действующее вещество: aflibercept;
1 мл раствора для инъекций содержит 40 мг афлиберсепту;
Вспомогательные вещества: полисорбат 20; натрия фосфат одноосновной моногидрат, натрия фосфат двухосновной, гептагидрат; натрия хлорид, сахароза; вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: раствор без видимых частиц.
Средства, применяемые при расстройствах сосудов глаза.
код АТХ
S01L A05.
Фармакодинамика.
Афлиберсепт является рекомбинантным гибридным белком, состоящим из частей внеклеточных доменов 1-го и 2-го рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) человека, слитых с Fc-участком человеческого IgG1.
Афлиберсепт производится клетками К1 яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.
Афлиберсепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает сосудистый эндотелиальный фактор роста-А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (Placental Growth Factor - PlGF) со значительно более высоким сродством, чем при связывании с природными рецепторами и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.
Механизм действия. VEGF-A и PlGF члены VEGF-семейства ангиогенных факторов, которые могут действовать на эндотелиальные клетки как сильнодействующие митогеном и хемотаксические факторы, а также факторы проницаемости сосудов. VEGF реализует свое действие через два тирозинкиназни рецепторы VEGFR-1 и VEGFR-2, присутствующие на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, также присутствует на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов со стороны VEGF-A может привести к патологической неоваскуляризации и чрезмерной проницаемости сосудов. PlGF может действовать синергично с VEGF-A в указанных процессах и способствовать лейкоцитарной инфильтрации и воспалению сосудов.
Фармакодинамические эффекты.
Влага возрастная макулодистрофия (ВМД).
Влага ГТД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризация (ХНВ). Просачивание крови и жидкости, вызванное ХНВ, может вызвать утолщение сетчатки или отек и / или суб / интраретинальний кровоизлияние, что приводит к потере остроты зрения.
У пациентов, получавших лечение препаратом Айли ® (по 1 инъекции 1 раз в месяц в течение 3 месяцев подряд с последующим применением препарата 1 раз в 2 месяца), вскоре после начала терапии наблюдали снижение показателей толщины сетчатки и уменьшение среднего размера участка ХНВ, что соответствует результатам, полученным для ранибизумаба, при его применении в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц.
В исследовании VIEW1 среднее снижение показателей толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) составило на 52-й неделе 130 микрон в группе, получавшей препарат Айли ® в дозе 2 мг 1 раз в 2 месяца, и 129 микрон в группе, получавшей лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг 1 раз в месяц. В исследовании VIEW2 на 52-й неделе средние показатели уменьшения толщины сетчатки по данным ОКТ составили, соответственно, 149 и 139 микрон в группе, получавшей лечения Айли ® (2 мг через месяц), и в группе, получавшей Ранибизумаб (0, 5 мг ежемесячно).
Уменьшение размера участка ХНВ и толщины сетчатки обычно сохранялось в течение второго года исследований.
Отек макулы, развившегося вследствие тромбоза центральной вены сетчатки (ТЦВС) и тромбоза ветви центральной вены сетчатки (ТГЦВС).
При ТЦВС и ТГЦВС развивается ишемия сетчатки, что вызывает высвобождение VEGF, что в свою очередь нарушает устойчивость тесных связей и способствует пролиферации эндотелиальных клеток. Активация VEGF ассоциируется с разрушением гемато-ретинального барьера, а повышенная проницаемость сосудов вызывает отек сетчатки, стимулирует рост эндотелиальных клеток и неоваскуляризации.
У пациентов, получавших лечение препаратом Айли ® (1 инъекция 1 раз в месяц в течение 6 месяцев) наблюдалась устойчивая, быстрая и мощная ответ по данным морфологических показателей (толщина центрального участка сетчатки (central retinal thickness - CRT) согласно результатам ОКТ) ). Улучшение средних показателей CRT сохранялись до 24-й недели.
Толщина сетчатки по данным ОКТ на 24-й неделе по сравнению с исходными показателями была вторичной конечной точкой эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO (ТЦВС) и VIBRANT (ТГЦВС). В трех исследованиях отмечено статистически значимые средние изменения CRT за период от исходного уровня до 24-й недели в пользу препарата Айли ® .
В исследованиях COPERNICUS и GALILEO среднее снижение толщины сетчатки по сравнению с исходными показателями по результатам ОКТ на 24-й неделе было значительно больше у пациентов, получавших препарат Айли ® в дозе 2 мг ежемесячно по сравнению с контрольной группой (-457 микрон против -145 микрон в исследовании COPERNICUS и -449 микрон против -169 микрон в исследовании GALILEO). Уменьшение толщины сетчатки по сравнению с исходными показателями сохранялось до конца исследования (100-я неделя - в исследовании COPERNICUS и до 76-й недели в исследовании GALILEO). В исследовании VIBRANT среднее снижение толщины сетчатки по сравнению с исходными показателями по результатам ОКТ на 24-й неделе было значительно выше у пациентов, получавших препарат Айли ® в дозе 2 мг ежемесячно, по сравнению с пациентами контрольной группы (-280 микрон против -128 микрон) . Это снижение по сравнению с исходными показателями сохранялось до 52-й недели.
Диабетический отек макулы (ДНМ).
Диабетический макулярный отек характеризуется увеличением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.
У пациентов, получавших лечение препаратом Айли ® , вскоре после начала лечения наблюдали быструю и мощную ответ со стороны морфологических показателей (CRT) согласно результатам ОКТ. Отмечено статистически значимые средние изменения CRT за период от исходного уровня до 52-й недели в пользу препарата Айли ® .
В исследовании VIVID-DME результаты ОКТ показали следующее среднее уменьшение толщины сетчатки в соответствии -192,4 и -66,2 микрон на 52-й неделе для группы, получавшей терапию препаратом Айли ® (2 мг 1 раз в 8 недель), и группы , которая проходила лазерную терапию.
На 52-й неделе в исследовании VISTA-DME среднее уменьшение толщины сетчатки по данным ОКТ составило соответственно -183,1 микрон в группе, получавшей Айли ® (2 мг 1 раз в 8 недель), и -73,3 микрон в группе, получавшего лазерную терапию.
Клиническая эффективность и безопасность.
Влага ГТД.
Безопасность и эффективность препарата Айли ® оценивали в ходе двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследований с активным контролем у пациентов с влажной формой ВМД. Всего в двух исследованиях по оценке эффективности терапии (VIEW 1 и VIEW 2) участвовали 2412 пациентов (из них 1817 пациентов получали препарат Айли ® ). В каждом из этих исследований рандомизация пациентов осуществлялась по соотношению 1: 1: 1: 1 до 4 групп по режимам лечения:
1. Введение Айли ® 2 мг каждые 8 недель (после 3 первичных инъекций) (Eylea 2Q8).
2. Введение Айли ® 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2Q4).
3. Введение Айли ® 0,5 мг каждые 4 недели (Eylea 0,5Q4).
4. Введение ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждые 4 недели (ranibizumab 0,5Q4).
Возраст пациентов был в диапазоне от 49 до 99 лет, средний возраст - 76 лет.
В течение второго года исследований пациенты продолжали получать те же дозы, которые были назначены им при рандомизации, однако с измененным режимом дозирования, составленным исходя из результатов исследования функции зрения и объективного исследования с максимальным протокольным интервалом между применением доз - 12 недель.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была часть пациентов в популяции пациентов «по протоколу», в которых отмечалось сохранение уровня зрения (потеря остроты зрения менее 15 букв на пятьдесят второй неделю по сравнению с исходным уровнем).
В исследовании VIEW1 на момент 52-й недели сохранение уровня зрения отмечалось в 95,1% пациентов из группы «Eylea 2Q8» и 94,4% пациентов из группы «ranibizumab 0.5Q4». Установлено, что терапия препаратом Айли ® не уступает и клинически эквивалентной терапии применялась в группе «ranibizumab 0,5Q4».
В исследовании VIEW2 на момент 52-й недели сохранение уровня зрения наблюдалось в 95,6% пациентов в группе «Eylea 2Q8» и 94,4% пациентов из группы «ranibizumab 0,5Q4». Установлено, что терапия препаратом Айли ® не уступает и клинически эквивалентной терапии применялась в группе «ranibizumab 0,5Q4».
На момент 96-й недели процент пациентов, у которых зрение улучшилось минимум на 15 букв по сравнению с исходным уровнем, составил 33,44% в группе «Eylea 2Q8» и 31,60% в группе «ranibizumab 0,5Q4».
Наблюдали уменьшение среднего размера поражения ХНВ во всех группах обоих исследований.
В течение второго года исследований, как правило, отмечалось сохранение эффективности до момента последней оценки, которая проводилась во время 96 недели.
В течение второго года исследований ежемесячного введения инъекций нуждались 2-4% пациентов, а треть пациентов нуждалась введение менее 1 инъекции с интервалом в 1 месяц.
Отек макулы, развившегося вследствие ТЦВС.
Безопасность и эффективность препарата Айли ® изучали в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных контролируемых исследованиях у пациентов с отеком макулы, связанным с тромбозом центральной вены сетчатки (ТЦВС). Всего в обоих исследованиях (COPERNICUS и GALILEO) прошли лечение и оценку его эффективности 358 пациентов (217 - получали препарат Айли ® ). В обоих исследованиях пациентов распределили в соотношении 3: 2 (введение препарата Айли ® 2 мг каждые 4 недели (2Q4) или имитирование инъекции в контрольной группе, общее количество инъекций - 6)).
После 6 ежемесячных инъекций пациенты получали лечение только если они отвечали предварительно установленным критериям для повторного лечения, кроме лиц из контрольной группы в исследовании GALILEO, которым продолжали проводить имитацию инъекции (от контроля к контролю) до 52-й недели. Начиная с этого момента всем пациентам, которые отвечали предварительно установленным критериям, было предложено лечение.
Возраст пациентов составлял от 22 до 89 лет, средний - 64 года.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на момент 24 недели отмечено улучшение показателя ГЗММК (острота зрения с максимально возможной коррекцией) по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями.
Вторичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях COPERNICUS и GALILEO было изменение остроты зрения на момент 24-й недели по сравнению с исходными показателями.
В обоих базовых исследованиях максимальное улучшение остроты зрения достигалось в течение 3-го месяца с последующей стабилизацией влияния на остроту зрения и толщину центрального участка сетчатки до 6-го месяца. Статистически значимое различие сохранялась до 52-й недели.
Благотворное влияние лечения Айли ® на зрительные функции был аналогичным в подгруппах пациентов независимо от состояния перфузии сетчатки на исходном уровне.
Отек макулы, развившегося вследствие ТГЦВС.
Безопасность и эффективность препарата Айли ® оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового исследования с двойным маскировкой и активным контролем у пациентов с отеком макулы, развившегося на фоне ТГЦВС, включая гемиретинальну окклюзии вен сетчатки. Эффективность препарата изучали в 181 пациента, которые получали терапию (91 - препаратом Айли ® ) в рамках исследования VIBRANT. В ходе исследования пациентов рандомизировали в соотношении 1: 1 в группу введения 2 мг Айли ® в течение каждых 8 недель после 6 инициальных инъекций с частотой 1 раз в месяц или в группу лазерной фотокоагуляции в начале исследования (контрольная группа лазерной терапии). Пациенты в контрольной группе лазерной терапии могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (так называемую «экстренную лазерную терапию»), начиная с 12-й недели, при необходимости. Минимальный интервал между курсами лазерной фотокоагуляции составлял 12 недель. Начиная с 24 недели, пациенты из группы лазерной терапии могли, при необходимости, на основе предварительно определенных критериев получать экстренную терапию препаратом Айли ® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев с последующим проведением интравитреальных инъекций каждые 8 недель.
Возраст пациентов составлял от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет.
В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на 24-й неделе отмечено улучшение показателя ГЗММК (острота зрения с максимально возможной коррекцией) по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями. На 24-й неделе эффективность терапии по первичной конечной точкой в группе, получавшей препарат Айли ® , была выше эффективность в группе проведения лазерной терапии.
Изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с началом исследования была вторичной переменной эффективности в исследовании VIBRANT. Разница эффективности терапии между группами была статистически значимой и свидетельствовала в пользу группы введения препарата Айли ® . Улучшение зрения наступало быстро и достигало максимума на 3-м месяце с последующей стабилизацией воздействия в отношении остроты зрения и толщины центрального участка сетчатки до 6-го месяца лечения. Указанная эффективность сохранялась до 12-го месяца.
В группе проведения лазерной терапии 67 пациентов получали экстренную терапию препаратом Айли ® , начиная с 24-й недели (активный контроль / группа приема препарата Айли ® в дозе 2 мг). В этой группе лечения наблюдалось улучшение остроты зрения на примерно 5 букв с 24-го до 52-й недели.
Диабетический отек макулы.
Безопасность и эффективность препарата Айли ® изучали в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем у пациентов с ДНМ. Оценка эффективности лечения осуществлялась, исходя из данных для 862 рандомизированных пациентов, получивших лечение. Из них 576 пациентов были рандомизированы для введения препарата Айли ® в двух исследованиях (VIVID DME и VISTA DME ). В каждом исследовании методом рандомизации пациенты были распределены в соотношении 1: 1: 1 к одной из 3 групп лечения:
1) введение препарата Айли ® по 2 мг каждые 8 недель после 5 первичных ежемесячных инъекций (Eylea 2Q8)
2) введение препарата Айли ® по 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2Q4)
3) проведение макулярной лазерной фотокоагуляции (активный контроль).
Начиная с 24 недели пациенты, которые отвечали предварительно установленным предельным параметрам по потере зрения, могли получать дополнительное лечение: пациенты в группах по применению Айли ® могли проходить лазерную терапию, а больные из групп лазерной терапии - получать препарат Айли ® .
Возраст пациентов составлял от 23 до 87 лет, средний возраст - 63 года.
Большинство пациентов в обоих исследованиях были больные сахарным диабетом 2-го типа.
В этих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была среднее изменение показателя ГЗММК на 52-й неделе относительно исходного уровня, согласно данным шкалы ETDRS (шкала для проверки остроты зрения, применялась в исследовании по лечению диабетической ретинопатии на ранних стадиях). Показатели эффективности, зафиксированные как в группе «Eylea 2Q8», так и в группе «Eylea 2Q4», имели существенную статистическую значимость и преобладали аналогичные показатели, полученные в контрольной группе лазерной терапии.
В исследованиях VIVID DME и VISTA DME первичную анти-VEGF-терапию получили соответственно 36 (9%) и 197 (43%) пациентов с периодом отмывки, который составил 3 месяца или более. Результаты лечения в подгруппе пациентов, получавших ингибитор VEGF к участию в исследовании, были аналогичны результатам, которые отмечались у пациентов, к участию в исследовании не получали ингибиторы VEGF.
Пациенты с двусторонней формой заболевания могли получать анти-VEGF-терапию второго глаза, если это было признано необходимым врачом. В исследовании VISTA DME 198 (65%) пациентов из группы лечения Айли ® получали инъекции Айли ® в оба глаза; в исследовании VIVID DME в 70 (26%) пациентов из группы лечения Айли ® анти-VEGF-терапия двух глаз отличалась между собой.
Доклинические исследования.
В ходе доклинических исследований по изучению токсичности применения многократных доз побочные эффекты отмечали только при системной экспозиции, которая считается существенно больше максимальной экспозицию у человека после интравитреального введения препарата в клинически рекомендованной дозе, указывает на небольшое значение для клинического применения.
Исследования по мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберсепту не проводились.
Фармакокинетика.
Препарат Айли ® вводят непосредственно в стекловидное тело для реализации местного действия в глазу.
Всасывания / распределение.
Афлиберсепт после его интравитреального введения всасывается из глаза в системный кровоток медленно, основное количество его находится в системном кровотоке в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; но только «свободный афлиберсепт» способен связывать эндогенный VEGF.
Во время дополнительного исследования фармакокинетических свойств у 6 пациентов с неоваскулярной (влажной) ГТД с частым забором образцов отмечено низкие максимальные концентрации свободного афлиберсепту в плазме крови (системные С макс ), составлявших в среднем около 0,02 мкг / мл (диапазон от 0 до 0,054) в течение 1-3 суток после интравитреальное инъекции 2 мг афлиберсепту и вовсе не были обнаружены почти у всех пациентов через две недели после инъекции. Таким образом, афлиберсепт не накапливается в плазме крови при интравитреальное введении 1 раз в 4 недели.
Максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберсепу составляет около от 50 до 500 раз ниже концентрации афлиберсепту, необходимой для ингибирования на 50% биологической активности системного VEGF на моделях животных. У животных наблюдали изменения артериального давления после достижения уровня циркулирующего свободного афлиберсепту около 10 мкг / мл. Показатели артериального давления возвращались к исходным значениям, когда уровень снижался ниже около 1 мкг / мл. В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что после интравитреального введения 2 мг афлиберсепту пациентам, средняя максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберсепту более чем в 100 раз ниже концентрации, необходимой для половины максимального связывания системного VEGF (2,91 мкг / мл) . Поэтому системные фармакодинамические эффекты, такие как изменения артериального давления, маловероятны.
В фармакокинетических пиддослидженнях у пациентов с ТЦВС, ТГЦВС или ДНМ среднее значение C max свободного афлиберсепту в плазме крови составляло 0,03-0,05 мкг / мл, а отдельные значения не превышали 0,14 мкг / мл. Таким образом, плазменные концентрации свободного афлиберсепту снижались до указанных величин или были близки к нижней границе количественного определения в течение одной недели; концентрации, не поддающихся выявлению, достигались у всех пациентов после 4 недель перед последующим введением препарата.
Вывод.
Исследования метаболизма лекарственного средства Айли ® не проводили в связи с тем, что этот препарат является протеиносодержащие (препаратом на основе протеина). Свободный афлиберсепт связывается с VEGF с образованием стабильного, инертного комплекса. Как и в случае с другими крупными белками, как свободный, так и связанный афлиберсепт, как ожидается, выводится путем протеолитического катаболизма.
Нарушение функции почек.
Не было проведено специальных исследований препарата Айли ® у пациентов с почечной недостаточностью.
Фармакокинетический анализ пациентов в исследовании VIEW 2, среди которых 40% имели почечную недостаточность (легкой степени тяжести - 24%, среднего - 15% и тяжелой - 1%), не выявил разницы в показателях концентрации действующего вещества в плазме крови после интравитреального применения с частотой 1 раз в 4 недели или 1 раз в 8 недель.
Похожие результаты наблюдались в рамках исследования GALILEO при назначении препарата Айли ® по показаниям ТЦВС и в исследовании VIVID DME при назначении препарата Айли ® по показаниям диабетический отек макулы (ДНМ).
Препарат Айли ® показан взрослым пациентам для лечения:
Не проводилось исследований по взаимодействию с другими лекарственными средствами. Одновременное применение фотодинамической терапии с использованием вертепорфином вместе с введением препарата Айли ® не изучали, так что нет данных о профиле безопасности совместного применения указанных методов лечения.
Реакции, связанные с интравитреальное инъекциями.
Интравитреальные инъекции, в том числе с применением препарата Айли ® , ассоциируются с развитием эндофтальмита, внутриглазным воспалением, регматогенной отслойки сетчатки, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой (см. Раздел «Побочные реакции). Инъекцию препарата Айли ® следует всегда проводить в надлежащих асептических условиях. Кроме того, нужно следить за состоянием пациента в течение 1 недели после инъекции для своевременного лечения возможного инфекционного осложнения. Пациентов нужно предупредить, что в случае возникновения у них каких-либо симптомов, предполагающих наличие эндофтальмита или других вышеупомянутых состояний, они должны немедленно сообщить об этом врачу.
Повышение внутриглазного давления может возникнуть в течение 60 минут после проведения интравитреальное инъекции, в том числе при применении препарата Айли ® (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять препарат пациентам с глаукомой, тяжело контролируется (не вводить препарат Айли ® при внутриглазном давлении ≥ 30 мм. Рт. Ст). Во всех случаях необходимо тщательно следить как за внутриглазным давлением, так и за кровоснабжением диска зрительного нерва и принимать соответствующие меры при выявлении патологических отклонений.
Иммуногенность.
Поскольку препарат является лечебным протеином, при применении препарата Айли ® возможные проявления иммуногенности (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать обо всех признаков или симптомов внутриглазного воспаления, такие как боль, фотофобия или покраснение, которые могут быть клиническими проявлениями повышенной чувствительности.
Системные эффекты.
После интравитреальное инъекции ингибиторов VEGF отмечались системные побочные эффекты, в том числе позаочни кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические осложнения. Исходя из теоретических предположений, существует риск, что такие явления могут быть связаны с угнетением VEGF. Данные о безопасности лечения больных с ТЦВС, ТГЦВС или ДНМ с инсультом, транзиторными ишемическими атаками или инфарктом миокарда в анамнезе в течение последних 6 месяцев - ограничены. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.
Другие воздействия.
Как и при применении других интравитреальных ингибиторов VEGF для лечения ВМД, ТЦВС, ТГЦВС и ДНМ, необходимо учитывать следующее.
Отсутствуют данные по одновременному применению препарата Айли ® с другими анти-VEGF-препаратами (системными или офтальмологическими).
Популяционные группы с ограниченным количеством данных.
Существует ограниченный опыт в лечении пациентов с ДНМ вследствие сахарного диабета 1-го типа; у пациентов с сахарным диабетом с HbA1c более 12% или с пролиферативной диабетической ретинопатией.
Препарат Айли ® не исследовалась у больных с активными системными инфекциями или у пациентов с такими заболеваниями обоих глаз как отслойка или разрыв сетчатки. Также отсутствует опыт лечения Айли ® больных сахарным диабетом с сопутствующей неконтролируемой артериальной гипертензией. При лечении таких больных врач должен учитывать указанную выше информацию.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции в ходе терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после последней интравитреальное инъекции афлиберсепту (см. Раздел «Особенности применения»).
Беременность. Данные о применении афлиберсепту у беременных женщин отсутствуют.
Исследования на животных показали эмбриофетальной токсичность (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Несмотря на то, что системное воздействие после внутриглазного введения чрезвычайно низким, не рекомендуется применение препарата Айли ® в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Женщины, которые кормят грудью. Неизвестно, выделяется афлиберсепт с грудным молоком, следовательно, нельзя исключить возможные риски для младенцев, которых кормят грудью. Таким образом, не рекомендуется введение Айли ® во время кормления грудью. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или воздерживаться от терапии препаратом Айли ® учитывая соотношение пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от лечения для матери.
Фертильность. Результаты исследований на животных при системном применении высоких доз препарата показали, что афлиберсепт может оказывать вредное воздействие на фертильность мужчин и женщин (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Не следует ожидать указанный эффект после внутриглазного введения, поскольку в этом случае системное воздействие чрезвычайно низким.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Инъекции препарата Айли ® вызывают незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами из-за возможных временные зрительные расстройства ассоциированные с инъекцией или офтальмологическим исследованием. Не рекомендуется управлять автотранспортным средством или работать с механизмами, пока зрительные функции не восстановятся в значительной степени.
Препарат Айли ® применять только в виде интравитреальных инъекций (инъекции в стекловидное тело).
Инъекции выполняет квалифицированный врач, имеющий опыт выполнения интравитреальных инъекций.
Дозировки.
Рекомендуемая доза Айли ® составляет 2 мг (50 микролитров). Лечение препаратом Айли ® следует начинать с 1 инъекции 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев с последующим применением 1 инъекции 1 раз в 2 месяца. Нет нужды в мониторинге в период между проведением инъекций.
После первых 12 месяцев лечения Айли ® на основании результатов исследования функции зрения и / или объективного исследования интервал между проведением инъекций может быть продлен. В этом случае график офтальмологических обследований должен определяться личным врачом и может быть чаще, чем график инъекций.
Отек макулы, развившегося вследствие тромбоза вен сетчатки (ТЦВС или ТГЦВС).
Рекомендуемая доза Айли ® составляет 2 мг афлиберсепту (50 микролитров). После первой инъекции лечения проводить 1 раз в месяц. Интервал между применением 2 доз должен составлять не менее 1 месяц.
Терапию Айли ® следует прекратить, если в ходе лечения отсутствуют улучшения функции зрения и получены соответствующие результаты объективного исследования.
Терапия в режиме 1 раз в месяц продолжается до достижения максимальной остроты зрения и / или исчезновения признаков активности заболевания. Может возникнуть необходимость в введении 3 или более последовательных инъекций с частотой 1 раз в месяц.
При необходимости можно продолжить лечение, постепенно увеличивая интервалы между введением препарата Айли ® для поддержания стабильных показателей функции зрения и соответствующих результатов объективного исследования, однако имеющихся данных недостаточно для установления продолжительности этих интервалов.
При ухудшении функции зрения и соответствующих результатов объективного исследования интервал в приеме препарата следует соответствующим образом уменьшить.
Врач должен определять схему мониторинга и лечения, основываясь на данных клинического ответа каждого отдельного пациента.
Мониторинг активности заболевания может включать клиническое обследование, функциональные тесты или контроль с помощью методов визуализации (например, ОКТ или флуоресцентная ангиография).
Рекомендуемая доза Айли ® составляет 2 мг афлиберсепту, что эквивалентно 50 микролитре. Лечение препаратом Айли ® начинать с введения по 1 инъекции 1 раз в месяц в течение 5 месяцев подряд, после чего применять по 1 инъекции 1 раз в 2 месяца. Нет нужды в мониторинге в период между проведением инъекций.
Через 12 месяцев после начала лечения Айли ® можно удлинить интервалы между инъекциями, исходя из показателей функции зрения и / или объективного исследования. График осуществления мониторинга состояния пациента определяет лечащий врач.
Если показатели функции зрения и результаты объективного исследования свидетельствуют об отсутствии пользы для пациента от продолжения лечения, препарат Айли ® следует отменить.
Особые категории пациентов.
Пациенты с печеночной / почечной недостаточностью.
Не было проведено специальных клинических исследований по применению Айли ® у пациентов с печеночной / почечной недостаточностью. Согласно имеющимся данным нет необходимости изменять дозировку препарата Айли ® таким пациентам (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Применение у пациентов пожилого возраста.
Применение препарата у пациентов пожилого возраста не требует особых мер безопасности. Опыт применения препарата у пациентов старше 75 лет с ДНМ ограничен.
Инструкция по применению.
Интравитреальные инъекции выполняются квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения интравитреальных инъекций, согласно медицинским стандартам и соответствующими рекомендациями. В общем должны быть обеспечены соответствующее обезболивания и асептическая обработка места инъекции с использованием антисептических веществ широкого спектра действия для местного применения (например, обработка повидон-йодом кожи вокруг глаз, веки и поверхности глаза).
Рекомендуется также осуществлять предоперационную дезинфекцию рук, использовать стерильные перчатки, салфетки и расширитель век (или эквивалентный устройство).
Иглу для инъекций вводить в полость стекловидного тела на расстоянии 3,5-4,0 мм от лимба, избегая горизонтальной меридианы и направляя ее в центр глазного яблока. После этого вводить препарат Айли ® в объеме 0,05 мл. Последующие инъекции следует проводить в другие участки склеры.
Сразу после проведения интравитреальное инъекции следует наблюдать за уровнем внутриглазного давления пациента с целью диагностики его повышения. Соответствующие мониторинговые мероприятия могут включать проверку кровоснабжения диска зрительного нерва или очную тонометрию. При необходимости возможен стерильный парацентез.
После проведения интравитреальное инъекции пациентов следует предупредить, что при возникновении каких-либо симптомов возможного эндофтальмита (боль в глазах, покраснение глаз, светобоязнь, снижение остроты зрения) они должны немедленно сообщить об этом врачу.
Содержание каждого предварительно заполненного шприца или флакона используют для лечения только одного глаза.
Предварительно заполненные шприцы / флаконы содержат больший объем, чем составляет рекомендуемая доза - 2 мг афлиберсепту. Объем, экстрагируется, предварительно заполненного шприца (90 микролитров) / флакона (100 микролитров) полностью на применяется. Избыточный объем препарата должен быть изъят перед проведением инъекции.
При введении всего объема предварительно заполненного шприца / флакона возможна передозировка. Удаления пузырьков воздуха и излишков препарата проводить путем медленного нажатия на поршень, пока верхушка поршня не достигнет черной отметки шкалы дозировку на корпусе шприца (равен 50 микролитре, то есть 2 мг афлиберсепту).
После инъекции любые неиспользованные остатки препарата следует утилизировать.
Предварительно заполненные шприцы / флаконы предназначены только для одноразового использования.
Нельзя открывать стерильный предварительно заполненный блистер вне медицинским учреждением.
Поскольку в одном предварительно заполненном шприце / флаконе содержится больший объем - 90/100 микролитров, чем составляет рекомендуемая доза (50 микролитров), часть содержимого предварительно заполненного шприца / флакона должна быть изъята перед применением.
Перед введением препарата следует провести визуальную проверку раствора на наличие каких-либо посторонних частиц и / или изменений цвета или любых изменений внешнего вида. При обнаружении в растворе упомянутых отклонений такой раствор не применять.
Для выполнения интравитреальных инъекций использовать иглу 30 G х ½ дюйма.
Предварительно заполненные шприцы:
флаконы
Дети.
Данных о безопасности и эффективности применения препарата Айли ® для детей нет, поэтому препарат Айли ® не назначать детям по показаниям влага ГТД, ТЦВС, ТГЦВС и ДНМ.
В клинических исследованиях применяли дозы до 4 мг с месячными интервалами. Наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг.
Передозировка при применении большого объема инъекции может привести к повышению внутриглазного давления. Таким образом, в случае передозировки необходимо следить за уровнем внутриглазного давления и, в случае необходимости, начать соответствующее лечение, решение о чем принимает личный врач.
Оценка безопасности применения препарата Айли ® осуществлялась в ходе 7 исследований фазы III с участием 2957 пациентов. Из них 2356 пациентов получали рекомендованную дозу 2 мг.
Серьезные побочные реакции, связанные с процедурой проведения инъекции препарата Айли ® , наблюдались с частотой менее 1 случая на 2200 интравитреальных инъекций и проявлялись в виде слепоты, эндофтальмита, отслойка сетчатки, травматической катаракты, кровоизлияния в стекловидное тело, катаракты, отслоение стекловидного тела и повышение внутриглазного давления (см. раздел «Особенности применения»).
Наиболее распространенными побочными реакциями (наблюдались по крайней мере у 5% пациентов, получавших препарат Айли ® ) были кровоизлияния в конъюнктиву (24,9%), снижение остроты зрения (10,7%), боль в глазах (9,9%), повышение внутриглазного давления (7,1%), отслоение стекловидного тела (6,8%), деструкция стекловидного тела (6,6%) и катаракта (6,6%).
Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все побочные реакции, были отмечены в ходе 7 исследований фазы III при применении препарата по таким показаниям, как влага ГТД, ТЦВС, ТГЦВС и ДНМ, с предполагаемой вероятностью наличия причинно-следственной связи с процедурой инъекции или лекарственным средством.
Побочные реакции приведены по классификации «Система Орган Класс» и частотой возникновения. По частоте выделяют следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100) и редкие (³ 1/10 000 до <1/1 000). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.
Таблица 1.
Все побочные реакции, отмеченные на фоне лечения в ходе исследований фазы ИИИ (обобщенные данные исследований фазы III при применении препарата по показаниям влага ГТД, ТЦВС, ТГЦВС и ДНМ)
* Расстройства, связывают с влажной ВМД. Наблюдались только в ходе исследований с применением препарата по показаниям влага ГТД.
** Эндофтальмит с положительной и отрицательной культурой.
*** В том числе аллергические реакции.
Описание отдельных побочных реакций.
В ходе исследований фазы III при применении препарата по показаниям влага ГТД у пациентов, получавших антитромботические препараты, наблюдали увеличение частоты кровоизлияний в конъюнктиву. Такое увеличение частоты было аналогичным у больных, получавших лечение как ранибизумабом, так и Айли ® .
Артериальные тромбоэмболические осложнения - это нежелательные явления, потенциально связанные с системным подавлением VEGF. Исходя из теоретических предположений, существует риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений после интравитреального применения ингибиторов VEGF.
Артериальные тромбоэмболические осложнения (АТО), согласно критериям, установленным общей группой исследователей в области дезагрегационный терапии (Antiplatelet Trialists 'Collaboration (APTC)), включают нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и смерть от сосудистого заболевания (в том числе летальные случаи с не с' выяснено причинам).
Частота развития таких осложнений в исследованиях фазы ИИИ влажной ВМД в течение 96-недельного периода исследования составила 3,3% (60 человек из 1824) в комбинированной группе пациентов, получавшей терапию препаратом Айли ® , и 3,2% (19 человек из 595) у пациентов, лечившихся ранибизумабом (см. раздел «Фармакологические свойства»). Соответствующие показатели в исследовании ДНМ во время первых 52 недель составили 3,3% (19 из 578) (Айли ® ) и 2,8% (8 из 287) (контрольная группа) (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Частота развития ATУ в исследованиях фазы ИИИ по изучению ТЦВС течение 76/100 недель составила 0,6% (2 человека из 317) у пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу препарата Айли ® , в отличие от 1,4% (2 человека из 142 ) у пациентов из группы имитации инъекции (см. раздел «Фармакологические свойства»), в то же время в исследованиях III фазы по изучению ТГЦВС течение 52 недель указанный показатель составил 0% (0 из 91) у пациентов, получавших препарат Айлио ® по сравнению с 2,2% (2 из 92) в контрольной группе (см. раздел «Фармакологические свойства»). Один из пациентов контрольной группы получал экстренную терапию препаратом Айли ® .
Как и все препараты белкового происхождения, которые применяют в терапевтических целях, Айли ® может вызвать иммуногенные реакции.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза-риск по препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.
2 года.
Предварительно заполненные шприцы.
Хранить в холодильнике (при температуре от 2 ° до 8 ° С). Не замораживать.
Для защиты от света хранить в блистере и картонной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Флаконы.
Для защиты от света хранить флакон в картонной упаковке.
Непосредственно перед применением закрыт флакон / запаянный блистер с препаратом Айли ® может храниться при комнатной температуре (ниже 25 ° C) не более 24 часов. После вскрытия флакона / блистера необходимо соблюдать асептических условий.
Ввиду отсутствия исследований по изучению совместимости, препарат Айли ® не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Предварительно заполненный стеклянный шприц, плотно закрыт с помощью эластичного ограничителя хода поршня и эластичного винтового колпачка, входит в систему герметизации с адаптером Люэра, оснащен штоком поршня и накладкой для пальца, объемом 0,165 мл, запаянный в блистер, в картонной упаковке.
Стеклянный флакон объемом 0,278 мл, эластичная резиновая пробка и фильтровальная игла 18 G, в картонной упаковке.
По рецепту.
Предварительно заполненные шприцы
Ответственный за выпуск серии:
ГП Грензах ПРОДУКТИОНС ГмбХ, Германия (GP Grenzach Produktions GmbH, Germany).
Байер Фарма АГ, Германия (Bayer Pharma AG, Germany).
Эмиль-Баррель-Штрассе, 7, 79639 Грензах-Вилена, Германия (Emil-Barell-Strasse 7, 79639, Grenzach-Wyhlen, Germany).
Мюллерштрассе, 178, 13353, Берлин, Германия (Mullerstrasse, 178, 13353 Berlin, Germany).
Людям с нарушением зрения 