действующее вещество: фондапаринукс натрия
1 шприц (0,4 мл) содержит 5 мг фондапаринукса натрия
1 шприц (0,6 мл) содержит 7,5 мг фондапаринукса натрия
1 шприц (0,8 мл) содержит 10 мг фондапаринукса натрия
вспомогательные вещества : натрия хлорид, вода для инъекций, натрия гидроксид или кислота соляная.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: предварительно заполненный стеклянный шприц, содержащий прозрачную или почти прозрачную жидкость, от бесцветного до слегка желтого цвета, практически не содержит видимых частиц.
Антитромботические средства. Код АТХ В01А Х05.
Фармакологические.
Фондапаринукс является синтетическим селективным ингибитором активированного фактора Х (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбина III (АТ iii). Избирательно связываясь с АТ III, фондапаринукс потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбина III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции в крови и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Препарат не инактивирует тромбин (активированный фактор IИа) и не действует на тромбоциты.
В рекомендуемых для лечения дозах фондапаринукс клинически значимо не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или протромбиновое время (ПВ) / международное нормализованное отношение (МЧС) в плазме крови, а также не изменяет время кровотечения или фибринолитическую активность. Однако изредка поступали спонтанные сообщения о продлении аЧТВ. При применении препарата в более высоких дозах возможны умеренные изменения АЧТВ. В дозе 10 мг, применявшейся в исследованиях взаимодействия, фондапаринукс не проявлял значимого влияния на антикоагулянты активность (МЧС) варфарина.
Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры фондапаринукса натрия установленные по концентрациям фондапаринукса в плазме крови, количественно определенными по активности против фактора Ха. Для калибровки анти-Ха анализа можно использовать только фондапаринукс (международные стандарты гепарина или низкомолекулярного гепарина для этого не подходят). Концентрации фондапаринукса выражены в миллиграммах (мг).
Всасывания.
После подкожного введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается (биодоступность - 100%). При однократном подкожном введении 2,5 мг фондапаринукса молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (средняя С max = 0,34 мг / л) достигалась через 2:00 после введения дозы. Концентрация в плазме составляет половину максимальной, достигалась через 25 минут после введения препарата.
У здоровых добровольцев пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса является линейной в диапазоне доз 2-8 мг подкожно. При введении 1 раз в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня при увеличении в 1,3 раза значений С max и AUC (площади под кривой).
Средние (коэффициент вариации - КВ,%) фармакокинетические параметры фондапаринукса в состоянии равновесия у больных, перенесших операции на тазобедренном суставе и применяли препарат в дозе 2,5 мг один раз в сутки, были: С max - 0,39 мг / л ( 31%), Т max - 2,8 часов (18%) и С min - 0,14 мг / л (56%). У больных пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома бедренной кости, равновесные концентрации фондапаринукса были: С max - 0,50 мг / л (32 %), С min - 0,19 мг / л (58%).
При лечении острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у больных, получавших Арикстру ® в дозе 5 мг (масса тела 100 кг) 1 раз в сутки, средние фармакотерапевтические параметры, подобранные с учетом массы тела, были подобными для всех категорий пациентов по массе тела. Рассчитаны средние значения (КВ%) параметров фармакокинетики фондапаринукса в равновесном состоянии у пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ), которым препарат вводят в предложенной дозе один раз в сутки, следующие: C max (мг / л) - 1,41 (23% ), T max (ч) - 2,4 (8%) и C min (мг / л) - 0,52 (45%). Соответствующие значения 5-го и 95-го процентиля составляют 0,97 и 1,92 для C max (мг / л), и 0,24 и 0,95 для C min (мг / л).
Распределение.
Объем распределения ограничен и составляет 7-11 л. In vitro фондапаринукс в значительной степени и специфически связывается с белком АТ III, степень связывания зависит от концентрации препарата в плазме крови (от 98,6 до 97,0% в диапазоне концентраций от 0,5 до 2 мг / л). Н ' Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы крови, в том числе с тромбоцитарный фактор IV , незначительное.
Поскольку фондапаринукс НЕ н ' связывается в значительной степени с другими белками плазмы крови, кроме антитромбина, взаимодействия с другими лекарственными средствами путем вытеснения из н 'связи с белками не ожидается.
Метаболизм.
Хотя полная оценка не выполнена, признаки метаболизма фондапаринукса и, в частности, образование активных метаболитов отсутствуют.
Фондапаринукс не угнетает ферменты системы цитохрома CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4) in vitro . Следовательно, не ожидается взаимодействия фондапаринукса с другими лекарственными средствами на уровне угнетения метаболизма, опосредованного системойCYP , in vivo .
Вывод.
Фондапаринукс выводится почками в неизмененном виде, у здоровых добровольцев - 64-77%. Период полувыведения (Т1 / 2) составляет примерно 17 часов у молодых здоровых добровольцев и примерно 21 час - у здоровых добровольцев пожилого возраста.
Особые группы больных .
Нарушение функции почек .
П оривняно с пациентами с нормальной функцией почек (КК> 80 мл / мин), клиренс в 1,2-1,4 раза ниже у пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК от 50 до 80 мл / мин) и в среднем в 2 раза ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 30 до 50 мл / мин). При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина
Нарушение функции печени.
Согласно данным фармакокинетики ожидается, что концентрация несвязанного фондапаринукса останется неизменной у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени, и поэтому коррекции дозы не требуется. После однократного подкожного введения фондапаринукса у больных с умеренной печеночной недостаточностью (шкала Чайлд-Пью, класс В) Cmax и AUC общего (н 'связанного и незв ' связанного) фондапаринукса уменьшались на 22% и 39% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Ниже концентрация фондапаринукса в плазме объясняется уменьшенным связыванием с АО ИИИ, поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация АО III, в плазме крови ниже. Таким образом, результатом этого является увеличенный почечный клиренс фондапаринукса.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика фондапаринукса не изучали (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») .
Дети. Применение фондапаринукса детям изучалось.
Больные пожилого возраста.
Функция почек может снижаться с возрастом, поэтому вывода фондапаринукса у пациентов старше 75 лет может ухудшаться. После ортопедической операции в исследовании при применении препарата в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки общий клиренс фондапаринукса был в 1,2-1,4 раза ниже у больных старше 75 лет по сравнению с больными в возрасте до 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринксу и возрастом наблюдался при лечении больных с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии.
Пол .
При коррекции дозы по массе не было обнаружено различий в фармакокинетике у больных мужчин и женщин.
Раса .
Плановые исследования фармакокинетических различий не проводились. Однако исследования с участием здоровых добровольцев монголоидной расы не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению со здоровыми добровольцев европеоидной расы.Не наблюдалось различий в плазменном клиренсе препарата между пациентами европеоидной и негроидной рас, перенесших ортопедические операции.
Масса тела.
Клиренс фондапаринуску из плазмы крови возрастает с увеличением массы тела (9% на каждые 10 кг массы тела).
Лечение острого тромбоза глубоких вен, лечение острой тромбоэмболии легочной артерии, кроме как в гемодинамически нестабильных пациентов или пациентов, которым необходим тромболиз или легочная эмболэктомия.
Установлена аллергия к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Интенсивная клинически значимое кровотечение. Острый бактериальный эндокардит. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 3 0 мл / мин).
Препараты, повышающие риск кровотечения, не следует применять одновременно с Арикстрой ® , за исключением антагонистов витамина К, применяемые для лечения венозной тромбоэмболии (см. Раздел «Особенности применения»). Если такое совместное применение необходимо, его следует проводить под тщательным контролем.
В результате клинических исследований фондапаринукса было доказано, что его совместное применение с пероральными антикоагулянтами (варфарином), антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой) нестероидными противовоспалительными препаратами (пироксикамом) и сердечных гликозидов (дигоксин) существенно не влияет на фармакокинетику фондапаринукса. Кроме того, препарат в дозе 10 мг, применявшейся в дослидженння взаимодействия, не влиял ни на антикоагулянты активность (по международным нормализованным соотношением - МЧС) варфарина, ни на время кровотечения во время лечения ацетилсалициловой кислотой или пироксикамом, ни на фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.
Арикстра ® предназначена только для подкожного введения. Не следует применять внутримышечно.
Опыт применения фондапаринукса гемодинамически нестабильным пациентам ограничен, а опыт его применения пациентам, которым необходим тромболиз, эмболэктомия или установления фильтра в полую вену, отсутствует.
Кровотечение.
Арикстру ® следует применять с осторожностью больным с повышенным риском кровотечения, в частности при врожденных или приобретенных нарушений системы свертывания крови (например число тромбоцитов - менее 50000 / мм 3 ), активной язвенной болезни желудка и кишечника и недавно перенесенного внутричерепного кровоизлияния, недавнего хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций, а также отдельным группам больных, описанным ниже.
Как и другие антикоагулянты, Арикстру ® следует с осторожностью применять больным, которые недавно перенесли хирургическое вмешательство
Препараты, повышающие риск кровотечения, не следует применять одновременно с Арикстрой ® . Это такие вещества, как дезирудин, фибринолитики, антагонисты рецепторов GР IIb / IIИа, гепарин, гепариноиды или низкомолекулярные гепарины. Во время лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) при необходимости введение препарата одновременно с терапией антагонистами витамина К следует учитывать информацию, приведенную в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Другие антитромбоцитарные средства (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон, тиклопидин или клопидогрель) и нестероидные противовоспалительные препараты необходимо применять с осторожностью. Если комбинированная терапия крайне необходима, ее необходимо проводить под строгим контролем.
Эпидуральная анестезия / люмбальная пункция.
При применении Арикстры ® для лечения тромбоза глубоких вен, а не для его профилактики, в случае необходимости оперативного вмешательства не следует проводить эпидуральную анестезию / люмбальную пункцию.
Риск возникновения кровотечения у пожилых пациентов выше, чем у других больных. Поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, у больных пожилого возраста выведение фондапаринукса может быть снижено и, следовательно, экспозиция препарата увеличена (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Частота случаев кровотечения при применении препарата по рекомендованной схеме для лечения тромбоза глубоких вен или легочной эмболии у пациентов в возрасте 75 лет составляла соответственно 3,0%, 4,5% и 6,5%. Соответствующие значения частоты событий у пациентов, получавших эноксапарин по рекомендованной схеме для лечения тромбоза глубоких вен, составляли 2,5%, 3,6% и 8,3%, тогда как у пациентов, получавших нефракционированный гепарин по рекомендованной схеме для лечения легочной эмболии, частота событий составляла соответственно 5,5%, 6,6% и 7,4%. Поэтому Арикстру ® следует применять с осторожностью больным этой возрастной категории (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Низкая масса тела.
Опыт клинического применения препарата пациентам с массой тела
Почечная недостаточность .
С увеличением степени тяжести почечной недостаточности повышается риск развития кровотечений. Частота случаев кровотечения при применении препарата по рекомендованной схеме для лечения тромбоза глубоких вен или легочной эмболии у пациентов с нормальной функцией почек, легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек составила соответственно 3,0% (в 34 из 1132 пациентов), 4,4 % (в 32 из 733 пациентов), 6,6% (у 21 из 318 пациентов) и 14,5% (в 8 из 55 пациентов). Частота таких случаев у пациентов, которым по рекомендованной схеме применяли эноксапарин для лечения тромбоза глубоких вен, составляла соответственно 2,3% (у 13 из 559 пациентов), 4,6% (у 17 из 368 пациентов), 9,7% (в 14 из 145 пациентов) и 11,1% (в 2 из 18 пациентов), а у пациентов, которым по рекомендованной схеме применяли нефракционированный гепарин для лечения легочной эмболии, этот показатель составлял 6,9% (в 36 из 523 пациентов), 3 , 1% (у 11 из 352 пациентов), 11,1% (у 18 из 162 пациентов) и 10,7% (в 3 из 28 пациентов) соответственно.
Арикстра ® противопоказана больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина - менее 30 мл / мин). Препарат следует применять с осторожностью у больных с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин). Продолжительность лечения не должна превышать рассматриваемую в клинических исследованиях (в среднем 7 дней) (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Нет опыта применения препарата пациентам с большой массой тела (> 100 кг), которые также имеют умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин). Таким пациентам фондапаринукс следует применять с осторожностью. После применения начальной суточной дозы 10 мг можно рассмотреть вопрос об уменьшении суточной дозы до 7,5 мг, опираясь на данные фармакокинетического моделирования (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность тяжелой степени.
Арикстру ® следует применять с осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения в связи с недостаточностью факторов коагуляции у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Индуцированная гепарином тромбоцитопения .
Фондапаринукс не связывается с фактором IV тромбоцитов и перекрестно не реагирует с сывороткой пациентов с индуцированной гепарином тромбоцитопении II типа. Арикстру ® следует с осторожностью применять для лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией в анамнезе. Эффективность и безопасность применения Арикстры ® для лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией типа II, не изучались. Были получены единичные спонтанные сообщения о развитии индуцированной гепарином тромбоцитопении у больных, лечившихся фондапаринуксом. Связь между лечением Арикстрой ® и возникновением индуцированной гепарином тромбоцитопении сегодня не установлен.
Аллергия на латекс
Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из высушенного натурального латекса, может вызывать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Клинический опыт применения препарата беременным женщинам сегодня ограничен. Исследований на животных недостаточно для определения влияния на течение беременности, эмбриофетальной развитие, роды и постнатальное развитие из-за ограниченной экспозицию. Поэтому Арикстру ® не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормления грудью.
Арикстра ® выводится в молоко крыс, но неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко женщины. Поэтому во время лечения препаратом кормление грудью не рекомендуется. Однако пероральное всасывание препарата в организм ребенка маловероятно.
Фертильность.
Нет данных о влиянии фондапаринукса на фертильность человека. В исследованиях на животных влияние на фертильность не обнаружено.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния препарата на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенного внимания, не проводилось, но следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы.
Лечение острого тромбоза глубоких вен и острой тромбоэмболии легочной артерии.
Рекомедована дозой Арикстры ® для подкожного ведения являются:
Инъекцию вводить 1 раз в сутки. Продолжительность лечения должна составлять не менее 5 дней, прекращать его можно не раньше, чем будет возможным перевод на адекватную терапию пероральными антикоагулянтами (значения международного нормализованного соотношения (МЧС) от 2 до 3). Сопутствующую терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше, обычно в течение 72 часов. Средняя продолжительность применения препарата в клинических исследованиях составляла 7 дней, клинический опыт применения лекарственного средства в течение более 10 дней ограничен.
Метод применения .
Арикстру ® применять в форме глубокой подкожной инъекции, больной должен находиться в положении лежа. Местами введения должны быть попеременно левая и правая переднебоковую или левая и правая заднебоковой стенки живота. Чтобы избежать потери препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Иглу следует вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; в течение всего введение складку кожи необходимо держать зажатой.
Арикстру ® применять только под контролем врача.
Подкожную инъекцию вводить так же, как и в случае применения классического шприца.
Перед применением раствор для инъекций необходимо визуально контролировать об отсутствии видимых частиц и изменения окраски.
Предварительно заполненные шприцы Арикстры ® были разработаны с применением автоматической системы защиты иглы для предотвращения повреждений после инъекции препарата.
Пошаговая инструкция по применению препарата Арикстра ®
1. Тщательно вымойте руки водой с мылом и высушите их полотенцем.
2. Вытяните шприц из упаковки и убедитесь, что:
4. Очистите место инъекции спиртовой салфеткой .
Не выбрасывайте использованный шприц в бытовые отходы . Утилизация его согласно инструкции, которую Вам дал врач или фармацевт.
дети
Безопасность и эффективность применения Арикстры ® детям не установлены.
Пациенты пожилого возраста (от 75 лет)
Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Арикстру ® следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста, поскольку с возрастом снижается функция почек (см. Раздел «Особенности применения»).
почечная недостаточность
Арикстру ® следует с осторожностью применять больным с умеренной почечной недостаточностью (см. Раздел «Особенности применения»). Опыта применения Арикстры ® для лечения больных с массой тела более 100 кг и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин) нет. Для этой группы больных после применения начальной дозы 10 мг в сутки может возникнуть необходимость в уменьшении дозы до 7,5 мг в сутки в соответствии с фармакокинетических свойств препарата (см. Раздел «Особенности применения»).
Арикстру ® противопоказано назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <меньше 30 мл / мин.) (См. Раздел «Противопоказания»).
печеночная недостаточность
Нет необходимости в коррекции дозы для больных с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности. У больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности Арикстру ® следует применять с осторожностью, поскольку его применение в этой группе не исследовали (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Дети.
Передозировки.
Превышение рекомендованных доз Арикстры ® может привести к повышенному риску возникновения кровотечения. Известного антидота к фондапаринукса нет.
В случае передозировки, сопровождается геморрагическими осложнениями, следует прекратить лечение и выяснить основную причину кровотечения. Следует рассмотреть вопрос о назначении соответствующей терапии, такой как хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежей плазмы крови, плазмаферез.
Чаще всего регистрируемые серьезные нежелательные реакции при применении фондапаринукса - это геморрагические осложнения (в разных участках, включая редкие случаи внутричерепной / внутримозговой и ретроперитонеальные кровотечения). Фондапаринукс следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).
Безопасность фондапаринукса оценивали в 2517 пациентов, леченных от венозной тромбоэмболии и которым применяли фондапаринукс в среднем в течение 7 дней. Наиболее частыми побочными реакциями были геморрагические осложнения (см. Раздел «Особенности применения»).
Приведенные ниже побочные реакции приведены по органам и системам и по частоте возникновения. Частота возникновения классифицируется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечастые (≥ 1/1000, <1/100), редкие (≥ 1/10000, <1/1000 ), крайне редкие (<1/10000); побочные реакции указано в порядке уменьшения серьезности.
(1) Одиночные нежелательные явления не принимались во внимание, кроме случаев, когда они были значимыми с медицинской точки зрения.
(2) Npn - небелковый азот, такой как азот мочевины, мочевой кислоты, аминокислот и тому подобное.
В период послерегистрационного применения поступали сообщения о редких случаях гастрита, запора, диареи и билирубинемии.
Сообщение о подозреваемых побочных реакций
Сообщение о подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза / риск препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочные реакции.
3 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость .
Арикстру ® не следует смешивать с другими лекарственными средствами, поскольку исследования по совместимости не проводились.
По 10 предварительно заполненных шприцев с автоматической системой безопасности в картонной коробке.
По рецепту.
Аспен Нотр Дам де Бондевиль
1, рю де льАббае, 76960 Нотр Дам де Бондевиль, Франция
Людям с нарушением зрения 