действующее вещество: дегареликс;
1 флакон содержит дегареликсу (в виде ацетата) 120 мг или 80 мг, после растворения концентрация составляет 40 мг/мл или 20 мг/мл
вспомогательные вещества: маннит (Е 421)
1 предварительно наполненный шприц с растворителем содержит 4,2 мл или 3,0 мл воды для инъекций.
Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства:
Антагонисты гормонов и аналогичные средства.
Код ATХ L02B X02.
Фармакологические.
Дегареликс - селективный антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона, конкурентно и обратимо связывается с рецепторами гипофизарного гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), быстро снижая высвобождение гонадотропинов, ЛГ гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), и, таким образом , снижает секрецию тестостерона яичками. Карцинома простаты является андрогенчутливою и отвечает на лечение, которое удаляет источник андрогенов. В отличие от агонистов ГнРГ, блокаторы гонадотропин-рилизинг-гормона НЕ индуцируют выброс ЛГ с последующим выбросом тестостерона / стимуляцией роста опухоли, потенциальным обострением симптомов после начала терапии.
Однократное введение 240 мг Фирмагону, после которого вводят ежемесячную поддерживающую дозу
80 мг, быстро снижает уровень ЛГ, ФСГ и, следовательно, тестостерона. Концентрация дигидротестостерона (ДГТ) в плазме снижается так же, как концентрация тестостерона.
Фирмагон эффективен в отношении достижения и поддержания подавления секреции тестостерона ниже уровня медицинской кастрации 0,5 нг / мл. Поддерживающая доза 80 мг в месяц приводит к стойкому подавлению секреции тестостерона у 97% пациентов в течение не менее года.
Микроколебаний тестостерона после повторной инъекции в ходе лечения Фирмагоном не наблюдалось. Средний уровень тестостерона после одного года лечения составлял
0,087 нг / мл (интерквартильний интервал 0,06-0,15), N = 167.
Результаты подтверждающего исследования фазы ИИИ
Эффективность и безопасность дегареликсу оценивали в ходе открытого многоцентрового рандомизированного исследования на параллельных группах с применением активного препарата контроля. В ходе исследования изучали эффективность и безопасность двух различных месячных режимов дозирования дегареликсу с начальной дозой 240 мг (40 мг / мл) и последующим подкожным введением месячных доз 160 мг (40 мг / мл) или 80 мг (20 мг / мл) по сравнению с месячным внутримышечным введением 7,5 мг лейпрорелина пациентам с раком предстательной железы, что требует антиандрогенной терапии. Всего 620 пациентов были рандомизированы в одну из трех групп лечения, из них 504 (81%) завершили исследование. В группе лечения дегареликсом 240/80 мг 41 (20%) пациент выбыл из исследования по сравнению с 32 (16%) в группе, получавшей лейпрорелин.
С 610 пациентов, проходивших лечение:
Выходные персональные данные были аналогичными во всех группах. Средний возраст составил 74 года (диапазон от 47 до 98 лет). Основной целью было продемонстрировать эффективность дегареликсу по достижению и поддержанию супрессии тестостерона на уровне ниже 0,5 нг / мл в течение 12 месяцев лечения.
Был избран самую низкую эффективную поддерживающую дозу дегареликсу 80 мг.
Достижение уровня тестостерона в сыворотке крови (T) ≤0,5 нг / мл
Фирмагон эффективен для достижения быстрой супрессии тестостерона см. таблицу 1.
Таблица 1
Процент пациентов, достигших уровня T≤0,5 нг / мл после начала лечения.
Во избежание колебаний тестостерона
Колебания были определены как уровень тестостерона, превышает выходной на ≥15% в течение первых 2 недель.
Ни у одного из пациентов, получавших лечение дегареликсом, не было колебаний тестостерона; наблюдалось среднее снижение уровня тестостерона на 94% на 3-й день. У большинства пациентов, получавших лечение Лейпрорелина, было колебания тестостерона; наблюдалось среднее повышение уровня тестостерона на 65% на 3-й день. Эта разница была статистически значимой (p <0,001).
Диаграмма 1. Процентная изменение тестостерона относительно исходного уровня в группе лечения до 28-го дня (медиана с интерквартильнимы зонами)
Первичной конечной точкой исследования были равны супрессии тестостерона после года лечения дегареликсом или Лейпрорелина. Клинического результата для дегареликсу сравнению с Лейпрорелина и антиандрогеном в начальной фазе лечения продемонстрировано не было.
Восстановление тестостерона
Проведено исследование с участием пациентов с повышением уровня ПСА после местной терапии (преимущественно радикальной простатэктомии и лучевой терапии), которым вводили Фирмагон течение семи месяцев после семимесячного периода наблюдения. Среднее время до восстановления тестостерона (> 0,5 нг / мл, что превышает уровень после кастрации) после прекращения лечения составлял 112 дней (отсчет от начала периода наблюдения, то есть 28 дней после последней инъекции). Среднее время до достижения уровня тестостерона> 1,5 нг / мл (что превышает нижнюю границу нормального диапазона) составил 168 дней.
Долгосрочное влияние
Успешная реакция во время исследования определялась как достижения медицинской кастрации на 28-й день и ее поддержания до 364-го дня, причем ни одна разовая концентрация тестостерона не превышала 0,5 нг / мл.
Таблица 2
Суммарная вероятность достижения уровня тестостерона ≤0,5 нг / мл с 28-го по 364-й день
* Оценки Каплана-Майера в рамках группы
Снижение уровня ПСА
Размер опухолей в течение клинического исследования напрямую не измерялся, однако наблюдалась косвенный ответ доброкачественных опухолей, о чем показывало снижение среднего уровня ПСА на 95% через 12 месяцев применения дегареликсу.
Средний уровень ПСА во время исследования на исходном уровне составил:
Диаграмма 2. Процентная изменение ПСА относительно исходного уровня в группе лечения до 56-го дня (медиана с интерквартильнимы зонами)
Эта разница была статистически значимой (p <0,001) для анализа по переменным, заранее предусмотренными в плане, на 14-й и 28-день.
Уровне ПСА снижены на 64% через две недели после введения дегареликсу, на 85% через месяц, на 95% через три месяца и остались подавленными (около 97%) в течение одного года лечения.
С 56-го по 364-й день значительных расхождений между дегареликсом и препаратом сравнения в процентном изменении относительно исходного уровня не было.
Влияние на объем предстательной железы
В результате 3-месячной терапии с применением дегареликсу (режим дозирования 240/80 мг) наблюдалось снижение объема предстательной железы на 37%, согласно измерениям, полученным с помощью трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), у пациентов, нуждающихся в гормональной терапии перед лучевой терапией, и у пациентов-кандидатов на медицинскую кастрацию. Снижение объема предстательной железы было аналогичным результата, полученного с применением гозерелина и антиандрогенного защиты.
Влияние на интервалы QT / QTc
В ходе подтверждающих исследований сравнения Фирмагону и лейпрорелина ЭКГ выполняли периодически. Оба варианта терапии продемонстрировали интервалы QT / QTc, превышающих 450 мс, в около 20% пациентов. По сравнению с исходным значением до конца исследования среднее увеличение длины QTc для Фирмагону составило 12,0 мс, а для лейпрорелина - 16,7 мс.
Антитела к дегареликсу
Развитие антител к дегареликсу наблюдался у 10% пациентов после лечения Фирмагоном в течение одного года и у 29% пациентов после лечения Фирмагоном продолжительностью до 5,5 года. Нет признаков того, что на эффективность или безопасность лечения Фирмагоном влияет образование антител после лечения продолжительностью до 5,5 года.
Фармакокинетика.
Абсорбция
После подкожного введения 240 мг дегареликсу при концентрации 40 мг / мл у пациентов с раком простаты AUC 0-28 дней была 635 (602-668) день * нг / мл, максимальная концентрация ( max ) составляла 66 (61-71) нг / мл и наблюдалась через t max 40 (37-42) часов. Средние значения составляли 11-12 нг / мл после первой дозы и 11-16 нг / мл после поддерживающих доз 80 мг при концентрации 20 мг / мл. С maxдегареликсу в плазме снижается в двухфазного режиме со средним периодом полувыведения (t 1/2) Примерно 29 дней для поддерживающей дозы. Длительный период полувыведения после подкожного введения является следствием очень медленного высвобождения дегареликсу с депо, формируется в местах введения. Фармакокинетические параметры препарата зависят от концентрации его в растворе для инъекций. Таким образом, С max и биодоступность имеют тенденцию к снижению с ростом концентрации, поэтому не следует применять другие, чем положено, концентрации.
Распределение
Объем распределения в здоровых добровольцев пожилого возраста составлял около 1 л / кг. Связывание с белками плазмы составляло примерно 90%.
Mетаболизм
Дегареликс является субъектом обычной деградации пептидов при прохождении его через гепатобилиарную систему, большая часть его выделяется в виде пептидных фрагментов с калом. После подкожного введения фармакологически активных метаболитов в плазме крови не обнаружено. Исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом для системы цитохрома CYP450 человека.
Вывод
У здоровых мужчин примерно 20-30% одной внутривенной дозы дегареликсу выводится почками. Предполагается, что 70-80% выводится через гепатобилиарную систему. Клиренс дегареликсу при введении однократной дозы (0,864-49,4 мкг / кг) у пожилых здоровых мужчин составлял 35-50 мл / ч / кг массы тела.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
С участием пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические исследования не проводились. Почками выводится в неизмененном виде всего 20-30% введенной дозы дегареликсу. Популяционный анализ фармакокинетики по данным исследования фазы ИИИ показал, что клиренс дегареликсу у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести снижается на 23%, поэтому подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью ограничены, поэтому в отношении таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Пациенты с нарушениями функции печени
Дегареликс изучался в ходе фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Признаков усиленного воздействия у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами не наблюдалось. Подбор дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали, поэтому по этой группы пациентов следует соблюдать меры предосторожности.
Лечение взрослых мужчин с распространенным гормонозависимым раком предстательной железы.
Гиперчувствительность к дегареликсу или к любому другому компоненту препарата.
Фирмагон не предназначен для применения женщинам и детям.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Поскольку терапия депривацией андрогенами может удлинять интервал QTc, одновременное применение Фирмагону с препаратами, увеличивающими интервал QTc или способны индуцировать веретенообразную желудочковую тахикардию, такими как антиаритмические средства класса ИА (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательной оценки.
Дегареликс не является субстратом для системы цитохрома CYP450 у человека и не активирует но не ингибирует CYP1A2, CYP2В6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 / 5 в каких-либо значимых количествах in vitro . Кроме того, дегареликс не взаимодействует с любыми соответствующими транспортерами вывода и усвоения лекарственных средств.
Таким образом, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными средствами в метаболизме, связанный с этими изоферментами, маловероятны.
Фирмагон предназначен только для подкожного введения. Влияние на интервал QT / QTc
Длительная андрогенная депривационного терапия может привести к увеличению интервала QT.
В ходе исследований для сравнения Фирмагону и лейпрорелина ЭКГ выполняли ежемесячно. Оба режима терапии обнаружили интервал QT и QTc, превышающий 450 мс у 20% пациентов и 500 мс - у 1 и 2% пациентов соответственно, принимавших дегареликс и лейпрорелин.
Действие Фирмагону не исследовалось у пациентов с интервалом QT более 450 мс, у пациентов с веретенообразной желудочковой тахикардией или риском ии возникновения, также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут увеличить интервал QT. Таким образом, у таких пациентов спиввидношенння риск / польза для Фирмагону требует тщательной оценки.
Детальное исследование QT продемонстрировало, что собственное влияние дегареликсу на интервал QT / QTc отсутствует.
Поражение печени
Пациенты с известными или подозреваемыми заболеваниями печени не принимали участия в долгосрочных клинических исследованиях с применением дегареликсу. Отмечалось незначительное повышение уровня АСТ и АЛТ уходящего и не сопровождается повышением уровня билирубина или клиническими симптомами. Мониторинг функции печени в течение терапии целесообразен у пациентов с известными или допустимыми нарушениями со стороны печени. Фармакокинетика дегареликсу исследовалась после однократного введения у пациентов с поражением печени легкой и средней степени.
Поражение почек
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.
Гиперчувствительность
Фирмагон не изучали у пациентов с тяжелой нелеченной астмой в анамнезе, анафилактическими реакциями, тяжелой крапивницей, ангионевротический отек.
Изменение плотности костей
В медицинской литературе отмечалось снижение плотности костей у пациентов, перенесших орхэктомия или получали лечение агонистами ГнРГ, что свидетельствует о влиянии супрессии тестостерона у мужчин на плотность костной ткани. Плотности костной ткани во время лечения Фирмагоном НЕ измеряли.
Толерантность к глюкозе
У пациентов, которым была выполнена орхэктомия, а также у тех, кто получал лечение агонистами ГнРГ, наблюдали снижение толерантности к глюкозе. Возможно развитие или осложнения течения диабета. Таким образом, необходим более частый мониторинг уровня глюкозы крови у пациентов-диабетиков при приеме депривационного терапии. Эффекта Фирмагону на уровне инсулина и глюкозы не изучались.
Сердечно-сосудистые заболевания
В медицинской литературе сообщалось о таких сердечно-сосудистые заболевания как инсульт и инфаркт миокарда у пациентов с андрогенной депривационного терапией. Поэтому все сердечно-сосудистые факторы риска должны быть учтены.
Фертильность
Фирмагон может подавлять мужскую фертильность до тех пор пока является подавление секреции тестостерона.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Препарат применяют женщинам.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Фирмагон не имеет или имеет незначительное влияние на управление транспортными средствами и работу с механизмами. Утомляемость и головокружение являются наиболее частыми побочными реакциями, которые могли бы повлиять на управление транспортными средствами и на способность работать с механизмами.
Способ применения и дозы. дозировка
Первую поддерживающую дозу нужно ввести через 1 месяц после введения начальной дозы.
Tерапевтичний эффект Фирмагону следует мониторить по клиническим параметрам и путем измерения уровня ПСА в сыворотке крови. Клинические исследования показали, что угнетение тестостерона (Т) происходит сразу же после введения начальной дозы: в 96% пациентов, уровень тестостерона в сыворотке которых соответствует уровню после медицинской кастрации (T ≤ 0,5 нг / мл), - через три дня и в 100% - через месяц. Долгосрочное лечение на срок до 1 года с применением поддерживающей дозы показывает, что 97% пациентов имеют стабильный подавлен уровень тестостерона (T ≤ 0,5 нг / мл).
Если клинический эффект недостаточен, следует убедиться, что уровень сывороточного тестостерона снижен достаточно.
Поскольку Фирмагон НЕ индуцирует повышение уровня тестостерона, нет необходимости в назначении антиандрогенных препаратов как защиты от выброса тестостерона в начале терапии.
Введение
Фирмагон предназначен только для подкожного введения , и его нельзя вводить внутривенно. Внутримышечное введение не изучалось, поэтому не рекомендуется.
Препарат назначают в виде подкожных инъекций в область живота. Место инъекции следует периодически менять. Инъекции следует выполнять в участки, не сжимаются одеждой (в частности не вводить в область пояса на талии или ремня) и не слишком близко к ребрам.
Подбор дозы для отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста, с печеночной и почечной недостаточностью
Нет необходимости подбора дозы пациентам пожилого возраста или при наличии незначительного нарушения функции печени и почек. Применение препарата в случае тяжелой почечной и печеночной недостаточности не изучалась, поэтому в таких случаях следует соблюдать особую осторожность.
Правила введения препарата
Введение других, чем положено, концентраций не рекомендуется, поскольку концентрация влияет на образование депо.
Разбавленный раствор должен быть прозрачным, без нерастворенных частиц.
Предостережение
Не следует встряхивать флаконы.
Фирмагон 120 мг
Поскольку упаковка содержит 2 флакона с порошком и 2 предварительно наполненных растворителем шприцы, процедуру растворения нужно повторить дважды.
Фирмагон 80 мг
Упаковка содержит 1 флакон с порошком и 1 предварительно наполненный шприц с растворителем для приготовления раствора для подкожной инъекции.
После растворения препарат следует немедленно ввести. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора сохраняется в течение 2:00 после разведения.
Дети. Препарат применяют детям.
Клинический опыт последствий острой передозировки Фирмагону отсутствует.
В каждом случае передозировки за пациентом следует установить наблюдение, а при необходимости - проводить поддерживающую терапию.
Побочные реакции, наиболее часто наблюдались во время терапии дегареликсом в ходе подтверждающего исследования фазы III (N = 409), были или связанные с ожидаемыми физиологическими эффектами подавления секреции тестостерона, в том числе с приливами и увеличением массы тела (выявлено соответственно в 25 % и 7% пациентов, получавших лечение в течение одного года), либо были побочными эффектами в месте инъекции. Преходящий озноб, лихорадка или гриппоподобный состояние были зарегистрированы в течение нескольких часов после приема препарата (в 3%, 2% и 1% пациентов соответственно).
Побочные реакции в месте инъекции, которые в основном проявлялись болью и эритемой, обнаружены у 28% и 17% пациентов соответственно, менее частыми были отеки (6%), индурация (4%) и образования узелков (3%). Эти события наблюдались чаще всего на фоне стартовой дозы, тогда как при проведении поддерживающей терапии доза 80 мг частота этих событий на 100 инъекций составляла 3 для боли и
Побочные эффекты распределены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); нечасто (≥1 / 1000 до <1/100); редкие (≥1 / 10000 до <1/1000).
Частота побочных реакций, о которых сообщалось в 1259 пациентов, проходивших лечение, из общего количества 1781 пациенто-лет (исследование фаз II и III) и с постмаркетингового исследования.
Со стороны крови и лимфатической системы. Распространены анемия *. Редкие: нейтропеническая лихорадка.
Со стороны иммунной системы. Редко: гиперчувствительность. Редкие: анафилактические реакции.
Расстройства метаболизма. Часто: увеличение массы тела *. Редко: гипергликемия / сахарный диабет, повышение уровня холестерина, снижение массы тела, снижение аппетита, изменение уровня кальция в крови.
Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, головная боль, бессонница. Редко: гипестезия, психические нарушения, депрессия, снижение либидо *.
Со стороны органов зрения. Редко: снижение остроты зрения.
Со стороны сердца. Редко: аритмия (в том числе фибрилляция предсердий), сердцебиение, удлинение интервала QT *. Редкие: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
Со стороны сосудов. Очень распространены: приливы *. Редко: артериальная гипертензия, вазовагальный реакция (включая гипотензию).
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки. Редко: одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, диарея. Редко: запор, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, сухость во рту.
Со стороны пищеварительной системы. : Повышение уровня печеночных трансаминаз. Редко: повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: гипергидроз (в том числе ночная потливость) * высыпания. Редко: крапивница, зуд, узелковое высыпания, алопеция, эритема.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: костно-мышечная боль и дискомфорт. Редко: остеопороз / остеопения, артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы, отек / скованность суставов.
Со стороны мочевыделительной системы. Редко: поллакиурия, неотложный позыв к мочеиспусканию, дизурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: эректильная дисфункция *, атрофия яичек *, гинекомастия *. Редко: тазовая боль, тестикулярный боль, боль в груди, раздражение в области половых органов, нарушение эякуляции.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень распространены: реакции в месте инъекции. Часто: озноб, лихорадка, повышенная утомляемость *, гриппоподобный состояние. Редко: периферические отеки, недомогание.
* Физиологические последствия подавления секреции тестостерона.
По данным пост маркетингового периода были редкие сообщения о реакции гиперчувствительности, включая анафилаксии, крапивницу и ангионевротический отек.
Изменения лабораторных показателей.
Изменения лабораторных показателей рассматривались в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании III фазы (N = 409) и были в том же диапазоне как для дегареликсу так и ГнРГ-агониста лейпрорелина, который был использован в качестве препарата сравнения. Существенный рост (в 3 раза выше верхней границы нормы) печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ и ГГТ) на фоне лечения обоими препаратами было замечено в 2-6% пациентов с нормальными значениями к лечению. Существенное уменьшение значения гематологических показателей - гематокрита (≤0,37) и гемоглобина (≤115 г / л) - было отмечено соответственно в 40% и 13-15% пациентов с исходно нормальными показателями. Пока неизвестно, в какой мере это уменьшение значения гематологических показателей было обусловлено наличием рака простаты и в какой мере это было следствием андрогенной блокады. Отклонение от нормы уровня калия (≥ 5,8 ммоль / л),
Изменения ЭКГ.
Изменения ЭКГ, которые наблюдали в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании III фазы (N = 409), были в том же диапазоне как для дегареликсу, так и для ГнРГ-агониста лейпрорелина, который использовали в качестве препарата сравнения. В трех (<1%) из 409 пациентов, получавших дегареликс, и четырех (2%) с 201 пациентов, получавших лейпрорелин 7,5 мг, было выявлено удлинение QTcF ≥ 500 мс. По сравнению с исходным значением до конца исследования среднее увеличение длины QTcF для дегареликсу составило 12 мс, а для лейпрорелина - 16,7 мс.
Отсутствие влияния собственно дегареликсу сердечной реполяризацию (QTcF), частоту сердечных сокращений, АВ-проводимость, сердечную деполяризацию или морфологию T- или U-волн было подтверждено в ходе тщательного QT-исследования у здоровых добровольцев (N = 80), получавших внутривенную инфузию дегареликсу в течение 60 мин, с достижением среднего значения C max 222 нг / мл, что примерно в 3-4 раза больше значения C max , полученное при лечении рака предстательной железы.
3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Из-за отсутствия исследований совместимости этот препарат не следует смешивать с другими препаратами.
1 флакон с порошком по 80 мг в комплекте с 1 предварительно наполненным шприцем с растворителем по 5 мл (с маркировкой 4,0 мл и объемом наполнения 4,2 мл), 1 адаптер для флакона, 1 иглой для ввода и 1 стержнем поршня в картонной упаковке.
2 флакона с порошком по 120 мг в комплекте с 2 предварительно наполненными шприцами с растворителем по 5 мл (с маркировкой 3,0 мл и объемом наполнения 3,0 мл), 2 адаптерами для флакона, 2 иглами для ввода и 2 стержнями поршня в картонной упаковке.
За рецептом.
Ферринг ГмбХ, Германия / Ferring GmbH, Germany.
Витланд 11 24109 Киль, Германия / Wittland 11 24109 Kiel, Germany.
Людям с нарушением зрения 