Состав
действующее вещество: ruxolitinib;
1 таблетка содержит 5 мг, 15 мг или 20 мг руксолитиниба (в форме фосфата);
другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Лекарственная форма
Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 5 мг: круглые, изогнутые, от белого до почти белого цвета таблетки примерно 7,5 мм в диаметре с тиснением NVR на одной стороне и L5 на другой;
таблетки по 15 мг: овальные, изогнутые, от белого до почти белого цвета таблетки размером примерно 15,0 × 7,0 мм с тиснением «NVR» на одной стороне и «L15» – на другой;
таблетки по 20 мг: удлиненные, изогнутые, от белого до почти белого цвета таблетки размером примерно 16,5 × 7,4 мм с тиснением NVR на одной стороне и L20 – на другой.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код АТН L01X E18.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Руксолитин является селективным ингибитором янус-киназ (JAKs) JAK1 и JAK2 (значение IC 50для ферментов JAK1 и JAK2 соответственно составляют 3,3 нмоль и 2,8 нмоль). Эти ферменты являются посредниками в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, которые важны для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз (МФ) и истинная полицитемия (ИП) являются миелопролиферативными новообразованиями, которые, как известно, сопровождаются нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK–STAT–мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с МФ отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов с участием JAK независимо от статуса мутации JAK2V617F. Активационные мутации JAK2 (V617F или экзон 12) наблюдаются более чем у 95% пациентов с ИП. Руксолитиниб ингибирует передачу по JAK-STAT-пути сигналов и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клеток Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F50 , находящейся в диапазоне 80-320 нмоль.
Фармакодинамические эффекты
Руксолитиниб ингибирует цитокининдуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови здоровых добровольцев и пациентов с МФ и ИП. Применение руксолитиниба приводит к максимальному угнетению фосфорилирования STAT3 через 2 часа после применения препарата с возвратом значений показателей фосфорилирования к значениям, близким к исходному уровню, через 8 часов как у здоровых добровольцев, так и пациентов с МФ, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанные с появлением системных симптомов, таких как фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ) у пациентов с МФ, снижались после лечение руксолитином. Со временем у пациентов с МФ признаки рефрактерности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. Также у пациентов с ИП наблюдалось повышение исходных значений маркеров воспаления, и эти значения снижались после лечения руксолитинибом. При тщательном изучении величины QT-интервала у здоровых добровольцев не было выявлено никаких признаков удлинения QT/QTc при применении руксолитиниба однократно в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что свидетельствует о том, что руксолитиниб не оказывает никакого влияния на сердце.
Фармакокинетика .
Абсорбция
Руксолитиниб относится к соединениям класса 1 по Системе биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В ходе проведения клинических исследований было установлено, что руксолитиниб быстро всасывается после перорального приема с достижением максимальной концентрации препарата в плазме крови (C max ) примерно через 1 ч после применения дозы препарата. С учетом данных исследования баланса массы тела человека всасывание руксолитиниба после перорального применения препарата в виде руксолитиниба или метаболитов, образующихся при первом прохождении, составляет 95% или более. Средняя C maxи общая экспозиция (AUC) рук солитиниба увеличивалась пропорционально в течение увеличения однократной дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимые изменения в фармакокинетике рукосолитина после приема препарата с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдались. При применении препарата с пищей с высоким содержанием жиров средняя Cmax умеренно снижалась (на 24%), в то время как среднее значение AUC осталось почти без изменений (повышение на 4%).
Распределение
У пациентов с МФ и ИП средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 75 литров. Клинически значимые концентрации руксолитиниба при связывании с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) в условиях in vitro составляют примерно 97%. Ауторадиографическое исследование всего организма у крыс показало, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Биотрансформация
Руксолитиниб в основном метаболизируется с участием CYP3A4 (>50%) с дополнительным участием фермента CYP2C9. Исходное соединение является доминирующей формой в плазме крови человека, представляя собой в кровообращении около 60% вещества, связанного с препаратом. В плазме крови обнаружены два основных и активных метаболита, составляющие 25% и 11% AUC исходного соединения. Эти метаболиты имеют от 1/2 до 1/5 связанного с JAK фармакологической активности исходного соединения. В целом сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18% общей фармакодинамики рук солитиниба. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не подавляет активность ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором ферментов CYP1A2, CYP2A6 или CYP2A6 .. Данные, полученные в условиях in vitro , указывают на то, что руксолитиниб может ингибировать активность P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Вывод
Руксолитиниб в основном выводится путем метаболизма. Средний период полувыведения рук солитиниба составляет около 3 часов. После однократного перорального применения дозы [ 14 C]-меченого руксолитиниба здоровыми взрослыми вывод происходил преимущественно путем метаболизма, при этом 74% радиоактивно меченого соединения выводилось с мочой и 22% - с калом. Неизмененное исходное соединение составляло менее 1% общего выводимого радиоактивно меченного соединения.
Линейность/нелинейность
Пропорциональность доз была продемонстрирована в исследованиях однократных и многократных доз препарата.
Особые группы пациентов
Воздействие возраста, пола или расы
В исследованиях с участием здоровых добровольцев разного пола и расы никаких существенных отличий в фармакокинетике рук солитиниба не наблюдалось. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с МФ никакой очевидной закономерности между пероральным клиренсом и возрастом и расой пациентов обнаружено не было. Прогнозируемый пероральный клиренс у пациентов с МФ составлял 17,7 л/час у женщин и 22,1 л/час у мужчин с вариабельностью 39%. У пациентов с ИП клиренс составил 12,7 л/ч с вариабельностью 42%. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с ИП никакой зависимости между пероральным клиренсом, полом, возрастом и расой пациентов выявлено не было.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность препарата Джакави в педиатрической практике не установлены.
Нарушение функции почек
Функция почек оценивалась с использованием модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) и клиренсе креатинина. После применения однократной дозы руксолитиниба 25 мг его экспозиция была схожа у пациентов с разной степенью нарушения функции почек и у лиц с нормальной функцией почек. Однако значение AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, возрастало с увеличением тяжести нарушения функции почек и было наиболее заметно увеличено у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Неизвестно, имеет ли значение увеличение экспозиции метаболитов по вопросам безопасности. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»). Применение препарата только в дни диализа снижает экспозицию метаболитов.
Нарушение функции печени
После применения однократной дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87%, 28% и 65% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по шкале Чайлда – Пью не обнаружено. Терминальный период полувыведения был продлен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев (4,1–5 ч против 2,8 ч). Снижение дозы препарата приблизительно на 50% рекомендуется для пациентов с нарушением функции печени (см. Способ применения и дозы).
Доклинические данные по безопасности
Руксолитиниб был оценен в фармакологических исследованиях безопасности, исследованиях токсичности применения повторных доз препарата, генотоксичности и токсического воздействия препарата на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Органы-мишени, связанные с фармакологическим действием руксолитиниба в исследованиях повторных доз препарата, включают костный мозг, периферическую кровь и лимфоидные ткани. Инфекции, обычно связанные с иммуносупрессией, были отмечены у собак. Побочное снижение АД, а также увеличение частоты сердечных сокращений было отмечено в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; побочное снижение минутного объема дыхания было отмечено в исследовании функций респираторного тракта у крыс. Допустимые пределы доз препарата (на основе значений C maxнесвязанного препарата) с учетом уровня, при котором отсутствует побочное влияние препарата, в исследованиях на собаках и крысах были соответственно в 15,7 и 10,4 раза больше, чем максимальная рекомендованная для человека доза 25 мг дважды в день. Последствия влияния препарата при оценке нейрофармакологических эффектов рук солитиниба выявлены не были. В исследованиях на животных применение руксолитиниба приводило к снижению массы тела плодов и повышению уровня постимплантационной потери. Никаких доказательств тератогенного влияния препарата в исследованиях на крысах и кроликах не обнаружено. В то же время границы экспозиции и высокая клиническая доза были низкими, поэтому сравнение результатов для человека ограничено. Последствия влияния препарата на фертильность не выявлены. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных были обнаружены незначительно продленный период беременности, снижение числа мест имплантации, а также рождение меньшего количества помета. У помета наблюдались пониженные уровни средних значений начальной массы тела и короткий период пониженного среднего прироста массы тела. У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая была в 13 раз выше концентрации этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитин не обнаружил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитин не обнаружил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2). У помета наблюдались пониженные уровни средних значений начальной массы тела и короткий период пониженного среднего прироста массы тела. У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая была в 13 раз выше концентрации этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитин не обнаружил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитин не обнаружил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2). У помета наблюдались пониженные уровни средних значений начальной массы тела и короткий период пониженного среднего прироста массы тела. У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая была в 13 раз выше концентрации этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитин не обнаружил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитин не обнаружил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2).
Показания
Миелофиброз
Лечение заболеваний, связанных со спленомегалией, или симптомов первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, миелофиброза вследствие истинной полицитемии или миелофиброза вследствие эссенциальной тромбоцитемии.
Истинная полицитемия
Лечение истинной полицитемии у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью гидроксимочевины.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Период беременности и кормления грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.
Руксолитиниб выводится из организма путем метаболизма, катализируемого CYP3A4 и CYP2C9. Таким образом, применение лекарственных средств, подавляющих действие этих ферментов, может приводить к увеличению экспозиции рук солитиниба.
Взаимодействия, приводящие к необходимости снижения дозы рук солитиниба
Ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, внеконазол, саквинавир, телопровер, телитромицин, вориконазол и т.п.)
У здоровых добровольцев одновременное назначение Джакави (однократная доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 33% и 91% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитиниба отдельно. Период полувыведения был продлен с 3,7 до 6 часов при одновременном применении руксолитиниба с кетоконазолом.
При применении Джакави с мощными ингибиторами CYP3A4 стандартную дозу Джакави следует уменьшить примерно на 50% и применять дважды в сутки. Пациентов следует тщательно обследовать (например, два раза в неделю) по развитию цитопении, а титрование дозы препарата следует проводить с учетом безопасности и эффективности (см. Способ применения и дозы).
Двойные ингибиторы ферментов CYP2C9 и CYP3A4
Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 50% при применении лекарственных средств, являющихся двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например флуконазола). Следует избегать применения руксолитиниба с флуконазолом в дозах выше 200 мг/сут.
Индукторы ферментов
Индукторы CYP3A4 (авасимимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum) и т.п.)
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а дозу препарата следует титровать на основе безопасности и эффективности применения препарата (см. «Способ применения и дозы»).
У здоровых добровольцев, применявших руксолитиниб (в однократной дозе 50 мг) после применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (в суточной дозе 600 мг в течение 10 дней), значение AUC руксолитиниба было на 70% ниже, чем после применения Джакави отдельно. Экспозиция активных метаболитов рук солитиниба не изменилась. В целом фармакодинамическая активность руксолитиниба оставалась такой же, подтверждая, что индукция фермента CYP3A4 минимально влияла на фармакодинамику руксолитиниба. Однако такой результат может быть связан с применением высокой дозы рук солитиниба, приводя к фармакодинамическому эффекту, приближающемуся к E max . Вполне возможно, что в начале лечения руксолитинибом вместе с мощным индуктором ферментов для отдельных пациентов необходимо увеличение дозы руксолитиниба.
Другие взаимодействия, влияющие на рука солитина
Легкие или умеренные ингибиторы CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин и т.п.)
У здоровых добровольцев одновременное применение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг дважды в сутки в течение четырех дней приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 8% и 27% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении рукосоли. по отдельности.
При одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицина) коррекция дозы руксолитиниба не рекомендуется. Однако в начале лечения руксолитинибом вместе с умеренным ингибитором фермента CYP3A4 пациенты должны находиться под пристальным наблюдением по поводу появления цитопении.
Воздействие рук солитиниба на другие лекарственные средства
Транспортируемые вещества с участием Р-гликопротеина или других транспортеров
Руксолитин может подавлять активность Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Это может привести к увеличению системной экспозиции субстратов этих транспортеров, таких как дабигатрана этиксилат, циклоспорин, розувастатин и, возможно, дигоксин. Рекомендуется терапевтический лечебный мониторинг или клинический мониторинг задействованных субстратов. Вполне возможно, что ожидаемое угнетение в кишечнике Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы может быть сведено к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет дольше.
Гемопоэтические факторы роста
Одновременное применение гемопоэтических факторов роста и препарата Джакави не изучено. Неизвестно, снижает ли ингибирование янус-киназы (JAK) препаратом Джакави эффективность гемопоэтических факторов роста или гемопоэтические факторы роста влияют на эффективность препарата Джакави (см. раздел «Особенности применения»).
Циторедуктивная терапия
Одновременное применение циторедуктивной терапии и препарата Джакави не изучено. Безопасность и эффективность одновременного применения неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).
Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что руксолитиниб не ингибировал метаболизм мидазолама, который назначается перорально и является субстратом CYP3A4. Поэтому увеличения экспозиции субстратов CYP3A4 при их одновременном применении с Джакави не ожидается. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев установлено, что Джакави не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Таким образом, не ожидается, что рук солитини повлияет на эффективность пероральных контрацептивов при их одновременном назначении.
Особенности по применению
Миелосупрессия
Лечение препаратом Джакави может привести к появлению нежелательных гематологических реакций на применение препарата, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави необходимо произвести полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Лечение следует прекратить пациентам с количеством тромбоцитов менее 50000/мм 3 или абсолютным количеством нейтрофилов менее 500/мм 3 (см. «Способ применения и дозы»). Было определено, что пациенты с низким уровнем тромбоцитов (<200000/мм 3) в начале лечения более склонны к развитию тромбоцитопении во время лечения. Тромбоцитопения, в общем, обратима и, как правило, корректируется путем снижения дозы препарата или временного воздержания от применения препарата Джакави (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Однако по клиническим показаниям может потребоваться переливание тромбоцитов. Пациентам с анемией может потребоваться переливание крови. Для пациентов, у которых развивается анемия, возможно изменение дозы препарата или прерывание лечения. Пациенты с уровнем гемоглобина ниже 10,0 г/дл в начале лечения имеют более высокий риск развития уровня гемоглобина ниже 8 г/дл в процессе лечения по сравнению с пациентами с более высоким уровнем гемоглобина на исходном уровне (79,3% по сравнению с 30,1 %). Для пациентов с уровнем гемоглобина на исходном уровне ниже 10 г/дл рекомендуется более частый контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением препарата Джакави. Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 500), в общем, была обратима и, как правило, корректировалась путем временного воздержания от применения препарата Джакави (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). По клиническим показаниям необходимо производить полный анализ крови, а дозы препарата следует корректировать по мере необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). в общем, была обратима и, как правило, корректировалась путем временного воздержания от применения препарата Джакави (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). По клиническим показаниям необходимо производить полный анализ крови, а дозы препарата следует корректировать по мере необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). в общем, была обратима и, как правило, корректировалась путем временного воздержания от применения препарата Джакави (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). По клиническим показаниям необходимо производить полный анализ крови, а дозы препарата следует корректировать по мере необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Инфекции
У пациентов, принимавших препарат Джакави, наблюдались тяжелые бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Состояние пациентов необходимо оценить риск развития тяжелых инфекций. У больных, принимавших Джакави, сообщалось о туберкулезе. Согласно локальным рекомендациям, перед началом лечения пациенты должны быть обследованы на наличие активного и неактивного туберкулеза. Это может включать историю болезни, возможный предварительный контакт с больными туберкулезом и/или соответствующий скрининг, например рентген легких, туберкулиновые пробы и/или анализ высвобождения гамма-интерферона в зависимости от обстоятельств. Существует риск ошибочных отрицательных результатов кожной туберкулиновой пробы, особенно у пациентов с тяжелыми болезнями или ослабленным иммунитетом. Лечение препаратом Джакави не следует начинать, пока не будут устранены активные серьезные инфекционные заболевания. Врачи должны внимательно наблюдать за состоянием пациентов, применяющих Джакави, по поводу симптомов инфекционных заболеваний и быстро начать соответствующее лечение в случае необходимости. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, принимавших Джакави, наблюдали повышение вирусной нагрузки (титр ДНК HBV) с и без связанного повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Воздействие Джакави на вирусную репликацию у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В не установлено. Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны проходить лечение и наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями. которые применяют Джакави, по поводу симптомов инфекционных заболеваний и быстро начать соответствующее лечение в случае необходимости. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, принимавших Джакави, наблюдали повышение вирусной нагрузки (титр ДНК HBV) с и без связанного повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Воздействие Джакави на вирусную репликацию у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В не установлено. Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны проходить лечение и наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями. которые применяют Джакави, по поводу симптомов инфекционных заболеваний и быстро начать соответствующее лечение в случае необходимости. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, принимавших Джакави, наблюдали повышение вирусной нагрузки (титр ДНК HBV) с и без связанного повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Воздействие Джакави на вирусную репликацию у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В не установлено. Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны проходить лечение и наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями. наблюдали повышение вирусной нагрузки (титр ДНК HBV) с и без связанного повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Воздействие Джакави на вирусную репликацию у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В не установлено. Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны проходить лечение и наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями. наблюдали повышение вирусной нагрузки (титр ДНК HBV) с и без связанного повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Воздействие Джакави на вирусную репликацию у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В не установлено. Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны проходить лечение и наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями.
Опоясывающий герпес
Врачи должны провести разъяснительную работу среди пациентов по появлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, информируя пациентов о том, что лечение следует начать как можно раньше.
Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия
У больных, принимавших Джакави, сообщалось о прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациенты могут не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациенты должны под контролем возникновения новых или ухудшения имеющихся симптомов, а если такие симптомы возникают, следует рассмотреть необходимость обратиться к неврологу и провести соответствующие диагностические мероприятия для выявления ПМЛ. Если ПМЛ подозревается, дальнейший прием препарата должен быть прекращен, пока подозрение на ПМЛ не будет исключено.
Немеланомный рак кожи
Немеланомный рак кожи (НМРЖ), включая базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак и клеточную карциному Меркеля, наблюдался у пациентов, принимавших руксолитиниб. Большинство этих пациентов в анамнезе имели длительное лечение гидроксимочевиной и предыдущие случаи НМРЖ или предраковые поражения кожи. Причинная связь с рук солитином не была установлена. Для пациентов с повышенным риском рака кожи рекомендуется периодическое обследование кожи.
Нарушение/повышение уровня липидов
Лечение лекарственным средством Джакави было связано с повышением показателей липидного обмена, включая общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды. Рекомендуется контроль уровня липидов и лечение дислипидемии в соответствии с клиническими рекомендациями.
Пациенты с нарушенной функцией почек
Начальную дозу Джакави необходимо снизить для пациентов с тяжелым нарушением почечной функции. Для пациентов с МФ и терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, начальную дозу препарата следует определять с учетом количества тромбоцитов (см. Способ применения и дозы). Следующие дозы препарата (однократная доза 20 мг или две дозы по 10 мг, принятые с интервалом 12 часов отдельно пациентами с МФ; однократная доза 10 мг или две дозы по 5 мг, принятые с интервалом 12 часов пациентами с ИП) следует принимать только в дни проведение диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования следует проводить на фоне тщательного контроля безопасности и эффективности применения препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушенной функцией печени
Начальная доза Джакави должна быть снижена примерно на 50% для пациентов с нарушением функции печени. Последующие изменения доз препарата должны проводиться с учетом безопасности и эффективности применения лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Взаимодействия
Если Джакави одновременно применяют с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например флуконазолом), стандартную дозу Джакави следует уменьшить примерно на 50% и применять дважды в сутки (информацию о частоте мониторинга см. в разделах «Сп. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Одновременное применение циторедуктивной терапии или гемопоэтических факторов роста с препаратом Джакави не изучено. Безопасность и эффективность таких сопутствующих применений препаратов неизвестны (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Синдром отмены препарата
Симптомы МФ могут вернуться в течение примерно одной недели после прерывания или прекращения применения препарата Джакави. Случаи отмены применения Джакави наблюдались среди пациентов, перенесших более тяжелые серьезные нежелательные реакции, в частности, при наличии острого сопутствующего заболевания. На сегодняшний день не установлено, способствует ли внезапное прекращение применения препарата Джакави развитию этих явлений. Кроме случаев, когда внезапное прекращение применения препарата необходимо, следует рассмотреть возможность постепенного уменьшения дозы Джакави, хотя польза такого постепенного уменьшения дозы не доказана.
Вспомогательные вещества
Джакави содержит лактозу. Пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Данные по применению препарата Джакави беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали, что руксолитиниб является эмбриотоксическим и фетотоксическим препаратом. Тератогенность не наблюдалась у крыс или кроликов. В то же время, пределы экспозиции и высокая клиническая дозы были низкими, поэтому сравнение результатов для человека ограничено. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности применение препарата Джакави во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции при лечении препаратом Джакави. При наступлении беременности при лечении препаратом Джакави оценку соотношения риска/пользы следует проводить на индивидуальной основе с тщательным рассмотрением потенциальных рисков для плода.
Кормление грудью
Препарат Джакави не следует применять при кормлении грудью, поэтому если лечение начато, кормление грудью следует прекратить. Неизвестно, выделяются ли руксолитиниб и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для кормящего грудью ребенка не может быть исключен. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на животных показали, что руксолитиниб и его метаболиты выделяются в грудное молоко животных.
Фертильность
Данные, касающиеся влияния рук солитиниба на фертильность человека отсутствуют. Влияние препарата на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Джакави не оказывает или оказывает незначительное седативное действие. Однако пациентам, испытывающим головокружение после применения Джакави, следует воздержаться от вождения автотранспорта или работы с другими механизмами.
Способ применения и дозы
Препарат Джакави следует применять перорально, независимо от еды. Если прием дозы препарата пропущен, пациенту не следует применять дополнительную дозу, а в следующий раз необходимо принять обычную дозу. Лечение препаратом Джакави должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. До начала терапии препаратом Джакави необходимо произвести общий анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Показатели общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, необходимо контролировать каждые 2-4 недели, а затем по клиническим показаниям до стабилизации доз Джакави (см. раздел «Особенности применения»).
Дозировка
Начальная доза
Рекомендуемая начальная доза Джакави при миелофиброзе составляет 15 мг дважды в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов в диапазоне между 100000/мм 3 и 200000/мм 3 и 20 мг дважды в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов > 20000 . Рекомендуемая начальная доза для пациентов с истинной полицитемией Джакави составляет 10 мг перорально дважды в день. Нет достаточной информации о применении препарата пациентам с количеством тромбоцитов в диапазоне между 50000/мм 3 и 100000/мм 3 . Максимальная рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг дважды в день; Дозировку препарата следует подбирать с осторожностью.
Изменение доз препарата
Дозы можно титровать с учетом безопасности и эффективности применения препарата. Лечение следует прекратить при количестве тромбоцитов менее 50000/мм 3 или абсолютном количестве нейтрофилов менее 500/мм 3 . При ИП лечение также необходимо прервать, если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл. После установления показателей крови выше этих уровней применение препарата может быть восстановлено в дозе 5 мг дважды в сутки с постепенным увеличением дозы на основе тщательного мониторинга показателей общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. При наличии тромбоцитопении во избежание временного прекращения лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, если количество тромбоцитов снижается ниже 100000/мм 3. При ИП уменьшение дозы также следует рассмотреть, если уровень гемоглобина ниже 12 г/дл, и уменьшение дозы рекомендуется, если уровень гемоглобина до < 10 г/дл. Если эффективность применения препарата считается недостаточной, но количественные показатели крови при этом находятся на соответствующем уровне, дозы можно увеличить с 5 мг дважды в сутки до максимальной дозы 25 мг дважды в сутки.
Начальную дозу препарата не следует повышать в течение первых четырех недель лечения, а затем повышают не чаще чем через 2-недельные промежутки времени. Максимальная доза Джакави составляет 25 мг дважды в сутки.
Коррекция дозы препарата при сопутствующем применении ингибиторов CYP3A4 или флуконазола.
Когда Джакави применяют с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например с флуконазолом), стандартную дозу Джакави следует уменьшить примерно на 50% и принимать дважды в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды . Следует избегать применения руксолитиниба с флуконазолом в дозах выше 200 мг/сут. При сопутствующем применении препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 рекомендуется проводить более частый (например, два раза в неделю) контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением Джакави.
Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек определенная коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемую начальную дозу с учетом количества тромбоцитов при МФ необходимо снизить примерно на 50% и применять дважды в день. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с ИП и тяжелым нарушением функции почек составляет 5 мг дважды в сутки. С точки зрения безопасности и эффективности при лечении препаратом Джакави пациенты должны находиться под тщательным контролем. Относительно дозировки для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе, есть только ограниченные данные.
Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование на основе имеющихся данных свидетельствует, что начальная доза препарата для пациентов с МФ и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, – разовая доза 15–20 мг или две дозы по 10 мг, принимаемые с интервалом 12 часов. и применяется после процедуры диализа и только в день проведения гемодиализа. Для пациентов с МФ и количеством тромбоцитов в диапазоне между 100 000/мм 3 и 200 000/мм 3 назначается разовая доза 15 мг. Для пациентов с МФ и количеством тромбоцитов > 200000/мм 3– разовая доза 20 мг или две дозы по 10 мг, принимаемые с интервалом 12 часов. Следующие дозы препарата следует применять только в дни проведения гемодиализа после завершения каждой процедуры гемодиализа (однократное применение или две дозы по 10 мг с интервалом 12 часов). Рекомендуемая начальная доза для пациентов с ИП и терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, составляет 10 мг однократно или 5 мг дважды в сутки с интервалом 12 часов и применяется после диализа только в день процедуры гемодиализа. Эти рекомендации по дозировке основаны на моделировании и любых модификациях дозы для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные по применению препарата пациентам.
Для пациентов с нарушением функции печени рекомендованную начальную дозу с учетом количества тромбоцитов необходимо уменьшить примерно на 50% и применять дважды в день. Следующие дозы следует корректировать на основе тщательного мониторинга безопасности и эффективности. Пациентам, у которых диагностировано нарушение функции печени, при применении препарата Джакави необходимо проводить полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, по крайней мере, каждые одну-две недели в течение первых 6 недель после начала лечения препаратом Джакави, а затем по клиническим показаниям, пока функция печени и показатели крови стабилизируются Дозу Джакави можно титровать с целью уменьшения риска появления цитопении.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Пациентам пожилого возраста дополнительная корректировка дозы препарата не требуется.
Прекращение лечения
Лечение препаратом может быть продлено до тех пор, пока соотношение польза-риск остается положительным. Однако лечение необходимо прекратить через 6 месяцев, если после начала терапии не наблюдается уменьшение размеров селезенки или облегчение симптомов. Пациентам, продемонстрировавшим некоторую степень клинического улучшения, лечение руксолитинибом рекомендуется прекратить, если у них наблюдается дальнейшее увеличение размера селезенки на 40% по сравнению с размером на исходном уровне (что примерно эквивалентно увеличению объема селезенки на 25%), а также отсутствует дальнейшее облегчение симптомов, связанных с заболеванием.
Дети.
Не применять детям и подросткам (до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность применения Джакави детям не изучались. Данные отсутствуют (см. раздел «Фармакодинамика»).
Передозировка
Антидот при передозировке препаратом Джакави неизвестен. Применение однократных доз препарата до 200 мг сопровождалось приемлемой переносимостью препарата. Применение более высоких доз препарата, чем рекомендованные повторные дозы, сопровождалось повышенными уровнями миелосупрессии, включая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. В таких случаях следует применять подходящую поддерживающую терапию. Не ожидается, что проведение гемодиализа приведет к ускоренному выведению рук солитиниба из организма.
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Оценка безопасности проводилась на основе данных, полученных от 982 пациентов (МФ или ИП), которые получали Джакави в 2 и 3 фазах исследований.
На этапе рандомизации в двух базовых исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II средняя продолжительность назначения Джакави составила 10,8 месяца (диапазон от 0,3 до 23,5 месяца). Большинство пациентов (68,4%) получали препарат не менее 9 месяцев. Из 301 пациента 111 (36,9%) имели исходное количество тромбоцитов между 100000/мм 3 и 200000/мм 3, а 190 пациентов (63,1%) имели исходное количество тромбоцитов более 200000/мм 3.
В этих клинических исследованиях прекращение лечения из-за побочных реакций независимо от причинной связи наблюдалось у 11,3% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тромбоцитопения и анемия. Гематологические нежелательные реакции (любая степень по Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]) включали случаи анемии (82,4%), тромбоцитопении (69,8%) и нейтропении (16,6%). Анемия, тромбоцитопения и нейтропения являются дозозависимыми эффектами. Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции: кровоподтеки (21,3%), головокружение (15,3%) и головные боли (14,0%). Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы были представлены повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (27,2 %), повышенными уровнями аспартатаминотрансферазы (19,9 %) и гиперхолестеринемией (16, 9%). В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ не наблюдалось гиперхолестеринемии и повышения уровня аспартатаминотрансферазы степени тяжести 3 или 4 по CTCAE, а также не наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы степени тяжести 4 по CTCAE.
Данные долгосрочного изучения безопасности были получены в двух базовых исследованиях 3 фазы с участием 457 пациентов с миелофиброзом, принимавших руксолитиниб, включая пациентов, которые с самого начала были рандомизированы получать руксолитиниб (n=301; экспозиция 0,3–68,1 месяца, медиана экспозиции 33,4 месяца) и пациентов, получавших руксолитиниб после перехода с контрольного лечения (n=156; экспозиция 0,5–59,8 месяца, медиана экспозиции 25,0 месяцев).
Общая частота побочных явлений в этих исследованиях пропорционально увеличивалась увеличению времени наблюдения. По обновленным данным исследований прекращение терапии наблюдалось из-за побочных эффектов у 27,4% пациентов, получавших руксолитиниб.
Безопасность Джакави оценивали в исследованиях с участием 184 пациентов с ИП в двух открытых, рандомизированных, контролируемых исследованиях 3 фазы (RESPONSE) и 3b фазы (исследование RESPONSE 2). Побочные реакции при применении препарата, приведенные ниже, отражают период рандомизированного исследования (до 32 недели для RESPONSE и до 28 недели для RESPONSE 2) с одинаковой экспозицией для рукосолитина и оптимального доступного лечения. Средняя продолжительность применения Джакави в течение рандомизированных периодов составила 7,85 месяца (диапазон 0,03-7,85 месяца).
Прекращение лечения из-за побочных реакций независимо от причинной связи наблюдалось у 2,2% пациентов.
Гематологические побочные реакции (в любой степени по CTCAE) включали анемию (40,8%) и тромбоцитопению (16,8%). Анемия или тромбоцитопения 3 и 4 степени CTCAE наблюдались у 1,1% или 3,3% пациентов соответственно.
Тремя наиболее частыми негематологическими побочными реакциями были головокружение (9,2%), запор (8,7%) и артериальная гипертензия (6,5%).
Тремя наиболее частыми негематологическими отклонениями лабораторных показателей (любой степени по CTCAE), идентифицированными как побочные реакции, были гиперхолестеринемия (20,7%), повышение уровней аланинаминотрансферазы (22,3%) и аспартатаминотрансферазы. Все эти случаи относились к 1 и 2 ступеням по CTCAE, за исключением одного случая повышения уровня аланинаминотрансферазы 3 степени по CTCAE.
Безопасность длительного применения оценивалась с использованием данных двух исследований фазы 3, включая данные пациентов, которые с самого начала были рандомизированы получать руксолитиниб (n=184; экспозиция от 0,03 до 43,5 месяца, медиана экспозиции 18,9 месяца) и пациентов , получавших руксолитиниб после перехода с контрольного лечения (n=149; экспозиция: от 0,2 до 33,5 месяца, медиана экспозиции 12,0 месяцев). При увеличении продолжительности применения общая частота побочных реакций возрастала; однако новых побочных реакций не возникало. После корректировки экспозиции побочные реакции, как правило, были сравнимы с наблюдавшимися в сравнительный период рандомизированных исследований.
Резюме побочных реакций при клинических исследованиях в таблице
В программе проведения клинических исследований тяжесть нежелательных реакций на применение препарата была оценена на основе CTCAE, определяющих степень 1 – легкую степень, степень 2 – умеренную степень, степень 3 – тяжелую степень и степень 4 – опасна для жизни.
Нежелательные реакции на применение препарата, которые наблюдались в ходе клинических исследований, перечислены по классам систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов наиболее частые нежелательные реакции приводятся в первую очередь. Частоту каждой нежелательной реакции определяли так: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).
Частота побочных реакций на препарат в 3 фазе исследований (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)
а Частота на основе данных о нежелательных явлениях.
b Частота на основе лабораторных значений.
с Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (CTCAE), версия 3.0; степень 1 – легкая степень, степень 2 – умеренная степень, степень 3 – тяжелая степень и степень 4 – опасна для жизни.
d Эти НРП описаны в тексте инструкции.
е Частота на основе всех пациентов, принимавших руксолитиниб в клинических исследованиях (N = 4755).
После отмены препарата у пациентов с МФ возможен возврат симптомов МФ, таких как утомляемость, боли в костях, лихорадка, зуд, ночное потение, симптоматическая спленомегалия и потеря массы тела. В клинических исследованиях при МФ общая оценка симптомов МФ, выраженная в баллах, относительно симптомов миелофиброза постепенно возвращается к значению исходного уровня в течение 7 дней после прекращения применения препарата (см. «Особенности применения»).
Описание побочных реакций на применение лекарственного средства
Анемия
В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ медиана времени до первого проявления анемии со степенью тяжести 2 или выше CTCAE составляла 1,5 месяца. Один пациент (0,3%) прекратил лечение из-за развития анемии.
У пациентов, получавших руксолитиниб, средняя величина максимального снижения уровня гемоглобина от исходного уровня составляла 10 г/л после 8-12 недель терапии, после чего уровень гемоглобина постепенно восстанавливался до нового равновесного показателя, который был примерно на 5 г/л ниже исходного. . Эта закономерность наблюдалась у пациентов независимо от того, проводилась ли им во время лечения трансфузия.
В рандомизированном, плацебоконтролируемом исследовании COMFORT I 60,6% пациентам с МФ, получавшим лечение лекарственным средством Джакави, и 37,7% пациентам с МФ, получавшим плацебо, проводили переливание эритроцитарной массы в период рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT II частота переливания эритроцитарной массы составляла 53,4% в группе применения лекарственного средства Джакави и 41,1% в группе оптимального доступного лечения.
В рандомизированном периоде базовые исследования об анемии менее часто сообщали у пациентов с ИП, чем у пациентов с МФ (40,8% по сравнению с 82,4%). В популяции пациентов с ИП о событиях со степенью тяжести 3 и 4 по CTCAE сообщалось в 2,7%, тогда как в популяции пациентов с МФ частота составляла 42,56%.
Тромбоцитопения
В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась тромбоцитопения со степенью тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составляла примерно 8 недель. В целом тромбоцитопения была обратима после снижения дозы или прерывания лечения. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов свыше 50 000/мм 3 составляла 14 дней. В рандомизированный период переливания тромбоцитарной массы проводилось 4,7% пациентов, получавших руксолитиниб, и 4,0% пациентов, получавших контрольные схемы лечения. Прекращение лечения через тромбоцитопению наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших руксолитиниб, и у 0,9% пациентов, получавших контрольные схемы лечения. У пациентов с количеством тромбоцитов до начала лечения 100000–200000/ мм3была более высокая частота тромбоцитопении со степенью тяжести 3 или 4 по сравнению с пациентами с количеством тромбоцитов > 200000/мм 3 (64,2% по сравнению с 38,5%).
В рандомизированный период базовых исследований тромбоцитопения реже возникала у пациентов с ИП (16,8%) по сравнению с пациентами с МФ (69,8%). Частота тяжелых случаев (т.е. со степенью 3 или 4 по CTCAE) тромбоцитопении у пациентов с ИП (2,7%) была ниже, чем у пациентов с МФ (11,6%).
Нейтропения
В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась нейтропения со степенью тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составляла примерно 12 недель. В рандомизированный период о прерывании лечения или снижении дозы через нейтропению сообщали у 1,0% пациентов, а у 0,3% пациентов лечение было отменено из-за нейтропении.
В рандомизированный период базовых исследований о нейтропении сообщалось у трех пациентов с ИП (1,6%), у одного из них развилась нейтропения со степенью тяжести 4 по CTCAE.
Кровотечения
В базовых исследованиях фазы 3 с участием пациентов с МФ о случаях кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта, кровоподтеки и другие кровотечения) сообщали у 32,6% пациентов, получавших руксолитиниб, и 23,2% пациентов, получавших контрольное лечение (плацебо или оптимальное доступное лечение). Частота событий со степенью тяжести 3-4 была сходной у пациентов, получавших лечение руксолитинибом или контрольное лечение (4,7% по сравнению с 3,1%). Большинство пациентов с кровотечением во время лечения сообщали о синяках (65,3%). О синяках чаще сообщали у пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с контрольным лечением (21,3% по сравнению с 11,6%). О внутричерепных кровоизлияниях сообщалось у 1% пациентов, получавших руксолитиниб, и у 0,9% пациентов, получавших контрольное лечение. О кровотечениях желудочно-кишечного тракта сообщали у 5,0% пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 3,1% при контрольном лечении. Другие кровотечения (включая носовые кровотечения, кровотечения после проведения процедур и гематурию) сообщали у 13,3% пациентов, получавших лечение руксолитинибом, и у 10,3% при контрольном лечении.
В сравнительный период исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП о случаях кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта, кровоподтеки и другие кровотечения) сообщали у 16,8% пациентов, получавших руксолитиниб, у 15,3% пациентов, которые получали оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 12,0% пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2. О синяках сообщали у 10,3% пациентов, получавших лечение рукосолитином, у 8,1% пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 2,7% пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2. О внутричерепных кровоизлияниях или кровотечениях желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших руксолитиниб, не сообщали. У одного пациента, получавший лечение руксолитинибом, был случай кровотечения со степенью тяжести 3 (кровотечение после проведения процедуры); о случаях кровотечения со степенью тяжести 4 не сообщали. Другие кровотечения (включая носовое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоточивость десен) сообщали у 8,7% пациентов, получавших лечение руксолитинибом, у 6,3% пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 6,7 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2.
В базовых исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ об инфекции мочевыводящих путей со степенью тяжести 3 или 4 сообщали у 1,0% пациентов, об опоясывающем герпесе – у 4,3% и туберкулезе – в 1,0%. В клинических исследованиях фазы 3 о сепсисе сообщали у 3,0% пациентов. Результаты расширенного дальнейшего наблюдения за пациентами, получавшими лечение руксолитинибом, продемонстрировали отсутствие тенденции к росту частоты сепсиса со временем.
В рандомизированный период базовых исследований у пациентов с ИП об инфекции мочевыводящих путей со степенью тяжести 3 по CTCAE сообщалось в одном случае (0,5%), случаев со степенью тяжести 4 не было. Частота опоясывающего герпеса была подобна у пациентов с ИП (4,3%) и пациентов с МФ (4,0%). Было одно сообщение о постгерпетической невралгии со степенью тяжести 3 по CTCAE среди пациентов с ИП.
Повышенное систолическое АД
В базовых исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ повышение систолического АД от исходного уровня на 20 мм рт.ст. и выше, по крайней мере, на одном из визитов задокументировано у 31,5% пациентов по сравнению с 19,5% пациентов, получавших контрольное лечение. В исследовании COMFORT I (пациенты с МФ) среднее увеличение систолического АД от исходного уровня составляло 0-2 мм рт.ст. при лечении рук солитином по сравнению со снижением на 2-5 мм рт.ст. в группе плацебо. Результаты исследования COMFORT II продемонстрировали незначительное различие в средних величинах между пациентами с МФ, получавшими руксолитиниб по сравнению с теми, кто получал контрольное лечение.
В рандомизированном периоде базового исследования у пациентов с ИП средняя величина артериального систолического давления возрастала на 0,65 мм рт.ст. в группе рук солитиниба по сравнению с понижением на 2 мм рт.ст. в группе оптимального доступного лечения.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в коробке из упаковочного картона.
Категория отпуска
За рецептом.
Производитель
Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.
Адреса
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
Людям с нарушением зрения 