Инструкция к препарату Эрбитукс раствор для инфузий 5мг мл 20мл флакон №1

Состав

действующее вещество: цетуксимаб;

1 мл 5 мг цетуксимаба;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, глицин, полисорбат 80, кислота лимонная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор практически свободен от видимых частиц.

Фармакологическая группа

Моноклональные антитела, цетуксимаб.

Код АТХ L01X C06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

механизм действия

Цетуксимаб - это причудливое моноклональное антитело класса IgGl, специфическое действие которого направлено на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR).

EGFR привлечен к сигнального каскада, который регулирует жизнеспособность клеток, клеточный цикл, ангиогенез, процессы миграции клеток и клеточные инвазии / метастазирования.

Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR примерно в 5-10 раз выше аффинность связывания с эндогенными лигандами. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов с EGFR, что приводит к ингибированию функционирования рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к отрицательной регуляции EGFR. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к EGFR-экспрессирующих опухолевых клеток (антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, принадлежащих к семейству HER.

Белковый продукт протоонкогена RAS (саркома крыс) является центральным нисходящим трансдуктор сигнала от EGFR. В опухолях активация RAS с участием EGFR способствует EGFR-опосредованном росту пролиферации, жизнеспособности и продуцированию проангиогенных факторов.

RAS принадлежит к семейству онкогенов, которые чаще всего активируются у человека при заболевании раком. Мутации генов RAS на определенных чувствительных к изменениям экзонах 2, 3 и 4 приводят к существенной активации белков RAS независимо от сигнального каскада EGFR.

фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. In vitro цетуксимаб ингибирует выработку ангиогенных факторов клетками опухолей и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает уменьшение неоваскуляризации и метастазирования опухолей.

иммуногенные свойства

Развитие человеческих анти-химерных антител (НАСА) - это эффект, присущий класса моноклональных химерных антител. Современные данные по развитию НАСА ограничены. В общем пригодны для измерения титры НАСА были найдены в 3,4% пациентов, участвовавших в исследованиях, причем в исследованиях по основным показаниям частота развития этих антител находилась в пределах от 0% до 9,6%. До сих пор не было сделано заключения о нейтрализующего эффекта НАСА по отношению к действию цетуксимаба. Наличие НАСА не коррелировала с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими побочными реакциями на цетуксимаб.

колоректальный рак

Для иммуногистохимического выявления экспрессии EGFR в образцах опухолей использовался диагностический тест (EGFR pharmDx). Опухоль считалась EGFR-экспрессирующих, если можно было идентифицировать одну окрашенную клетку. Примерно 75% пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые были обследованы для участия в клинических исследованиях, имели EGFR-экспрессирующие опухоли и, таким образом, считались пригодными для лечения цетуксимабом. Эффективность и безопасность применения цетуксимаба для лечения пациентов с опухолями, в которых были обнаружены EGFR не были установлены.

Данные клинических исследований показывают, что пациенты с метастатическим колоректальным раком и активирующими мутациями генов RAS с высокой вероятностью не будут получать преимуществ от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаба с химиотерапией, и добавление цетуксимаба к терапии оксалиплатином и длительные инфузии 5-фторурацила / фолиевой кислоты (FOLFOX4) влечет существенное негативное влияние на период выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS).

Цетуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией изучалось в 5 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в нескольких дополнительных исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях принимали участие всего 3734 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых была выявлена экспрессия EGFR и которые имели общий статус по шкале ECOG (Восточной Объединенной Группы по Онкологии) ≤ 2. Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, имели общий статус по шкале ECOG ≤ 1.

Во всех исследованиях цетуксимаб назначался согласно рекомендациям, приведенным в разделе «Способ применения и дозы».

В 4 рандомизированных контролируемых исследованиях (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 и CA225025) статус экзона 2 гена KRAS был признан прогностическим фактором для лечения цетуксимабом. Статус KRAS был определен для 2072 пациентов. Для результатов исследований EMR 62 202-013 и EMR 62 202-047 был проведен дальнейший ретроспективный анализ, в котором были определены и другие мутации генов RAS (NRAS и KRAS), дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS. Проведение ретроспективного анализа было невозможно только в исследовании EMR 62 202-007.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией

• Исследование EMR 62 202-013 - это рандомизированное исследование, в котором принимали участие пациенты с предварительно нелеченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, иринотекана и инфузий 5-фторурацила / фолиевой кислоты (FOLFIRI) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди пациентов, подлежащих оценке на статус KRAS, составила 63%. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, были определены другие мутации дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также из пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице.

ДИ - доверительный интервал, FOLFIRI - иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила / фолиевой кислоты, OS - общий период выживания, ORR - объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS - период выживаемости без прогрессирования заболевания.

• Исследование EMR 62 202-047 - это рандомизированное исследование, в котором принимали участие пациенты с предварительно нелеченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторурацила / фолиевой кислоты (FOLFOX4) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди пациентов, подлежащих оценке на статус KRAS, составила 57%. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, были определены другие мутации дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также из пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице.

ДИ - доверительный интервал, FOLFOX4 - оксалиплатин плюс длительные инфузии 5-фторурацила / фолиевой кислоты, ORR - объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), OS - общий период выживания, PFS - период выживаемости без прогрессирования заболевания, »- »- не поддается оценке.

В частности, при лечении пациентов с мутациями генов RAS наблюдался негативное влияние добавления цетуксимаба.

• Исследование FIRE-3 - это многоцентровое рандомизированное исследование, в котором принимали участие пациенты с метастатическим колоректальным раком с диким типом экзона 2 гена KRAS. В исследовании сравнивали комбинации иринотекана и инфузий 5-фторура-цилу / фолиевой кислоты (FOLFIRI) с цетуксимабом или бевацизумабом. Оценка статуса генов RAS была проведена для образцов опухолей с диким типом экзона 2 гена KRAS, полученных в 407 пациентов, что составило 69% общей группы (592 пациента). В этой группе 342 пациентов имели опухоли с RAS дикого типа, тогда как мутации генов RAS были обнаружены в 65 пациентов.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице.

ДИ - доверительный интервал, FOLFIRI - иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила / фолиевой кислоты, OS - общий период выживания, ORR - объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS - период выживаемости без прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Иммуногистохимическое определение экспрессии EGFR не проводилось, поскольку более 90% пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи имеют EGFR-экспрессирующие опухоли.

Цетуксимаб в комбинации с лучевой терапией для лечения локально-распространенного заболевания

• Исследование EMR 62 202-006 - в этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба и лучевой терапии с одной лучевой терапией при лечении пациентов с локально-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. Терапия цетуксимабом в дозах, рекомендованных в разделе «Способ применения и дозы», начиналась за неделю до начала лучевой терапии и продолжалась до конца срока лучевой терапии.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице.

ДИ - доверительный интервал, OS - общий период выживания, "+" - означает, что верхняя граница не была достигнута.

При добавлении цетуксимаба к лучевой терапии более выражены преимущества получали пациенты с оптимистическим прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста пациента. Для пациентов с KPS ≤ 80 и старше 65 лет и старше клинических преимуществ при применении этой комбинации не было продемонстрировано.

Цетуксимаба в комбинации с химиорадиотерапии до сих пор достаточно не изучены, и поэтому соотношение преимуществ и рисков такого применения не установлена.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией с применением соединений платины при рецидивирующем и / или метастатическом течения заболевания

• Исследование EMR 62 202-002 - это рандомизированное исследование лечения пациентов с рецидивирующим и / или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, которые ранее не проходили курсов химиотерапии. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, цисплатина или карбоплатина и инфузий 5-фторурацила с одной химиотерапией. Лечение в группе цетуксимаба насчитывало до 6 циклов химиотерапии с применением соединений платины в комбинации с цетуксимабом, после чего в начале прогрессирования заболевания проводилась поддерживающая терапия с применением цетуксимаба.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице.

ДИ - доверительный интервал, СТХ - химиотерапия на основе соединений платины, ORR - объективный коэффициент ответа, OS - общий период выживания, PFS - период выживаемости без прогрессирования заболевания.

При добавлении цетуксимаба к химиотерапии с применением соединений платины более выражены преимущества получали пациенты с оптимистическим прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста пациента. В отличие от периода выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с KPS ≤ 80 и старше 65 лет и старше не было отмечено клинических преимуществ для общего периода выживания.

Цетуксимаб в виде монотерапии рецидивирующего и / или метастатического заболевания в случае неэффективной предшествующей химиотерапии

• Исследование EMR 62 202-016 - это открытое исследование цетуксимаба у пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, в которых прежний курс химиотерапии первой линии оказался неэффективным. Исследование проводилось с участием одной группы пациентов в составе 103 человек.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице.

ДИ - доверительный интервал, DCR - пациенты с полной ответом, частичным ответом или стабильным состоянием в течение не менее 6 недель.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства цетуксимаба изучали в клинических исследованиях при его применении в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией или с лучевой терапией. При внутривенном введении еженедельных инъекций в дозах от 5 до 500 мг / м ² площади поверхности тела цетуксимаба присуща дозозависимая фармакокинетика.

При введении начальной дозы 400 мг / м ² площади поверхности тела средний объем распределения цетуксимаба примерно эквивалентен сосудистом пространства (2,9 л / м ² с диапазоном от 1,5 до 6,2 л / м ² ). Среднее значение С _max (± стандартное отклонение) составляет 185 ± 55 мкг / мл. Средний клиренс на м ² площади поверхности тела составляет 0,022 л / час. При введении рекомендованных доз цетуксимаб имеет длительный период полувыведения с диапазоном от 70 до 100 часов.

Сывороточные концентрации цетуксимаба достигают равновесных значений через три недели после начала монотерапии. Средние максимальные концентрации цетуксимаба составляют 155,8 мкг / мл на 3-й неделе и 151,6 мкг / мл на 8-й неделе лечения, тогда как соответствующие средние минимальные концентрации составляют 41,3 и 55,4 мкг / мл, соответственно. В исследовании комбинированной терапии иринотекана средние минимальные концентрации цетуксимаба составляли соответственно 50 мкг / мл на 12-й неделе и 49,4 мкг / мл - на 36-й неделе.

Описаны несколько возможных путей метаболизма антител. Ко всем этим путей привлечены процессы биодеградации антител к меньшим молекул, то есть низкомолекулярных пептидов или аминокислот.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Объединенный анализ данных всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависящие от расы, пола, возраста и состояния почек и печени пациентов.

До сих пор в исследованиях принимали участие только пациенты с адекватными почечной и печеночной функции (сывороточный креатинин ≤ в 1,5 раза, трансаминаз ≤ в 5 раз и билирубин ≤ в 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Пациенты педиатрической группы

В исследовании фазы и, которое проводилось с участием пациентов педиатрической группы (в возрасте от 1 до 18 лет), страдающих солидные опухоли, трудно поддаются химиотерапии, цетуксимаб назначался в комбинации с иринотеканом. Фармакокинетические результаты, полученные в этом исследовании, были подобные результатов, полученных у взрослых.

Показания

Лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком с RAS дикого типа и экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста EGFR:

• в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или длительных инфузий 5-фторура-цилу / фолиевой кислоты и оксалиплатина в качестве первой линии терапии;
• в виде монотерапии в случае неэффективной предшествующей химиотерапии на основе оксалиплатина или иринотекана, а также при непереносимости иринотекана.

Лечение пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи:

• в комбинации с лучевой терапией для лечения локально-распространенных форм как первая линия терапии;
• в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины для лечения рецидивирующих и / или метастатических опухолей
• в виде монотерапии рецидивирующих и / или метастатических опухолей в случае неэффективной предшествующей химиотерапии.

Противопоказания

Эрбитукс противопоказан пациентам с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на цетуксимаб (3 или 4 степени по критериям СТСАЕ (Общие терминологические критерии побочных реакций, Национальный Институт Рака США)).

Комбинация Эрбитукса с химиотерапией с применением оксалиплатина противопоказана пациентам с мутациями или неизвестным статусом генов RAS (см. Раздел «Особенности применения»).

Перед тем, как начать комбинированную терапию, следует также учесть противопоказания для применения сопутствующих химиотерапевтических средств или лучевой терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Запрещается смешивать Эрбитукс с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «Инструкции по приготовлению и введению инъекций»

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может расти частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может привести к росту частоты развития инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с самой химиотерапией с применением соединений платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдался рост частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной кератодермии) по сравнению с терапией с применением фторпиримидинов.

При проведении комбинированной терапии с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может расти частота случаев тяжелой диареи.

В официальном исследовании лекарственных взаимодействий было показано, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не меняются при одновременном введении с разовой дозой иринотекана (350 мг / м ² площади поверхности тела). Аналогично, при одновременном введении с цетуксимабом не меняются фармакокинетические характеристики иринотекана.

Других официальных исследований лекарственных взаимодействий цетуксимаба не проводилось.

Особенности применения

Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции

Во время лечения часто могут наблюдаться тяжелые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, но к летальному исходу приводят редко. Некоторые из этих реакций могут быть анафилактоидные или анафилактические реакции по своей природе или связанными с синдромом высвобождения цитокинов (CRS). В случае развития тяжелых инфузионных реакций необходимо немедленно и окончательно прекратить терапию Эрбитуксом и начать безотлагательное лечение в случае необходимости.

Симптомы инфузионных реакций могут развиваться при первой инфузии или через несколько часов после ее завершения, а также при введении следующих инфузий.

Пациентов следует предупредить о возможности развития отсроченных реакций и проинструктировать их обращаться к врачу при появлении симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, снижение или повышение артериального давления, потеря сознания или шок. В редких случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца.

Анафилактические реакции, например, обусловленные перекрестной взаимодействием предварительно произведенных IgE антител с цетуксимабом, могут развиться уже на протяжении нескольких минут после начала введения первой инфузии. Такие реакции обычно приводят к бронхоспазма или крапивницы и могут развиваться несмотря на проводимую премедикацию. Риск развития анафилактических реакций существенно возрастает у пациентов с аллергией на красную пищу или укусы клещей в анамнезе или с положительными результатами определения IgE антител к цетуксимаба (α-1-3-галактоза). Таким пациентам цетуксимаб можно вводить только после тщательной оценки преимуществ и рисков применения с рассмотрением альтернативных методов лечения, и только под наблюдением квалифицированных медицинских работников с обеспечением доступа к реанимационного оборудования.

Первую дозу препарата следует вводить медленно со скоростью не более 5 мг / мин, а тщательный мониторинг физического состояния пациента проводить не менее в течение 2:00 после введения инфузии. Если во время первой инфузии в течение первых 15 минут развиваются инфузионные реакции, инфузию следует прервать и провести тщательную оценку преимуществ и рисков дальнейшего применения препарата, включая анализ того, могут ли у пациента появиться IgE антитела перед введением следующей инфузии.

Если инфузионные реакции развиваются во время первой инфузии позже или во время следующих инфузий, следующие действия зависят от степени их тяжести:

• 1-я ступень: продолжение инфузии с медленной скоростью под наблюдением;
• 2-я ступень: продолжение инфузии с медленной скоростью и немедленное лечение симптомов инфузионных реакций;
• 3-й и 4-й степени: немедленное прекращение инфузии, неотложное лечение симптомов и противопоказания к дальнейшему цетуксимаба.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) развивается в пределах 1:00 после завершения инфузии и менее часто приводит к развитию бронхоспазма и крапивницы. В общем тяжелые формы CRS наблюдаются после введения первой инфузии.

Легкие или умеренные инфузионные реакции являются очень распространенными и проявляются такими симптомами как лихорадка, озноб, головокружение и одышка они преимущественно связаны с первой инфузии цетуксимаба. В случае развития легких или умеренных инфузионных реакций можно снизить скорость инфузии. Все дальнейшие инфузии рекомендуется вводить с такой пониженной скоростью.

Пациенты, особенно во время первой инфузии, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам с ослабленным общим состоянием и существующими сердечно-легочными заболеваниями.

нарушения

При применении Эрбитукса сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких у пациентов, большинство из которых принадлежала к японской популяции. При обнаружении интерстициальных заболеваний легких необходимо прекратить применение Эрбитукса и начать соответствующее лечение.

кожные реакции

Основными побочными реакциями на применение цетуксимаба являются кожные реакции, которые могут приобретать тяжелого течения, особенно при комбинации с химиотерапией. Во время терапии риск развития вторичных инфекций (преимущественно бактериального происхождения). Сообщалось о случаях стафилококкового токсический эпидермальный некролиз, некротизирующего фасциит и сепсиса, некоторые из которых имели летальный исход (см. Раздел «Побочные реакции»).

В случае развития кожных реакций, которые являются очень распространенными, может потребоваться прерывание или прекращения лечения. По клиническим протоколам лечения для профилактики кожных реакций предусматривается применение оральных препаратов тетрациклина (6-8 недель) и местное применение 1% крема гидрокортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применялись местные препараты кортикостероидов умеренной или сильной действия или пероральные препараты тетрациклина.

В случае развития тяжелых кожных реакций (≥ 3 степени за СТСАЕ) или при непереносимости цетуксимаба необходимо прервать. Возобновление терапии возможно только при снижении тяжести реакции до 2-й степени. Если кожные реакции развиваются впервые, лечение может быть возобновлено без изменения дозировки.

Если кожные реакции развиваются второй или третий раз, применение Эрбитукса следует прервать снова. Терапию можно возобновить только после снижения тяжести реакции до 2-й степени с применением низких доз (200 мг / м ² площади поверхности тела после второго случая и 150 мг / м ² площади поверхности тела - после третьего случая).

Если кожные реакции развиваются в четвертый раз или если во время прерывания лечения их тяжесть не уменьшается до 2-й степени, необходимо окончательно прекратить терапию с применением Эрбитукса.

электролитный дисбаланс

Во время лечения часто наблюдается постепенное снижение сывороточных уровней магния, что может приводить к тяжелой гипомагниемии. Гипомагниемия является обратимой при отмене Эрбитукса. Кроме того, в результате диареи может развиться гипокалиемия. Также может развиться гипокальциемия в частности, при проведении комбинированной химиотерапии с препаратами платины частота случаев тяжелой формы гипокальциемии может возрастать.

Определение сывороточного уровня электролитов рекомендуется проводить до начала и периодически во время терапии Эрбитуксом. При необходимости рекомендуется проведение заместительной терапии электролитами.

Нейтропения и эт ' связаны с ней инфекционные осложнения

При применении Эрбитукса в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины у пациентов повышается риск развития тяжелой нейтропении, в результате которой могут развиться инфекционные осложнения, такие как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при наличии кожных поражений, мукозита или диареи, которые могут способствовать развитию инфекций (см. Раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые расстройства

При лечении немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака головы и шеи и колоректального рака наблюдался рост частоты тяжелых и иногда летальных сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов их лечения. В некоторых исследованиях наблюдался связь таких случаев с возрастом (≥ 65 лет) и состоянием больных. При назначении Эрбитукса следует учитывать общее состояние и состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, а также сопутствующее лечение препаратами из кардиотоксическими свойствами, такими как фторпиримидины.

Со стороны органа зрения

Пациенты с признаками и симптомами обострения или ухудшения кератита, такими как воспаление глаза, слезотечение, светобоязнь, помутнение зрения, боль в глазах и / или покраснение глаз, должны немедленно обратиться к врачу-офтальмологу.

При подтверждении диагноза язвенного кератита, лечение Эрбитуксом следует прервать или прекратить. При диагностировании кератита следует тщательно взвесить преимущества и риски дальнейшего лечения.

Эрбитукс с осторожностью следует назначать пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухости глаз в анамнезе. Ношение контактных линз является дополнительным фактором риска развития кератита и язвенного кератита. 

Колоректальный рак у пациентов с мутациями генов RAS

Эрбитукс не следует применять для лечения пациентов, страдающих колоректальным раком, опухоли которых имеют мутации или неизвестный статус генов RAS. Результаты клинических исследований свидетельствуют о негативном соотношение преимуществ и рисков применения препарата при наличии в опухоли мутаций генов RAS. В частности, у таких пациентов при добавлении цетуксимаба к режиму FOLFOX4 наблюдался негативное влияние на период выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и общий период выживания (OS).

Опыт применения Эрбитукса в комбинации с лучевой терапией при лечении колоректального рака ограничен.

Отдельные группы пациентов

До сих пор в клинических исследованиях препарата принимали участие только пациенты с адекватными почечной и печеночной функции (сывороточный креатинин ≤ в 1,5 раза, трансаминаз ≤ в 5 раз и билирубин ≤ в 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Применение Эрбитукса не исследовался у пациентов с одним или несколькими следующими аномальными лабораторными параметрами: гемоглобин 3 , абсолютное количество нейтрофилов 3 , количество тромбоцитов 3 .

Применение Эрбитукса у пациентов с предварительным гематологическими расстройствами не изучали.

При лечении пациентов пожилого возраста не нужно проводить корректировку дозы препарата, хотя опыт лечения пациентов в возрасте от 75 лет и старше ограничен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) вовлечены в процессы развития плода. Ограниченные наблюдения на животных свидетельствуют о том, что цетуксимаб, как и другие IgG1 антитела, через плацентарный барьер. Данные, полученные в исследованиях на животных, не выявили никаких доказательств тератогенности цетуксимаба. Однако наблюдался рост частоты абортов, которое должно дозозависимый характер. Данных о применении препарата у беременных женщин или у женщин в период лактации недостаточно.

Поэтому женщинам в период беременности и женщинам, которые не применяют адекватные средства контрацепции, настоятельно рекомендуется назначать Эрбитукс только в случае, когда потенциальные преимущества для матери превышают потенциальный риск для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется цетуксимаб в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Эрбитуксом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

Исследований о влиянии препарата на способность пациента управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. В случае развития побочных реакций, которые негативно влияют на скорость реакции и способность пациента сконцентрироваться, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и работы с техникой до исчезновения этих реакций.

Способ применения и дозы

Эрбитукс можно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения антинеопластических лекарственных препаратов. Во время инфузии и в течение не менее 1:00 после ее завершения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с обеспечением доступа к реанимационного оборудования.

Менее чем за 1:00 перед первой инфузии Эрбитукса пациентам следует провести премедикацию антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Рекомендуется проводить такую премедикацию перед всеми последующими инфузиями.

По всем показаниям Эрбитукс вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на м ² площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг цетуксимаба / м ² площади поверхности тела еженедельно.

колоректальный рак

Для лечения метастатического колоректального рака Эрбитукс используют в комбинации с химиотерапией, а также в виде монотерапии. Перед первым применением Эрбитукса необходимо подтвердить дикий статус генов RAS (KRAS и NRAS). Наличие мутаций генов KRAS и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) следует определять с помощью валидизированных методов в квалифицированной лаборатории.

Дозировка и рекомендованные модификации доз сопутствующих химиотерапевтических агентов приведены в инструкциях к применению соответствующих лекарственных средств. Сопутствующие лекарственные средства нельзя вводить раньше чем через 1:00 после завершения инфузии Эрбитукса.

Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до начала прогрессирования основного заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Для лечения локально-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи Эрбитукс применяют в сочетании с лучевой терапией. Рекомендуется начинать терапию Эрбитуксом за неделю до начала лучевой терапии и продолжать ее до конца срока лучевой терапии.

Для лечения рецидивирующего и / или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи Эрбитукс применяют в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины, после чего проводят поддерживающую монотерапии Эрбитуксом до начала прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию нельзя начинать раньше чем через 1:00 после завершения инфузии Эрбитукса.

способ введения

Эрбитукс вводят с помощью гравитационной капельницы, инфузионного или шприцевого насоса. Первую инфузию следует вводить медленно со скоростью не более 5 мг / мин в течение 120 минут. Следующие еженедельные инфузии рекомендуется вводить в течение 60 минут. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг / минуту.

Инструкции по приготовлению и введению инъекций

Для внутривенных инфузий Эрбитукса, которые можно вводить с помощью гравитационной капельницы, инфузионного или шприцевого насоса, необходимо использовать отдельную инфузионную линию, которую в конце инфузии следует промыть 0,9% стерильным раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат Эрбитукс совместим с:

• полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными контейнерами;
• полиэтиленовыми, полиуретановыми, этилвинилацетатными, полиолефиновыми термопластичными или поливинилхлоридными инфузионными наборами;
• полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса.

Инфузионный раствор Эрбитукса необходимо готовить в асептических условиях следующим образом.

• Для ввода с помощью инфузионного насоса или гравитационной капельницы (после разведения 0,9% стерильным раствором натрия хлорида)

Возьмите пакет для инфузий соответствующего размера с 0,9% стерильным раствором натрия хлорида. Рассчитайте необходимый объем Эрбитукса. С помощью соответствующего стерильного шприца и пригодной иглы отберите необходимый объем 0,9% стерильного раствора натрия хлорида из пакета для инфузий. Возьмите соответствующий стерильный шприц и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите необходимый объем раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в подготовленный пакет для инфузий. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитан объем препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните ее разведенным раствором Эрбитукса. Для ввода используйте гравитационную капельницу или инфузионный насос. Установить и контролировать скорость введения, как показано выше.

• Для ввода с помощью инфузионного насоса или гравитационной капельницы (без предварительного разведения)

Рассчитайте необходимый объем Эрбитукса. Возьмите соответствующий стерильный шприц (минимальной емкостью 50 мл) и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите необходимый объем раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в стерильный вакуумированный контейнер или пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитан объем препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните ее Эрбитуксом. Установить и контролировать скорость введения, как показано выше.

• Для ввода с помощью шприцевого насоса

Рассчитайте необходимый объем Эрбитукса. Возьмите соответствующий стерильный шприц и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите необходимый объем раствора Эрбитукса из флакона. Снимите иглу и установите шприц в шприцевой насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу, установите и контролировать скорость введения, как показано выше, и начинайте инфузию после заполнения линии Эрбитуксом или 0,9% стерильным раствором натрия хлорида. В случае необходимости повторяйте эту процедуру, пока не будет введен весь рассчитан объем препарата.

Если раствор приготовлен, как показано выше, он сохраняет физико-химическую стабильность в течение 48 часов при хранении при температуре 25 ° С.

Эрбитукс не содержит противомикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после открытия флакона. Если препарат не был использован сразу и если вскрытия флакона с препаратом происходило не в контролируемых и валидизированных асептических условиях, ответственность за сроков и условий хранения несет потребитель (при обычных условиях срок хранения при температуре от 2 до 8 ° С не должен превышать 24 часов).

Дети.

Эффективность Эрбитукса при лечении педиатрической группы пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась. В исследовании фазы И, проведенного с участием пациентов педиатрической группы, не было выявлено новых вопросов, связанных с безопасностью применения препарата.

Передозировка

Опыт введения разовых доз цетуксимаба превышающих 400 мг / м ² площади поверхности тела, или еженедельного применения доз превышающих 250 мг / м ² площади поверхности тела сегодня ограничен. В клинических исследованиях введение доз до 700 мг цетуксимаба / м ² площади поверхности тела раз в две недели не влияло на профиль безопасности препарата.

Побочные реакции

Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции (наблюдается более чем у 80% пациентов), гипомагниемия (наблюдается более чем у 10% пациентов) и инфузионные реакции, которые обычно проявляются легкими или умеренными симптомами более чем в 10% пациентов, а в тяжелой форме наблюдаются более чем у 1% пациентов.

Для определения частоты побочных реакций используется следующая терминология: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); редкие (от ≥ 1/1000 до <1/100); единичные (от ≥ 1/10000 до <1/1000); редкие (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Знак сноски (*) указывает на то, что ниже приводится дополнительная информация по указанным побочных реакций.

Расстройства метаболизма и питания

Очень часто: гипомагниемия (см. Раздел «Особенности применения»).

Часто: дегидратация, в частности вызванная диареей или мукозиты; гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»); анорексия, которая может приводить к уменьшению массы тела.

Со стороны нервной системы Часто: головная боль.

Частота неизвестна: асептический менингит.

Со стороны органа зрения : часто конъюнктивит.

Нечасто: блефарит, кератит.

сосудистые расстройства

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Дыхательные торакальные и медиастинальные расстройства

Нечасто: эмболия легочной артерии, интерстициальные заболевания легких.

Желудочно-кишечные расстройства : часто диарея, тошнота, рвота.

гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожные реакции *.

Редкие: синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: суперинфекция кожи *.

Общие расстройства и расстройства в месте введения

Очень часто: легкие или умеренные инфузионные реакции (см. Раздел «Особенности применения»); мукозит, в некоторых случаях в тяжелой форме. Мукозит может приводить к эпистаксис.

Часто: тяжелые инфузионные реакции, в некоторых случаях - с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»), слабость.

Дополнительная информация

В общем клинически значимой разницы в побочных реакциях по гендерному признаку не наблюдалось.

кожные реакции

Кожные реакции могут развиться более чем в 80% пациентов, и в основном они представлены угревидная высыпанием и / или, менее часто, зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражением ногтей (например, Паронихия). Почти 15% кожных реакций тяжелыми, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развивается в пределах первых 3 недель терапии. Обычно они проходят без последствий через некоторое время после прекращения лечения, если корректировка дозы проводилось в соответствии с рекомендациями раздела «Особенности применения».

Поражение кожи, вызванные Эрбитуксом, могут спровоцировать склонность к развитию суперинфекции (например, вызванных S. aureus), что может привести к следующим осложнениям, например, к развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистого воспаления, а также к патологиям, которые могут иметь летальные последствия - стафилококкового токсический эпидермальный некролиз, некротизирующего фасциит или сепсиса.

комбинированное лечение

При проведении комбинированной терапии с химиотерапевтическими агентами следует учитывать информацию, приведенную в инструкции для медицинского применения этих препаратов.

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может расти частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может привести к росту частоты развития инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с самой химиотерапией с применением соединений платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдался рост частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной кератодермии) по сравнению с терапией с применением фторпиримидинов.

В сочетании с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно наблюдались побочные эффекты, присущие лучевой терапии (такие как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно в форме лимфоцитопении). В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором участвовали 424 пациентов, тяжелые формы острого лучевого дерматита, мукозит и отсроченные побочные реакции, связанные с проведением лучевой терапии, наблюдались несколько чаще при комбинированном применении лучевой терапии с Эрбитуксом, чем при проведении одной лучевой терапии .

Срок годности

4 года.

При приготовлении раствора для инфузий в соответствии с приведенными выше рекомендации в условиях стационара раствор сохраняет физико-химическую стабильность в течение 48 часов при хранении при температуре 25 ° С.

Эрбитукс не содержит противомикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после открытия флакона. Если препарат не был использован сразу и если вскрытия флакона с препаратом происходило не в контролируемых и валидизированных асептических условиях, ответственность за сроков и условий хранения несет потребитель (при обычных условиях срок хранения при температуре от 2 до 8 ° С не должен превышать 24 часов).

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 мл или 100 мл раствора для инфузий в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и запечатанном алюминиевым обжимной кольцом с пластиковой крышкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Мерк КГаА / Merck KGaA

Местонахождение и адреса места осуществления деятельности

Франкфуртер Штрассе 250, D-64293 Дармштадт, Германия / Frankfurter Strasse 250, D-64293 Darmstadt, Germany.