности тела, применяют с одновременной трансплантацией аутологичного костного мозга. В случае почечной недостаточности дозу снижают на 50% (см. Раздел Почечная недостаточность ).
Карцинома яичников (поздние стадии)
При монотерапии внутривенная доза составляет 1 мг / кг массы тела (примерно 40 мг / м 2 поверхности тела) с интервалом в 4 недели.
При комбинированном применении с другими цитостатиками внутривенная доза составляет от 0,3 до 0,4 мг / кг массы тела (12-16 мг / м 2 поверхности тела) с интервалом от 4 до 6 недель.
Введение путем региональной артериальной перфузии
злокачественная меланома
Гипертермические регионарные перфузии Алкеран ™ применяют как вспомогательную терапию при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при поздних, но локализованных формах заболевания.
Саркома мягких тканей
Гипертермические регионарные перфузии Алкеран ™ применяют при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения. Алкеран ™ часто назначают в сочетании с актиномицином D.
Приготовление раствора Алкеран ™ для инъекций
Раствор для инъекций Алкеран ™ готовят при комнатной температуре путем растворения лиофилизированного порошка растворителем, входит в упаковки. Добавляют 10 мл растворителя во флакон с порошком и до полного растворения энергично встряхивают. Полученный раствор содержит эквивалент 5 мг / мл безводного мелфалана и имеет рН примерно 6,5.
Раствор инъекционного Алкеран ™ имеет ограниченную стабильность, поэтому готовить его необходимо только перед применением. Любой неиспользованный раствор нужно ликвидировать. Разведенный раствор нельзя замораживать в связи с возможной преципитацией.
парентеральное применение
За исключением случаев, когда показана регионарная перфузия, инъекционный Алкеран ™ предназначен только для внутривенного введения. При внутривенном применении рекомендуется медленное введение Алкеран ™ в раствор для внутривенного введения, имеет большую скорость вливания, через мембранный инъекционный порт.
Если прямое введение в раствор, вливается с большой скоростью, невозможно, Алкеран ™ можно развести во флаконе для внутривенного вливания.
Инъекционный Алкеран ™ несовместим с растворами, содержащими декстрозу, поэтому рекомендуется применять только 0,9% раствор хлорида натрия. При дальнейшем разведении раствор Алкеран ™ теряет стабильность, скорость его распада увеличивается с повышением температуры. При комнатной температуре примерно 25 ° С время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должен превышать 1,5 часа.
При появлении каких-либо признаков мутности или кристаллизации при растворении или разведении раствор нужно ликвидировать.
Нужно предотвращать возможное попадание Алкеран ™ за пределы сосудов, в случае плохо выраженных периферических вен желательно вводить препарат через катетеризацию центральных вен. Особенно введения в центральные вены рекомендуется при применении высоких доз Алкеран ™ с или без трансплантации аутологичного костного мозга.
дети
Алкеран ™ в высоких инъекционных дозах назначают детям очень редко, поэтому общие рекомендации по применению препарата детям отсутствуют.
IV стадиях нейробластомы у детей При IV стадиях нейробластомы у детей применяют дозы Алкеран ™ от 100 до 240 мг / м 2 поверхности тела (иногда разделены на три последовательные дни) в сочетании с трансплантацией аутологичного костного мозга отдельно или в комбинации с лучевой терапией и / или другими цитостатиками. Больные пожилого возраста
Опыт применения Алкеран ™ пожилым пациентам ограничен. При назначении высоких доз препарата необходимо тщательное обследование функционального состояния пациента. Учитывая фармакокинетические свойства мелфалана для введения корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет. Ограниченный опыт применения препарата пожилых пациентов не дает оснований для рекомендации применять специальные дозы для этой группы пациентов при лечении мелфаланом для внутривенного введения. Предлагается соблюдать общие рекомендации по коррекции доз лекарственных средств для лечения пожилых пациентов, основанные на оценке общего состояния пациента и степени миелосупрессии, получаемой во время лечения.
почечная недостаточность
Клиренс Алкеран ™, хотя и неодинаково, уменьшается при почечной недостаточности. При назначении инъекционного Алкеран ™ в обычных внутривенных дозах (8-40 мг / м 2 поверхности тела) рекомендуется начальную дозу при умеренной или тяжелой почечной недостаточности уменьшать на 50%, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения.
При высоких дозах инъекционного Алкеран ™ (100-240 мг / м 2 поверхности тела) необходимость уменьшения дозы зависит от степени почечной недостаточности, применение аутотрансплантации стволовых клеток костного мозга и терапевтической необходимости.
Как правило, для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин), лечение которых проводится высокими дозами Алкеран ™ без аутотрансплантации стволовых клеток, начальную дозу следует уменьшать на 50%. Пациентам с тяжелой степенью поражения почек применять высокие дозы Алкеран ™ без аутотрансплантации стволовых клеток не требуется.
Высокие дозы Алкеран ™ с аутотрансплантацией стволовых клеток успешно применялись даже пациентам с терминальными стадиями почечной недостаточности, которые были на гемодиализе.
Побочные действия, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто ≥ 1 на 10, часто ≥ 1 на 100 и
Кровеносная и лимфатическая системы: очень часто - угнетение костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии редко - гемолитическая анемия.
Иммунная система: редко - реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности на Алкеран ™, включая анафилактический шок, крапивница, отек, сыпь, зуд, не является частыми и возникают только после начальной или следующей дозы, главным образом при внутривенном введении. Были единичные сообщения об остановке сердца в связи с подобными аллергическими реакциями.
Дыхательная система и органы грудной клетки: редко - интерстициальный пневмонит и фиброз легких (включая летальные случаи).
Желудочно-кишечный тракт: часто - тошнота, рвота и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко - стоматит при применении обычных доз.
Возникновение диареи, рвоты и стоматита приводит к ограничению доз у пациентов, леченных высокими внутривенными дозами Алкеран ™ в сочетании с аутотрансплантацией костного мозга. Тяжесть желудочно-кишечных нарушений можно уменьшить предварительным применением циклофосфамида.
Гепатобилиарной системы: редко - нарушения со стороны печени от отклонений в лабораторных показателях функции печени до клинических проявлений, таких как гепатит и желтуха. Тромбоз заболевания при применении высоких доз.
Кожа и подкожные ткани: очень часто - алопеция при применении высоких доз; часто - алопеция при применении обычных доз; редко - макулопапулезная сыпь и зуд.
Костно-мышечная система и соединительные ткани: после региональной перфузии конечностей очень часто - мышечная атрофия, мышечная фиброз, миалгия, повышение уровня КФК крови часто - синдром мижфасцийного пространства; неизвестна - мышечный некроз, рабдомиолиз.
Почек и мочевыделительной системы: часто - временное значительное повышение уровня мочевины в крови в начале терапии Алкеран ™ у больных миеломой, которые имеют поражение почек.
Общие нарушения: очень часто - преходящие ощущения тепла и / или пощипывание в месте введения.
симптомы
При остром внутривенном передозировке немедленными проявлениями являются тошнота и рвота. Также возможно повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с развитием диареи, иногда геморрагической. Главным токсическим эффектом является угнетение костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
лечение
Общие поддерживающие меры вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. При необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, стимулирующие рост клеток крови. Специфического антидота нет. Течение не менее 4 недель после передозировки необходимо тщательно контролировать показатели крови до появления признаков выздоровления.
Препарат не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда лечение абсолютно необходимо (если польза для матери явно превышает возможный риск для плода), и только по назначению врача.
Как и при применении других цитостатиков, при лечении любого из партнеров мелфаланом нужно применять адекватные контрацептивные средства.
Тератогенным действием препарата не изучена. Но учитывая его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенных средств, вполне возможно, что Алкеран ™ может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, получавших препарат.
Во время беременности следует по возможности избегать применения Алкеран ™, особенно в первом триместре. В каждом отдельном случае потенциальная опасность для плода должна быть сопоставима с ожидаемой пользой для матери.
кормление грудью
Женщины, которые лечатся Алкеран ™, не должны кормить грудью.
фертильность
У значительного числа женщин в период перед менопаузой Алкеран ™ может вызвать угнетение функции яичников до возникновения аменореи.
Опыты на животных показали отрицательное воздействие Алкеран ™ на сперматогенез. Не исключено, что Алкеран ™ может вызвать временную или постоянную бесплодие у мужчин.
Алкеран ™ применяют детям очень редко, поэтому общие рекомендации по применению препарата детям отсутствуют.
При IV стадиях нейробластомы у детей применяют дозы Алкеран ™ от 100 до 240 мг / м 2 поверхности тела (иногда разделены на три последовательные дни) в сочетании с трансплантацией аутологичного костного мозга, отдельно или в комбинации с лучевой терапией и / или другими цитостатиками.
Алкеран ™ - сильный цитотоксический препарат, который нужно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения такими группами лекарств.
Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, поэтому проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется.
Инъекции Алкеран ™ обусловливают повреждение мягких тканей вокруг сосудов при экстравазальная попадании препарата, поэтому не вводят прямо в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с инфузией через отдельный порт или путем катетеризации центральных вен.
В связи с риском и высоким уровнем поддерживающего обеспечения, который необходим при назначении высоких доз инъекционного Алкеран ™, его введение следует проводить только в специализированных центрах с соответствующими возможностями и под руководством опытных клиницистов.
При назначении высоких доз инъекционного Алкеран ™ следует решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционной препаратов, при необходимости - препаратов крови. Нужно также убедиться в адекватном функциональном состоянии пациента.
При терапии Алкеран ™ следует соблюдать указания по безопасному применению цитотоксических средств (согласно существующих государственных положений).
мониторинг
В связи с тем, что Алкеран ™ - сильный миелосупрессивный средство (подавление костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией является основным побочным эффектом), существенное значение имеет проверка картины крови для того, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Время максимальной миелосупрессии может меняться.
Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует временно прекратить. С осторожностью следует применять Алкеран ™ пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг.
Рекомендуется начальная доза для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью уменьшать на 50%, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения.
Клиренс Алкеран ™ может быть снижен у пациентов с почечной недостаточностью, которые также могут иметь угнетение костного мозга в результате уремии. Такие пациенты подлежат тщательному надзору. Временное значительное повышение мочевины в крови наблюдалось на ранних стадиях лечения у пациентов с почечной недостаточностью, больных миеломой.
мутагенность
У больных, которые лечились Алкеран ™, наблюдались хромосомные аберрации.
канцерогенность
Мелфалан, как и другие алкилирующие препараты, оказывает лейкозогенных действие. Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом таких болезней, как амилоид, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемии, синдром холодовой агглютинации и рак яичников. При сравнении больных раком яичников значительно больше случаев развития острого лейкоза наблюдалось в тех пациенток, лечившихся алкилирующими препаратами, включая мелфалан, чем у тех, кто этими препаратами не лечился. При назначении Алкеран ™ следует взвешивать потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата с риском развития острого лейкоза.
тератогенность
Тератогенным действием Алкеран ™ не изучена. Но учитывая его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенных средств, мелфалан может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, лечившихся этим препаратом.
Инструкции по применению.
Рекомендации по безопасному применению инъекций Алкеран ™. Инъекции Алкеран ™ должен готовить медицинский персонал, хорошо знает свойства препарата и требования безопасности, или под наблюдением таких специалистов. Инъекции Алкеран ™ следует готовить к применению в асептической помещении, оборудованном комнатой с вертикальным ламинарным потоком. Если такой возможности нет, следует пользоваться специально выделенным помещением в клинике.
Персонал, который готовит или имеет дело с инъекциями Алкеран ™, должен носить защитную одежду: одноразовые перчатки из хирургического латекса или поливинилхлорида соответствующего качества (резиновые перчатки не являются приемлемыми) хирургическую маску соответствующего качества; защитные очки, которые следует тщательно промыть водой после использования; одноразовый фартук.
В асептических условиях нужно применять другой соответствующую одежду.
Разлитую жидкость должен немедленно убирать персонал в защитной одежде с помощью влажных одноразовых бумажных полотенец, которые после этого следует поместить в пакет для опасного мусора и уничтожить в соответствии с действующими нормами. Загрязненные поверхности следует вымыть большим количеством воды.
Если раствор Алкеран ™ попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место мылом и большим количеством холодной воды. В таких случаях целесообразно обратиться за консультацией к врачу. При попадании раствора в глаза их нужно немедленно промыть глазным раствором натрия хлорида и сразу обратиться к врачу. Если раствор натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды.
Уничтожения. Раствор для инъекций Алкеран ™ следует уничтожать в соответствии с действующими нормативами. Если таких указаний нет, раствор нужно уничтожить аналогично токсичных химикатов, например, путем сжигания или глубокого захоронения. Уничтожение острых предметов (таких как иглы, шприцы, наборы для инъекций и ампулы) должно происходить в жестких контейнерах с маркировкой, содержащей соответствующее предупреждение об опасности. Персонал, участвующий в уничтожении, должен знать о необходимости соблюдения мер безопасности; материал нужно уничтожить путем сжигания. Это должно происходить в соответствии с местными требованиями.
Приготовление инъекционного раствора Алкеран ™. Раствор Алкеран ™ нужно готовить при комнатной температуре путем растворения лиофилизированного порошка в прилагаемом растворителе. Следует добавить 10 мл этого вещества за один прием и немедленно начать энергично встряхивать флакон до полного растворения. Полученный раствор содержит эквивалент 5 мг / мл безводного мелфалана и рН примерно 6,5.
Раствор Алкеран ™ имеет ограниченную стабильность, поэтому его следует готовить непосредственно перед применением. Весь неиспользованный раствор следует вылить. Готовый раствор нельзя замораживать, поскольку это может привести преципитации.
При дальнейшем разведении в растворе для инфузий раствор Алкеран ™ достаточно нестабилен, скорость распада повышается с ростом температуры. Если препарат вводится при комнатной температуре (примерно 25 ° С), общее время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должен превышать 1,5 часа.
Если в растворенных или разбавленных растворах появляются любые видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует вылить.
Данных нет. Учитывая фармакологические особенности препарата, нет оснований ожидать негативного влияния Алкеран ™ на эти виды деятельности.
Имуноскомпроментованим больным не рекомендуется вакцинация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы.
Одновременное назначение высоких внутривенных доз мелфалана и налидиксовой кислоты может иметь смертельные последствия у детей в результате геморрагического энтероколита. Почечная недостаточность описана у пациентов после трансплантации костного мозга, получавших высокие дозы внутривенного мелфалана и которым в дальнейшем назначали циклоспорин для профилактики реакции отторжения трансплантата.
Фармакодинамика.
Мелфалан является бифункциональных алкилирующие соединением. Алкилуе много внутриклеточных молекул, включая ДНК и РНК. Образует перекрестные связи молекулы ДНК, что приводит к нарушению деления клеток опухоли или клеток лимфоидной ткани и их гибели.
Фармакокинетика.
абсорбция
Для того, чтобы избежать абсорбционной вариабельности, связанной с пероральным приемом препарата, можно применять мелфалан для внутривенного введения.
распределение
Объем распределения мелфалана в стационарном состоянии составляет 0,5 л / кг.
Мелфалан умеренно связывается с белками плазмы крови, в пределах от 69 до 78%. Связывание с белками крови носит линейный характер в пределах плазменных концентраций при применении стандартных доз лечения, при высокодозной терапии уровень связывания с белками становится дозозависимым. Главным белком связывания является сывороточный альбумин, что составляет 55-60% от общего количества, 20% препарата связывается с α 1 -ацидоглюкопротеином. Дополнительно, по данным исследований, было выявлено наличие необратимого компонента, связанного с реакцией алкилирования с белками плазмы.
Мелфалан минимально проникает через гематоэнцефалический барьер. Некоторыми исследователями было получено несколько образцов цереброспинальной жидкости с количеством препарата, не поддавалась измерению. Низкая концентрация (~ 10% плазменной) наблюдалась в ходе одного клинического исследования при лечении детей высокими дозами препарата.
метаболизм
По данным исследований in vivo и in vitro главным механизмом полувыведения является спонтанная деградация препарата раньше, чем ферментативный метаболизм.
вывод
Выводится с мочой в виде метаболитов моногидроксимелфалану и дигидроксимелфалану. Период полувыведения в терминальной стадии составляет 40-140 минут.
Клиренс мелфалана может уменьшаться у больных с почечной недостаточностью.
Больные пожилого возраста
Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет.
порошок - лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета, при растворении в 10 мл растворителя для препарата Алкеран ™, порошок для приготовления раствора для инъекций, практически не содержит видимых частиц; растворитель - прозрачная бесцветная жидкость, практически не содержит видимых частиц.
Инъекционный Алкеран ™ несовместим с растворами, содержащими декстрозу, поэтому рекомендуется применять только 0,9% раствор хлорида натрия.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
По 1 флакону с порошком и 1 флакону с растворителем в контурной пластиковой ячеистой упаковке в картонной коробке.
По рецепту.
ГлаксоСмитКляйн Мануфактуринг С.П.А.
Страда Провинсиаль Асолана № 90 (лок. САН ПОЛО) 43056 Торриле (ПР), Италия.
Аспен Фарма Трейдинг Лимитед.
3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.
Людям с нарушением зрения 