действующее вещество: celecoxib; 1 капсула содержит 200 мг целекоксиба;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат; повидон, натрия кроскармеллоза; магния стеарат желатин; титана диоксид (Е 171) шеллак; этанол; спирт изопропиловый; спирт бутиловый; пропиленгликоль; раствор аммиака концентрированный; железа оксид желтый (Е 172).
капсулы.
Основные физико-химические свойства: непрозрачные твердые желатиновые капсулы от белого до почти белого цвета с нанесенной золотыми чернилами линией, содержит надписи белым цветом «200» на корпусе и «7767» на крышечке.
Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н01.
Фармакодинамика.
Целебрекса ® - это нестероидный противовоспалительный препарат, демонстрирующий противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее активность в моделях на животных. Считается, что механизм действия препарата Целебрекс ® обусловлен угнетением синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в терапевтических концентрациях у человека Целебрекс ® не ингибируется изофермент ЦОГ-1 (ЦОГ-1). В моделях опухолей толстого кишечника у животных целебрекса ® снижал частоту возникновения и множественность опухолям.
Тромбоциты . В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев Целебрекс ® в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг дважды в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не уменьшало агрегации тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Целебрекса ® не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку отсутствует влияние на тромбоциты. Неизвестно, влияет целебрекса ® на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением препарата Целебрекс ® .
Задержка жидкости . Подавление синтеза PGE2 может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию АДГ.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Максимальная концентрация целекоксиба в плазме крови достигается через 3:00 после приема препарата. Натощак максимальная концентрация препарата в плазме крови (C max ) и площадь под кривой (AUC) приблизительно пропорциональными дозе 200 мг дважды в сутки при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение C max и AUC. Исследование биодоступности не проводили. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или ранее. Фармакокинетические параметры целекоксиба, которые наблюдались в группе здоровых добровольцев, приведенные в таблице 1.
Таблица 1
Фармакокинетика однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев 1
Влияние пищи. Если капсулы препарата Целебрекс ® принимать вместе с пищей с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови составляет приблизительно на 1-2 часа позже, а общая абсорбция (AUC) увеличивалась на 10-20%. При приеме натощак в дозах выше 200 мг увеличение C max и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости лекарственного средства в водной среде.
Одновременное применение препарата Целебрекс ® с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентрации целекоксиба в плазме крови с уменьшением C max на 37% и AUC на 10%. Целебрекса ® в дозе до 200 мг дважды в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Высшие дозы препарата (400 мг дважды в сутки) следует принимать с пищей для улучшения абсорбции.
У здоровых взрослых добровольцев общая системная экспозиция (AUC) целекоксиба была одинаковой при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержимого капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительные изменения в показателях C max , T max или t 1/2 не наблюдалось.
Распределение. У здоровых добровольцев целекоксиб в пределах диапазона терапевтических доз имеет высокую степень связывания с белками крови (~ 97%). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени - с α 1 -кислим гликопротеином. Объем распределения в равновесном состоянии (V ss / F) составляет примерно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб обычно не связывается с эритроцитами.
Метаболизм. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.
Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печени, при этом в моче и кале обнаруживается небольшая (<3%) количество неизмененного лекарственного средства. После приема внутрь однократной дозы препарата, меченого радиоизотопом, около 57% дозы выводилось с калом и 27% - с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также оказывалась небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t 1/2 ) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11:00 в условиях приема натощак. Воображаемый клиренс (CL / F) плазмы крови составляет около 500 мл / мин.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии C max была на 40% выше и AUC - на 50% выше по сравнению с пациентами молодого возраста. У женщин пожилого возраста C max и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение в основном являются следствием меньшей массы тела у женщин. В общем корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Дети. Популяционный анализ фармакокинетики препарата Целебрекс ® , капсулы по 200 мг, у детей не исследовали.
Расовая принадлежность. Результаты метаанализа исследований фармакокинетики свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба приблизительно на 40% больше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.
Печеночная недостаточность. Исследования фармакокинетики, проведенное с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и среднего (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии является большей примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемую суточную дозу препарата Целебрекс ® следует уменьшить примерно на 50%. Исследований при участии пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводили. Целебрекса ® не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью
Почечная недостаточность. Согласно сравнениями результатов исследований, AUC целекоксиба была примерно на 40% ниже у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл / мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований при участии пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводили. Как и с другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), целебрекса ® не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Исследования in vitro показывают, что целекоксиб не является ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрома P450.
В исследованиях in vivo получены результаты, приведенные ниже.
Литий. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался примерно на 17% у пациентов, получавших литий в дозе 450 мг дважды в сутки вместе с препаратом целебрекса ® в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с добровольцами, которые принимали только литий.
Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом P4502C9.
Другие лекарственные средства. Влияние целекоксиба на фармакокинетику и / или фармакодинамику глибенкламида, кетоконазол, метотрексата, фенитоина и тольбутамида вивчавлы в исследованиях in vivo, которые не выявили клинически важных взаимодействий с этими лекарственными средствами.
Активность фермента CYP2C9 является пониженной у лиц с генетический полиморфизм, приводящие к снижению ферментной активности (например, пациенты, гомозиготные по генам CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3). Полученные с 4 медицинских публикаций ограниченные данные исследований при участии всего 8 пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9 * 3 / * 3 свидетельствуют, что системные концентрации целекоксиба у этих пациентов были в 3-7 раз выше по сравнению с пациентами, которые имели генотипы CYP2C9 * 1 / * 1 или * I / * 3. Фармакокинетику целекоксиба ни оценивали у лиц с другими видами полиморфизма гена CYP2C9, такими как * 2, * 5, * 6, * 9 и * 11. Установлено, что частота гомозиготного генотипа * 3 / * 3 в различных этнических группах составляет от 0,3% до 1,0%.
Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.
Для лечения острой боли у взрослых пациентов.
Для лечения первичной дисменореи.
Повышенная чувствительность к целекоксиба, аспирина или другим НПВП.
Реакции аллергического типа на сульфаниламиды в анамнезе.
Бронхиальная астма, крапивница или другие реакции аллергического типа после применения аспирина или других НПВП в анамнезе.
Лечение ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования.
Острая желудочно-кишечное кровотечение.
Общая информация. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется изоферментом 2C9 цитохрома P450 (CYP) в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными средствами, которые ингибируют изофермент CYP2C9, следует осуществлять с осторожностью. Целекоксиб может значительным образом взаимодействовать с лекарственными средствами, которые ингибируют изофермент CYP2C9.
Исследования in vitro показывают, что целекоксиб является ингибитором фермента CYP2D6, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6.
Варфарин. Пациентам, принимающим варфарин или подобные лекарственные средства, после начала применения препарата Целебрекс ® или внесении изменений в режим применения препарата Целебрекс ® , особенно в первые несколько дней, следует следить за антикоагулянтной активностью, поскольку у таких пациентов повышен риск развития осложнений в виде кровотечения . Влияние целекоксиба на антикоагулянтное действие варфарина исследовали в группе здоровых добровольцев, ежедневно получали 2-5 мг варфарина. У добровольцев целекоксиб не влиял на антикоагулянтное действие варфарина, что определялось протромбинового времени. Однако при применении препарата после выхода его на рынок у пациентов, которые одновременно получали целебрекса ® и варфарин, наблюдались серьезные побочные реакции в виде кровотечений, некоторые из них привели к летальному исходу (преимущественно у пациентов пожилого возраста) на фоне увеличения протромбинового времени.
Литий. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средний уровень лития в равновесном состоянии в плазме крови повышался примерно на 17% у добровольцев, получавших литий в дозе 450 мг дважды в сутки вместе с препаратом целебрекса ® в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с добровольцами, которые получали только литий. Следует тщательно наблюдать за пациентами, которые получают литий, в начале применения препарата Целебрекс ® и во время его отмены.
Аспирин. Целебрекса ® можно применять вместе с низкими дозами аспирина. Однако одновременное применение аспирина с препаратом целебрекса ® повышает частоту развития язвы желудочно-кишечного тракта или других осложнений по сравнению с применением только препарата Целебрекс ® .
Целебрекса ® не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний из-за отсутствия влияния на тромбоциты.
Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ (АПФ) и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует учитывать, если пациенты принимают целебрекса ® с ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензина II.
У пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (в том числе при применении диуретиков) или нарушением функции почек применение ингибиторов АПФ вместе с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может приводить к ухудшению функции почек, в том числе в развития острой почечной недостаточности. Обычно после отмены НПВП состояние пациента возвращается к исходному уровню. Поэтому применять такие лекарственные средства одновременно с целекоксибом нужно с осторожностью. Необходимо обеспечить надлежащую гидратацию таких пациентов, а также контролировать функцию почек в начале совместного применения с ингибиторами АПФ и периодически в процессе лечения.
Флуконазол и кетоконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, который осуществляется изоферментом P450 2C9. У пациентов, которые получают флуконазол, применение препарата Целебрекс ® следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. Кетоконазол, ингибитор фермента P2C9, не проявивший клинически значимого влияния на метаболизм целекоксиба.
Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, полученные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут ослаблять натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов. Такая реакция объясняется ингибированием синтеза простагландинов в почках.
Оральные контрацептивы. В ходе клинических исследований взаимодействия целекоксиб не проявивший клинически значимого влияния на фармакокинетику исследовательской комбинации орального контрацептива (1 мг норэтиндрона / 0,035 мг этинилэстрадиола).
Метотрексат. В исследовании взаимодействия лекарственных средств, проводили с участием пациентов с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат, целебрекса ® не влиял на фармакокинетику метотрексата.
Одновременное применение НПВП. Целебрекса ® не следует применять одновременно с любыми дозами неаспиринових НПВП через потенциальное повышение риска развития побочных реакций.
Сердечно-сосудистые тромботические события. Длительное применение препарата Целебрекс ® может повысить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда или инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В клиническом исследовании APC (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба) соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, составило 3,4 (95% ДИ, 1,4-8,5) при применении препарата Целебрекс ® в дозе 400 мг дважды в сутки и 2,8 (95% ДИ, 1,1-7,2) при применении препарата Целебрекс ® в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) в группе плацебо. Такое повышение частоты в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.
Применение всех НПВП, как селективных, так и неселективных относительно ЦОГ-2, может иметь аналогичный риск. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития риск может быть выше. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, применяющих целебрекса ® , каждому отдельному пациенту следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода времени в целях лечения. Врачам и пациентам следует быть очень внимательными по развитию таких событий, даже при отсутствии симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о признаках и / или симптомы серьезной сердечно-сосудистой токсичности и меры, которые необходимо предпринять при их появлении.
Убедительные доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и препарата Целебрекс ® повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения различных НПВП, селективных по ЦОГ-2, для лечения боли в первые 10-14 дней после операции аортокоронарного шунтирования было выявлено повышение частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта.
Артериальная гипертензия. Как и при применении всех НПВП, препарат Целебрекс ® может привести к возникновению или ухудшению течения уже существующей артериальной гипертензии, может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, принимающих тиазиды или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может уменьшаться при применении НПВП. Следует с осторожностью применять НПВП, в том числе целебрекса ® пациентам с артериальной гипертензией. В начале применения препарата Целебрекс ® и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг артериального давления. В клиническом исследовании CLASS частота развития артериальной гипертензии у пациентов, получавших Целебрекс ® , ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.
Застойная сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, которые принимали НПВП, в том числе целебрекса ® , наблюдались задержка жидкости и отеки. Суммарная частота развития периферических отеков через 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана-Мейера, у пациентов, принимавших Целебрекс ® в дозе 400 мг дважды в сутки (что в 4 и 2 раза превышает дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг два раза в сутки, составляла соответственно 4,5%, 6,9% и 4,7%. Пациентам с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью целебрекса ® следует применять с осторожностью.
Влияние на желудочно-кишечный тракт. Риск развития язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечения и перфорации. НПВП, включая целебрекса ® , могут вызвать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в том числе кровотечения, образование язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечника, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, принимающих НПВП в любое время при наличии или отсутствии предупредительных симптомов. Симптомы имелись лишь у одного из пяти пациентов, у которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при применении НПВП. Частота осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцев составила 0,78% всех пациентов исследования CLASS и 2,19% в подгруппе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов старше 65 лет эта частота через 9 месяцев составила 1,4%, а при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты - 3,06% При более длительном применении НПВП существует тенденция к повышению вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта в любой -Какой момент во время курса лечения. Однако риск существует даже при кратковременном лечении.
Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам, у которых ранее наблюдались язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, у которых ранее наблюдались язва и / или желудочно-кишечное кровотечение и принимающих НПВП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения выше более чем в 10 раз по сравнению с пациентами, которые не имеют ни одного из этих факторов риска. К другим факторам, повышающим риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих НПВП, принадлежат одновременное применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, большая продолжительность лечения НПВП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большая часть спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным исходом касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, и поэтому лечение таких пациентов следует проводить с особой осторожностью.
Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, каждому отдельному пациенту следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода времени в целях лечения. Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными относительно появления признаков и симптомов возникновения желудочно-кишечного язвы и кровотечения при применении препарата Целебрекс ® и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта своевременно проводить дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, относящихся к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, не включающие назначение НПВП. Целебрекса ® противопоказан пациентам с острой желудочно-кишечным кровотечением.
Влияние на печень. До 15% пациентов, принимающих НПВП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АЛТ или АСТ (примерно в 3 или более раз относительно верхней границы нормы) наблюдалось примерно у 1% пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях применения НПВП. Такие отклонения лабораторных показателей от нормы могут прогрессировать, оставаться неизменными или исчезать при продолжении терапии. При применении НПВП, в том числе препарата Целебрекс ® , наблюдались единичные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный молниеносный гепатит, некроз печени и печеночной недостаточности (некоторые из которых приводили к летальному исходу). В контролируемых клинических исследованиях препарата Целебрекс ® частота возникновения предельного повышения уровня печеночных ферментов (в 1,2-3 раза выше верхней границы нормы) составила 6% при применении Целебрекс ® и 5% при применении плацебо, а значительное повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось примерно в 0,2% пациентов, получавших Целебрекс ® , и в 0,3% пациентов, получавших плацебо.
Во время применения препарата Целебрекс ® следует тщательно наблюдать за пациентами с симптомами и / или признаками возможного нарушения функции печени или отклонениями показателей печеночных проб от нормы на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печени или развития системных проявлений (например эозинофилия, сыпь) применение препарата Целебрекс ® следует прекратить.
Влияние на почки. Длительное применение НПВП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, которые имеют высокий риск развития этой реакции, относятся пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к такому, как был до начала лечения. В клинических исследованиях препарата Целебрекс ® влияние на почки был подобен воздействия, наблюдался при применении других НПВП в качестве препаратов сравнения.
Данные по контролируемых клинических исследований по применению препарата целебрекса ® пациентам с заболеванием почек на поздней стадии отсутствуют. Поэтому применение целебрекса ® не рекомендуется пациентам с заболеванием почек на поздней стадии. В случае необходимости назначения препарата Целебрекс ® рекомендуется проводить тщательное наблюдение за функцией почек пациента.
Необходимо с осторожностью начинать лечение препарата Целебрекс ® для пациентов с дегидратацией. Рекомендуется восстановить гидратацию перед началом лечения целекоксибом.
Анафилактоидные реакции. Как и при применении других НПВП, у пациентов, ранее не применяли целебрекса ® , наблюдались анафилактоидные реакции. После выхода препарата на рынок у пациентов, получавших Целебрекс ® , наблюдались единичные случаи анафилактических реакций и ангионевротического отека. У пациентов с бронхиальной астмой, крапивницей или другими реакциями аллергического типа после применения аспирина или других НПВП в анамнезе наблюдались тяжелые анафилактоидные реакции на НПВП, некоторые из которых привели к летальному исходу. Целебрекса ® не следует применять пациентам с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс обычно развивается у пациентов с бронхиальной астмой, у которых наблюдается ринит при наличии или отсутствии назальных полипов или в которых возникает тяжелое, потенциально летальный бронхоспазм после приема аспирина или других НПВП. В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.
Со стороны кожи. Целебрекса ® является сульфаниламидом и может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать неожиданно и развиваться у пациентов, у которых ранее не наблюдалось аллергии на сульфаниламиды. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах, свидетельствующих о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любой другой признаки повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.
Лечение кортикостероидами. Не следует ожидать, что целебрекса ® способен заменить кортикостероиды или его можно применять для лечения ГКС недостаточности. Внезапное прекращение лечения кортикостероидами может привести к обострению кортикостероидозалежного заболевания. В случае принятия решения о прекращении применения кортикостероидов пациентам, которые получали кортикостероиды длительное время, их дозу следует снижать постепенно.
Гематологические эффекты. У пациентов, которые применяют целебрекса ® , иногда наблюдается анемия. В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии составила 0,6% при приеме препарата Целебрекс ® и 0,4% при приеме плацебо. У пациентов, принимающих Целебрекс ® в течение длительного времени, в случае появления каких-либо признаков или симптомов анемии или потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита. Обычно целебрекса ® не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время и не ингибирует агрегацию тромбоцитов при применении в рекомендованных дозах.
Бронхиальная астма в анамнезе. У пациентов с бронхиальной астмой может возникнуть «аспириновая астма». Применение аспирина у пациентов с «аспириновой астмой» ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, что может привести к летальному исходу. Поскольку у таких пациентов, чувствительных к аспирину, наблюдались случаи перекрестной реактивности (включая бронхоспазм) между аспирином и другими НПВП, целебрекса ® не следует применять пациентам с этой формой чувствительности к аспирину и его следует с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе.
Лабораторные анализы. Поскольку серьезные желудочно-кишечные язвы и кровотечения могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдения на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Для пациентов, которые применяют НПВП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализы крови. В случае сохранения или увеличения отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб применения препарата Целебрекс ® следует прекратить.
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось чаще у пациентов, получавших Целебрекс ® по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также наблюдалось у пациентов, получавших в этих исследованиях НПВП как препараты сравнения. Клиническая значимость этого отклонения не определена.
Воспаления. Фармакологическая активность препарата Целебрекс ® по уменьшению воспаления и, возможно, снижения повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.
Одновременное применение НПВП. Целебрекса ® не следует применять одновременно с неаспириновимы НПВП в любых дозах через потенциальное повышение риска развития побочных реакций.
Применение у пациентов пожилого возраста. Среди общего количества пациентов, получавших Целебрекс ® в рамках дорегистрационные клинических исследований, более 3300 человек были в возрасте 65-74 лет, тогда как возраст еще примерно 1300 пациентов составил 75 лет. Значительной разницы в эффективности для этих пациентов и более молодых пациентов не наблюдалось. В клинических исследованиях, в которых сравнивали функцию почек с помощью измерения скорости клубочковой фильтрации, уровня азота мочевины и креатинина, а также функцию тромбоцитов посредством определения времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, полученные результаты не отличались для добровольцев пожилого возраста и молодых добровольцев. Однако, как и в случае с другими НПВП, в том числе НПВП, селективно ингибирующих ЦОГ-2, количество спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным исходом и острую почечную недостаточность после выхода препарата на рынок была больше среди пациентов летнего возраста, чем среди молодых пациентов.
Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемую суточную дозу препарата Целебрекс ® следует уменьшить на 50%. Не рекомендуется применять целебрекса ® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность. Не рекомендуется применять целебрекса ® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Пациенты с медленным метаболизмом субстратов фермента CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным (на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных о других субстратов изофермента CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов фермента CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом (то есть с геном CYP2C9 * 3 / * 3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины минимальной рекомендованной дозы. Для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, которые имеют медленный метаболизм субстратов фермента CYP2C9, следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.
Фертильность. Вследствие особенности механизма своего действия, применение НПВП, в том числе целекоксиб, могут вызвать задержку или повредить разрыва фолликула при овуляции у некоторых женщин сопровождалось оборотным бесплодием. Поэтому, рекомендуется отказаться от применения НПВП, включая целекоксиб, женщинам, планирующим беременность, или пациенткам, которые проходят исследования по бесплодию.
Беременность. Задержка синтеза простагландинов может негативным образом повлиять на беременность. Согласно данным эпидемиологического исследования, существует риск выкидыша после приема на ранних сроках беременности ингибиторов синтеза простагландинов. Среди животных прием ингибиторов синтеза простагландинов приводит к пред- и постимплатацийнои гибели плода. Целебрекса ® не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку может вызвать преждевременное закрытие артериального протока.
Исследований с участием беременных женщин не проводилось. Целебрекса ® следует применять во время беременности только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.
Исследований по оценке влияния целекоксиба на закрытие артериального протока у плода не проводилось. Поэтому целебрекса ® не следует применять женщинам в III триместре беременности.
Схватки и роды. Влияние Целебрекс ® на схватки и роды у беременных женщин неизвестен.
Кормления грудью. Ограниченные данные, полученные при исследовании с участием 12 женщин, которые кормили грудью, свидетельствуют о наличии низких уровней препарата Целебрекс ® в грудном молоке. Рассчитаны средние суточные дозы лекарственного средства, полученного с грудным молоком, для младенцев составляли 10-40 мкг / кг / сутки, что составляет менее 1% от рассчитанной по массе тела терапевтической дозы для двухлетнего ребенка. В сообщении о двух детей 17 и 22 месяца, которые находились на грудном вскармливании, не указано никаких побочных реакций.
Целебрекса ® следует с осторожностью применять в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
При применении целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций как головокружение, вертиго или сонливость, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
Перед принятием решения о применении препарата Целебрекс ® следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски применения препарата Целебрекс ® и рассмотреть другие варианты лечения. Каждом отдельном пациенту следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода времени в целях лечения.
Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи.
Остеоартрит. Для ослабления признаков и симптомов остеоартрита рекомендуемая доза составляет 200 мг в сутки.
Ревматоидный артрит. Для ослабления признаков и симптомов ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100-200 мг дважды в сутки.
Анкилозирующий спондилит. Для лечения признаков и симптомов анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза Целебрекс ® составляет 200 мг в сутки. В случае отсутствия эффекта через 6 недель лечения можно повысить суточную дозу до 400 мг. В случае отсутствия эффекта через 6 недель применения препарата в дозе 400 мг в сутки, следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения.
Лечение острой боли и первичной дисменореи. Начальная рекомендуемая доза Целебрекс ® составляет 400 мг. В случае необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу препарата составляет 200 мг. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг дважды в сутки в случае необходимости.
Особые группы пациентов.
Пациенты с медленным метаболизмом субстратов фермента CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным (на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных о других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов фермента CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом (то есть с геном CYP2C9 * 3 / * 3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины минимальной рекомендованной дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.
Дети. Целебрекса ® , капсулы по 200 мг, не показан для применения у детей.
Во время клинических исследований не сообщалось о случаях передозировки препарата Целебрекс ® . Применение доз до 2400 мг / сут в течение периода до 10 дней в 12 пациентов не привело к развитию серьезной токсичности. Симптомы, которые появляются после острой передозировки НПВП, обычно ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и в целом носят обратимый характер при проведении поддерживающего лечения. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома, но в редких случаях. При терапевтическом применении НПВП сообщали о развитии анафилактоидных реакций, которые также могут возникать при передозировке.
При передозировке НПВП пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информации о выводе целекоксиба путем гемодиализа не получено, но, учитывая его высокую степень связывания с белками плазмы крови (> 97%), маловероятно, что диализ будет полезным в случае передозировки. В течение 4:00 после приема препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать рвоту и / или назначить активированный уголь (60-100 г взрослым) и / или осмотическое слабительное. За высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными.
Среди пациентов, принимавших Целебрекс ® в контролируемых клинических исследованиях, проведенных к выходу препарата на рынок, было около 4250 пациентов с остеоартритом, примерно 2100 пациентов с ревматоидным артритом и около 1050 пациентов с послеоперационным болью. Более 8500 пациентов получали целебрекса ® в общей суточной дозе 200 мг (100 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, включая более чем 400 пациентов, получавших дозу 800 мг (400 мг два раза в сутки). Около 3900 пациентов получали целебрекса ® в этих дозах в течение 6 месяцев или дольше; среди них примерно 2300 пациентов принимали этот препарат в течение 1 года или дольше, 124 пациенты получали его в течение 2 лет или дольше.
Поскольку условия, в которых проводятся клинические исследования, очень отличаются, частота побочных реакций, наблюдается в клинических исследованиях препарата, не подлежит непосредственному сравнению с частотой, полученной в клинических исследованиях другого препарата, и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдается при применении лекарственного средства на практике. Однако информация о побочных реакциях, полученная в клинических исследованиях, является основой для выявления побочных реакций, которые могут быть связаны с применением препарата и для приблизительной оценки их частоты.
Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с артритом, проведенные к выходу препарата на рынок.
В следующей таблице перечислены всех побочных реакций независимо от причины их возникновения, наблюдавшиеся в> 2% пациентов, получавших Целебрекс ® в 12 контролируемых клинических исследованиях, проводили с участием пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом и включали группу плацебо и / или положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность, а пациенты, которые принимали в них участие, могли применять препарат в течение разного периода времени, эти процентные значения не отражают суммарной частоты возникновения побочных реакций.
ЦБС - целебрекса ® в дозе 100-200 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки
НАП - напроксен в дозе 500 мг дважды в сутки
ВКФ - диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки
ИБУ - ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки.
В плацебо и в активно контролируемых клинических исследованиях частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций составляла 7,1% для пациентов, получавших Целебрекс ® , и 6,1% для пациентов, которые принимали плацебо. Среди наиболее частых причин прекращения лечения вследствие развития побочных реакций в группах применения препарата Целебрекс ® были диспепсия и боль в животе (которые были указаны как причины прекращения лечения в соответственно 0,8% и 0,7% пациентов, получавших этот препарат). 0,6% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение вследствие возникновения диспепсии и 0,6% - в результате боли в животе.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, молотый, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение артериальной гипертензии, стенокардия, заболевания коронарных артерий, инфаркт миокарда, ощущение усиленного сердцебиения, тахикардия.
Общие: обострение аллергии, аллергическая реакция, боль в груди, киста, генерализованные отеки, отек лица, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферический боль.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги в ногах, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезии, головокружение.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.
Со стороны печени и желчевыводящей системы: нарушение функции печени, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня КФК, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, увеличение содержания креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.
Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость.
Со стороны крови: анемия, экхимозы, носовое кровотечение, тромбоцитемия.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, дерматит, реакция фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезные высыпания, изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.
Нарушения в месте применения препарата: целлюлит, контактный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, конкременты в почках.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, эмболия легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит, васкулит, тромбоз глубоких вен .
Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус.
Со стороны печени и желчных путей: желчекаменная болезнь, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность .
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.
Метаболические: гипогликемия, гипонатриемия.
Неврологические: атаксия, самоубийство, асептический менингит, агевзия, аносмия, летальный внутричерепное кровоизлияние (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Со стороны почек: острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротический синдром.
Со стороны кожи: мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозное высыпания, сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром или синдром повышенной чувствительности).
Общие: сепсис, внезапный летальный исход, анафилактоидные реакции, ангионевротический отек .
Исследование безопасности длительного применения целекоксиба при артрите.
Со стороны кровеносной системы: частота клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г / л) была ниже у пациентов, принимавших Целебрекс ® в дозе 400 мг дважды в сутки (0,5%) по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки (1,9%). Ниже частота возникновения явлений при применении препарата Целебрекс ® сохранялась независимо от приема ацетилсалициловой кислоты.
Отмена препарата / серьезные побочные реакции: через 9 месяцев суммарная частота отмены препарата вследствие развития побочных реакций, полученная по методу Каплана-Мейера, для препарата Целебрекс ® , диклофенака и ибупрофена составила соответственно 24%, 29% и 26%. Частота развития серьезных побочных реакций (т.е. явлений, которые приводили к госпитализации или считались угрожают жизни, имели другую клиническую значимость), которая не зависела от причинной связи, а не отличалась для групп лечения (8%, 7% и 8 % в соответствии).
Другие дорегистрационные исследования.
Постмаркетинговый опыт применения.
В постмаркетинговый период были также зафиксированы побочные реакции, указанные ниже (частоту невозможно установить по имеющимся данным):
Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Со стороны психики: галлюцинации.
Со стороны нервной системы: агевзия (вкусовая анестезия), аносмия (потеря обоняния), асептический менингит.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит.
Сосудистые расстройства: васкулит, внутримозговое кровоизлияние.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечное кровотечение.
Гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность, мгновенный гепатит, некроз печени (см. Раздел « Особенности применения»).
Со стороны почек: острая почечная недостаточность (см. Раздел « Особенности применения») , интерстициальный нефрит, гипонатриемия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственное сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Со стороны репродуктивной системы: менструальные расстройства, влияние на фертильность (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)
Со стороны дыхательной системы: эмболия и тромботические явления.
Общие: боль в груди.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° С.
По 10 капсул в блистере, по 1 или по 2 или по 3 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Людям с нарушением зрения 