действующее вещество: аnagrelid;
1 твердая капсула содержит анагрелида гидрохлорида моногидрата 0,61 мг эквивалентно анагрелиду 0,5 мг;
другие составляющие: лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, повидон, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;
состав капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171).
Капсулы жесткие.
Основные физико-химические свойства: капсула с белым непрозрачным корпусом и крышечкой.
Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.
Антинеопластические средства. Анагрелид. Код ATX L01X X35.
Фармакодинамика.
Механизм деяния.
Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III циклического АМФ. Механизмы, с помощью которых анагрелид приводит к снижению количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В процессе исследований было выявлено, что анагрелид угнетает экспрессию факторов транскрипции, среди которых GATA-1 и FOG-1, играющие роль при мегакариоцитопоэзе, снижая тем самым образование тромбоцитов. Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей угнетение формирования тромбоцитов обусловлено анагрелидом, связанное с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены из биопсийных образцов костного мозга пациентов, применявших анагрелид.
Клиническая эффективность и безопасность.
Безопасность и эффективность анагрелида как лекарственного средства, снижающего уровень тромбоцитов, оценивалась в процессе исследований, к которым привлечено более 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазмой. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией полной ремиссией считалось уменьшение количества тромбоцитов до ≤ 600x10 9 /л или на ≥ 50% от начальных показателей, при этом этот результат сохранялся более 4 недель. В ходе исследований период полной ремиссии составлял от 4 до 12 недель. Учитывая клинические преимущества, риск развития тромбогеморрагических побочных действий незначителен.
Воздействие на частоту сердечных сокращений и комплекс QT
Влияние двух доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, однократные дозы) на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и комплекс QT оценивались во время двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно контролируемого перекрестного исследования среди здорового взрослого населения мужского и женского пола. Увеличение частоты сердечных сокращений связано с увеличением дозы лекарственного средства было зафиксировано в течение первых 12 часов. Максимальное увеличение ЧСС произошло при максимальной концентрации анагрелида. Максимальное изменение среднего значения ЧСС было зафиксировано через 2 ч после применения анагрелида и составило +7,8 уд/мин для 0,5 мг и +29,1 уд/мин для 2,5 мг. Транзиторное увеличение среднего значения QTc для обеих доз было зафиксировано при увеличении ЧСС, а максимальное изменение среднего значения QTcF составило +5,0 мс через 2 часа для 0,
Дети.
Во время исследования, в котором приняли участие 8 детей и 10 подростков (в том числе те, кто ранее не принимал анагрелид, и те, кто принимал его в течение 5 лет до исследования), средний показатель тромбоцитов уменьшился до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков. В процессе педиатрического регистрового исследования при применении анагрелида средний показатель тромбоцитов уменьшился по сравнению с начальным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев у 14 детей с эссенциальной тромбоцитемией (4 детей и 10 подростков). В течение предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, период лечения составлял от 3 месяцев до 6,5 лет. Средняя суточная доза анагрелида на протяжении всех исследований среди детей с эссенциальной тромбоцитемией была разной, однако данные свидетельствуют о том, что в лечении подростков можно назначать дозу для взрослых, а самая низкая начальная доза для детей в возрасте от 6 лет составляет 0,5 мг в сутки обычные реакции»). При лечении детей необходимо осторожно подбирать дозу в индивидуальном порядке.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
При пероральном применении 70% анагрелида быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак максимальная концентрация в плазме крови (C max ) достигается через 1 ч после применения. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых добровольцев, свидетельствуют, что еда снижает C max анагрелида на 14%, но при этом повышается его средняя концентрация в моче на 20%. Одновременное употребление пищи также снижает C max активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, на 29%, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.
Биотрансформация.
Анагрелид метаболизируется изоферментом CYP1A2 в форму 3-гидрокси-анагрелида, который далее метаболизируется изоферментом CYP1A2 в неактивный метаболит, 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрокиназолин.
Вывод.
Период полураспада анагрелида короткий, примерно 1,3 ч, данные о его накоплении в плазме крови отсутствуют. Менее 1% анагрелида выводится с мочой. Средний показатель 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрокинозолина в моче составляет 18-35% от полученной дозы. Кроме того, отсутствуют данные об автоиндукции клиренса анагрелида.
Линейность.
Пропорциональность дозы находится в пределах 0,5-2 мг.
Фармакокинетические данные, полученные у детей и подростков с эссенциальной тромбоцитемией (от 7 до 16 лет), принимавших анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, C max и максимальная концентрация в моче были выше в этой группе пациентов по сравнению с взрослыми. Также наблюдалась тенденция повышения дозы для обеспечения образования активных метаболитов.
Пациенты пожилого возраста
После сравнительного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов пожилого возраста с ЭТ (возрастом от 65 до 75 лет), которые принимали анагрелид натощак, и данных взрослого населения (возрастом от 22 до 50 лет) было выявлено, что C max и максимальная концентрация в моче анагрелида 6% max и максимальная концентрация в моче активного метаболита, 3-гидрокси анагрелида, была соответственно на 42% и 37% ниже в этой группе пациентов . Эти отличия, вероятно, обусловлены низшим пресистемным метаболизмом анагрелида у 3-гидрокси анагрелида у пациентов пожилого возраста.
Анагрелид показан для снижения повышенного уровня тромбоцитов пациентам с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии, которые не воспринимают текущее лечение или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня.
Группа риска.
В группе риска развития эссенциальной тромбоцитемии находятся пациенты, имеющие один или несколько следующих признаков:
Нет достаточных данных о фармакокинетическом или фармакодинамическом взаимодействии анагрелида с другими лекарственными средствами.
Воздействие других лекарственных средств.
Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека показали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида.
Ингиберы CYP1A2.
Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые лекарственные средства, включая флувоксамин и эноксацин, ингибируют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут оказывать неблагоприятное влияние на клиренс анагрелида.
Индукторы CYP1A2.
Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут уменьшать влияние анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, принимающим сопутствующие индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. При необходимости можно корректировать дозы анагрелида.
Воздействие анагрелида на другие лекарственные средства.
Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими лекарственными средствами, клиренс которых происходит по тому же механизму, например с теофиллином.
Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.
Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.
В рекомендуемых дозах анагрелид может усиливать действие других лекарственных средств, ингибирующих или модифицирующих функцию тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты. Исследования по взаимодействию, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида с повторной дозой 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усилить эффекты агрегации антитромбоцитов каждого активного вещества по сравнению с применением только ацетилса. У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемией, одновременно лечившихся ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, возникали случаи массивных кровотечений. До начала одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида следует оценить потенциальный риск развития геморрагий, особенно у пациентов с высоким риском.
Взаимодействие с продуктами питания.
Употребление пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию его системного воздействия. Воздействие пищи на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелида.
Педиатрическая популяция: исследование взаимодействий было проведено только у взрослых.
Печеночная недостаточность.
Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с печеночной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением анагрелида. Не рекомендуется применять лекарственное средство для лечения пациентов с повышенным уровнем трансаминазы (> 5 раз выше верхнего предела нормы) (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность.
Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью следует учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Мониторинг
Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровня аланинамино-трансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функции почек (концентрации креатинина и мочевины). Проведение терапии анагрелидом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печени должно происходить под постоянным наблюдением медицинских работников.
Тромбоциты.
В течение 4 суток после прекращения приема лекарственного средства количество тромбоцитов начинает увеличиваться и к 10-14-му дню возвращается к уровню, который был до начала лечения.
Сообщалось о тромботических осложнениях у пациентов после внезапной отмены или прерывания курса лечения (включая медицинские процедуры), а также у пациентов, применявших поддерживающие дозы, но у которых количество тромбоцитов было выше 600 000/мкл. Следовательно, необходимо часто определять уровень тромбоцитов. Следует избегать внезапного прекращения лечения или существенного снижения дозы анагрелида из-за риска внезапного увеличения количества тромбоцитов, что может привести к потенциально фатальным тромботическим осложнениям, таким как инфаркт мозга.
Сердечно-сосудистая система.
Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт», вентрикулярной тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»).
Анагрелид следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или подозрением на них только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Анагрелид следует с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, удлинение интервала QT в анамнезе, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc и гипокалиемию.
С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, которые могут иметь более высокую максимальную концентрацию анагрелида и его активного метаболита – 3-гидрокси-анагрелида в плазме крови, например печеночная недостаточность или применение ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc.
Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с положительным ионотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, включающими сердечно-сосудистые эффекты, включающие в недостаточность. Перед применением анагрелида следует исключить гипокалиемию или гипомагниемию и при лечении контролировать их состояние.
Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, из-за своего положительного инотропного и хронотропного действия его следует осторожно применять в лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зафиксированы серьезные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы среди пациентов, не имевших заболеваний сердца и прошедших кардиологическое обследование перед началом лечения. Анагрелид необходимо применять только в случае, если ожидаемая польза преобладает над потенциальным риском.
Дыхательная система.
Сообщалось о случаях легочной гипертензии у пациентов, применявших анагрелид. Перед началом и при лечении анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.
Существуют ограниченные данные по применению анагрелида детям, поэтому его следует применять с осторожностью этой группе пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Перед началом лечения и при лечении взрослого населения необходимо проводить регулярную оценку общего анализа крови, функций сердечно-сосудистой системы, печени и почек.
Заболевание может прогрессировать в миелофиброз или острый миелолейкоз. Поскольку вероятность такой прогрессии неизвестна, продолжительность заболевания у детей длиннее, поэтому риск развития злокачественных новообразований у них выше, чем у взрослых. Необходим регулярный контроль прогрессии заболевания у детей, отвечающий стандартной клинической практике, а именно физический осмотр, оценка релевантных маркеров и биопсия костного мозга. Следует проводить безотлагательную оценку любых патологий и принимать соответствующие меры, к которым относится уменьшение дозы, временное или окончательное прекращение применения лекарственного средства.
Клинически значимые взаимодействия.
Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными заболеваниями кровообращения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).
Важная информация о вспомогательных веществах:
1 капсула по 0,5 мг содержит моногидрат лактозы 28,0 мг и лактозы 32,9 мг.
Поэтому пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать это лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста.
Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы.
Беременность.
Нет адекватных данных по применению анагрелида беременным или кормящим грудью. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск воздействия на плод неизвестен. Применение анагрелида беременным не рекомендуется.
Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременела в период применения лекарственного средства, ее следует предупредить о риске плода.
Период кормления грудью.
Неизвестно, проникает ли анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали экскрецию анагрелида и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорожденного или младенца не исключается, поэтому при необходимости применения лекарственного средства следует прекратить кормление грудью.
фертильность.
Данные о влиянии анагрелида на фертильность отсутствуют. У животных мужского пола не оказывалось никакого эффекта на фертильность или репродуктивную функцию при применении анагрелида. У животных женского пола, которым применяли превышающие терапевтические дозы, анагрелид нарушал имплантацию.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами пациентам, у которых при применении лекарственного средства возникают головокружение, нарушение зрения.
Для перорального применения.
Капсулы необходимо проглатывать целиком.
Не разламывать и не разводить содержимое жидкости.
Терапию лекарственным средством Анагрелид-Виста осуществляет врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.
Дозировка.
Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, которую можно применять перорально в 2 приема по 0,5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 нед. Через 1 неделю дозу можно изменять индивидуально, дозу нужно доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600×109/л, а в идеале – на уровне от 150×109/л до 400 × 109 / л . Увеличение дозы лекарственного средства не должно превышать 0,5 мг/сут в течение 1 недели. Максимальная однократная доза лекарственного средства не должна превышать 2,5 мг. Максимальная суточная доза, применяемая в период клинических исследований анагрелида, составляла 10 мг/сут.
В первую неделю лечения измерение количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее как минимум каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Обычно уменьшение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14-21 дня после начала лечения и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается с применением дозы 1-3 мг/сут (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.
В случае пропуска нескольких доз во время длительного лечения пациенту следует немедленно обратиться к назначившему анагрелид врачу для контроля уровня тромбоцитов.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Различия фармакокинетики анагрелида, наблюдавшиеся у пациентов пожилого и младшего возраста с эссенциальной тромбоцитемией, не требовали корректировки начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования по применению анагрелида, в котором принимали участие 50% пациентов в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали никаких возрастных изменений в дозировке. Однако у пациентов этой возрастной группы в 2 раза чаще отмечали серьезные побочные эффекты, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы. Нарушение функции почек.
До сих пор нет данных о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции почек, поэтому перед применением лекарственного средства следует взвесить пользу и возможный риск лечения (см. «Противопоказания»).
Нарушение функции печени.
До сих пор нет данных о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса лекарственного средства, можно ожидать, что нарушения функции печени будут влиять на этот процесс. Не рекомендуется применять анагрелид больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Больным со слабыми нарушениями функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и риск лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Безопасность и эффективность анагрелида детям не исследовались. Поскольку опыт применения анагрелида этой группе ограничен, лекарственное средство следует применять с осторожностью. При отсутствии особых рекомендаций в педиатрии критерии диагностики ВОЗ для определения эссенциальной тромбоцитемии среди взрослого населения можно использовать для диагностики детей. Следует тщательно выполнять рекомендации по диагностике эссенциальной тромбоцитемии, а в сомнительных случаях проводить повторную диагностику для того, чтобы отличить врожденный и приобретенный тромбоцитоз. При этом может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга. Обычно в педиатрии циторедуктивную терапию применяют для пациентов с высоким риском. Анагрелид можно применять только тогда,
При применении анагрелида необходимо проводить постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, а также проводить периодическую оценку его дальнейшего применения. Целевые показатели тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.
Если через 3 месяца применения лекарственного средства детям не был достигнут удовлетворительного результата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.
Текущие данные представлены в разделах «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Побочные реакции», однако рекомендации по дозировке отсутствуют.
До сих пор есть небольшое количество данных о преднамеренной передозировке анагрелидом. Симптомы. Отмечали небольшое количество случаев передозировки анагрелида, симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и исчезали при симптоматической терапии. Лечение. Специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен быть под тщательным контролем. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применение лекарственного средства следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придет в норму. Анагрелид при применении в дозах выше рекомендованных вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Однократная доза анагрелида 5 мг может привести к снижению АД, что сопровождается головокружением.
Информация, доступная на сегодняшний день о побочных действиях во время клинических исследований, послерегистрационных исследований и нерегулярных отчетов, представлена ниже в таблице. С учетом класса органов и систем информация о побочных действиях представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по существующим данным).
В каждой колонке побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.
МедДРА
Органы и системы
Частота побочных действий
Очень часто
Часто
Нечасто
Редко
Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы
анемия
панцитопения, тромбоцитопения, геморрагия, подкожное кровоизлияние
Со стороны обмена веществ, метаболизма
задержка жидкости
отек, потеря массы тела
увеличение массы тела
Со стороны нервной системы
головная боль
головокружение
депрессия, амнезия, спутанность сознания, бессонница, парестезия, гипестезия, нервозность, сухость во рту
мигрень, дизартрия, сонливость, нарушение координации
Со стороны органов зрения
двоение в глазах, нарушение зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы
тахикардия, сердцебиение
желудочковая тахикардия типа «пируэт», сердечная недостаточность с застойными явлениями, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, аритмия, гипертензия, потеря сознания
инфаркт миокарда, кардиомиопатия кардиомегалия, перикардиальный выпот, стенокардия, постуральная гипотензия, вазодилатация, стенокардия Принцметала
двухнаправленная тахикардия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.
легочная гипертензия, пневмония, плевральный выпот, диспноэ, носовое кровотечение
пульмонарный инфильтрат
интерстициальное заболевание легких, включая пульмонит и аллергический альвеолит
Со стороны желудочно-кишечного тракта
диарея, рвота и боль в животе, тошнота, метеоризм
желудочно-кишечные геморрагии, панкреатит, анорексия, расстройство пищеварения, запор
колит, гастрит, кровоточивость десен
Со стороны печени и желчевыводящих путей
повышение уровня печеночных ферментов
гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
сыпь
алопеция, зуд, изменение цвета кожи
сухость кожи
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
артралгия, миалгия, боль в спине
Со стороны почек и мочевыделительной системы
импотенция
почечная недостаточность, никтурия
тубулоин-терсти-циальный нефрит
Общие расстройства и реакции в месте введения
усталость
боль в груди, лихорадка, озноб, тревожность, слабость
гриппоподобный синдром, боль, астения
Лабораторные показатели
повышение уровня креатинина в крови
Дети
Данные безопасности ограничены и не позволяют сравнить анализ результатов, полученных среди взрослых пациентов и детей (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
По 100 капсул в бутылке. По 1 бутылке в картонной пачке.
По рецепту.
Синтон Хиспания, С.Л.
Синтон БВ.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Ул. К/Кастелло, n в 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.
Микровег 22, Неймеген, 6545 СМ, Нидерланды.
Людям с нарушением зрения 