действующее вещество: tegafurum ;
1 капсула твердая содержит 400 мг тегафура;
вспомогательные вещества: кислота стеариновая
капсула:
корпус: хинолин желтый (Е 104), железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171), желатин;
крышечка: пунцовый 4R (Е 124), хинолин желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), желатин.
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Корпус капсул желтого цвета, крышечка оранжевого цвета. Содержимое капсул - порошок белого цвета.
Код АТХ.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидину. Код АТХ L01В С03.
Фармакодинамика.
Тегафур и его натриевая соль обладают противоопухолевым действием и по биологическим признакам во многом напоминают 5-фторурацил. Тегафур можно рассматривать как транспортную форму 5-фторурацила, что образуется в организме в результате активации тегафура микросомальными ферментами печени. Метаболит долго циркулирует в организме, обеспечивая таким образом высокую эффективность препарата.
В процессе метаболизма 5-фторурацила образуется 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5-монофосфат, который значительно уменьшает активность тимидилсинтетазы. В таких условиях создается дефицит тимидин-5-монофосфата (который можно считать специфическим предшественником дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)), что останавливает процесс деления клеток, в том числе злокачественных. К тому же, другой метаболит 5-фторурацил-5-фторуридин-5-трифосфат включается в цепи рибонуклеиновой кислоты (РНК) и замещает урацил, что сопровождается также и нарушениями действия РНК. Важно подчеркнуть, что тегафур вызывает более выраженные нарушения биосинтеза, чем 5-фторурацил. Это указывает на то, что тегафур действует не только как транспортная форма 5-фторурацила, но и самостоятельно. В основе цитостатического эффекта тегафура заключается его способность вмешиваться в метаболизм РНК медленно растущих опухолевых клеток (с небольшим пролиферацией). К таким опухолям относятся аденокарциномы пищеварительного тракта.
Наилучшие результаты получены при применении тегафура для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой и прямой кишки) и рака молочной железы. Продолжительность ремиссии у большинства больных раком желудка составляет 1,5-2 месяца. Продолжительность ремиссии в случае рака прямой и толстой кишки составляет 5-8 месяцев при раке молочной железы - 10-19 месяцев.
Тегафур обладает положительным лечебным эффектом в случаях злокачественных опухолей желчевыводящих протоков, поджелудочной железы, мочевыводящей системы, а также при кожной лимфоме и диффузном нейродермите. Тегафур эффективен в комплексной терапии рака шейки матки (в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией (цисплатин, Кселода и лаферон)).
В экспериментах с животными выявлена высокая противоопухолевая эффективность тегафура. Большую чувствительность к тегафура обнаружили во многих экспериментальных опухолях (например, в опухоли молочной железы, саркомы 180, карциносаркомы Уокера, меланомы Гардинга-Пасси). Тегафура свойственна сильная противоопухолевое действие по лейкемии L-1210, гемацитобластозу Ла и лимфолейкоза, в то время как лимфосаркома Плиса, саркома Йенсена, карцинома NК и аденокарцинома 755 менее чувствительны. Лейкемия Р-388, L-5178, легочная карцинома Льюиса, меланома В16 и саркома 45 резистентные к тегафура.
Препарат обладает также противовоспалительным и анальгезирующее действие, уменьшает зуд.
Фармакокинетика.
В основе фармакокинетических свойств тегафура лежит его высокая липофильностью (в 250 раз превышает липофильностью 5-фторурацила).
Всасывания: при приеме внутрь тегафур быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальной концентрации достигается через 3:00 и обнаруживается в крови в течение не менее 24 часов после его однократного введения.
Распределение препарат быстро проходит через биологические мембраны и распространяется по всему организму, в том числе и в ткань мозга. Биодоступность тегафура из пищеварительного тракта в 3 раза больше, чем в 5-фторурацила.
Биодоступность перорально и внутривенно применяемого тегафура похожа (площадь под кривой концентрации и времени соответственно 668 и 510 нг / мл / час).
Метаболизм и выведение: тегафур метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых центральное место занимает фармакологически активный 5-фторурацил. Выделение 5-фторурацила с молекулы тегафура зависит от дозы и вида введения; концентрация в плазме крови 0,1-1 мг / мл сохраняется в течение 48-96 часов. Биоактивации осуществляется не только в печени, но и может носить и локальный характер в опухолевой ткани, отличающейся повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.
Тегафур главным образом выводится из организма с мочой и только 0,8% - с калом. В экспериментах доказано, что в моче 60% является неизменным тегафур, 10% - 5-фторурацилом и всего 5% - активными метаболитами тегафура. Через 12:00 происходит значительное уменьшение количества активного вещества, поэтому рекомендуется применять тегафур с интервалом 12:00.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациентам пожилого возраста тегафур следует применять с осторожностью в связи с возможным нарушением деятельности печени, почек и сердца, а также наличием сопутствующих заболеваний.
Для детей и подростков безопасность и эффективность применения тегафура не установлена.
Пациентам с нарушением функции почек и / или печени при применении тегафура следует контролировать деятельность этих органов. При тяжелой почечной и / или печеночной недостаточности тегафур применять не следует.
Рак толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы, рак шейки матки, кожные лимфомы.
Высокая эффективность и относительно хорошая переносимость позволяет включать тегафур в схемы комбинированной терапии. В случае комбинированной химиотерапии тегафур с успехом заменяет 5-фторурацил.
Комбинированная химиотерапия более эффективна для тех пациентов, которые до этого не получали специфическое лечение тегафур. В результате комбинированной химиотерапии неоперабельные опухоли могут стать операбельными, к тому же при длительной ремиссии метастазы регрессируют.
Цитостатической действия тегафура способствуют урацил, тимидин, метотрексат, цисплатин, Н (фосфатацетил) Л-аспарагиновая кислота, лейковорин, тамоксифен и другие противоопухолевые препараты, у которых нет перекрестной резистентности к тегафура.
Комбинация тегафура с лейковорином обеспечивает пациентов, больных раком желудочно-кишечного тракта, более выраженной эффективностью терапии и более легкой переносимости побочных явлений.
Одновременное применение тегафура, неспецифических иммуномодуляторов и средств, которые повышают защитные свойства организма (левомизол, интерферона), оказывает благоприятное действие.
В определенных условиях тегафур можно применять в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии. Наилучшие результаты от терапии получены у пациентов с небольшими ограниченными опухолями желудка и прямой кишки.
При одновременном применении тегафура и фенитоина может посилюваться действие фенитоина.
Тегафур нельзя применять одновременно с противовирусным препаратом соривудином и его химическим аналогом бривудина, поскольку эти вещества увеличивают токсичность тегафура.
Одновременное применение тегафура и кумаринов (варфарин) может усилить антикоагулянтный эффект варфарина, поэтому пациентам, которые применяют тегафур и варфарин, следует регулярно контролировать протромбиновое время или МНО (международное нормализованное отношение).
Одновременное применение филграстима и тегафура может усилить тяжесть нейтропении.
Метронидазол может увеличить риск развития токсических эффектов тегафура.
Тегафур, поскольку это цитотоксический препарат, нельзя назначать одновременно с клозапином (риск развития агранулоцитоза).
При назначении тегафура следует обращать особое внимание на пациентов с нарушениями функций кроветворения, печени и почек, метаболизма глюкозы, с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, склонностью к геморрагии, инфекционных заболеваний. Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек. При длительном применении препарата его побочное действие усиливается.
Частым побочным явлением применения тегафура является диарея. Пациенты с выраженной диареей следует тщательно наблюдать и назначать жидкость и электролитно-заместительную терапию для предотвращения возможного летального обезвоживания.
Головокружение, тошнота и рвота уменьшаются при фракционировании суточной дозы. При развитии серьезных побочных эффектов необходимо прекратить применение препарата.
Следует иметь в виду, что препарат подавляет репродуктивную функцию пациента.
В состав крышечки капсул входит краситель - пунцовый 4R (Е124), который может вызвать аллергические реакции.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Нет клинических исследований применения тегафура в период беременности. Тегафур, подобно другим цитостатиков, может неблагоприятно влиять на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано.
Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время применения препарата и до 3 месяцев после отмены необходимо пользоваться эффективным противозачаточным методом.
Неизвестно, проникает тегафур в грудное молоко. Если терапия тегафур матери действительно необходимо, кормление грудью должно быть прекращено.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Если при применении тегафура возникают сонливость или головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Капсулы принимать внутрь по 1:00 до или после еды. Дозу подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата пациентом.
монотерапия тегафур
При пероральном применении суточная доза тегафура составляет 20-30 мг / кг массы тела (1,2-1,6 г или 3-4 капсулы), но может достичь 2 г (5 капсул) дозу разделить на 2 приема и принимать каждый день каждые 12:00 или 2-4 раза в сутки. Курсовая доза при приеме внутрь составляет 30-40 г. Продолжительность курса лечения обычно составляет 28 дней, интервал между курсами - 7 дней.
Пациентам пожилого возраста, с печеночной и / или почечной недостаточностью и в случае длительной терапии, а также на поздних стадиях заболевания дозу тегафура следует уменьшить.
В схемах комбинированной терапии и как дополнение при лучевой терапии тегафур применять в дозе, равной или меньше дозы, применяемой при монотерапии.
При химиолучевой терапией рака шейки матки применять 800-1200 мг тегафура 2 раза в день. В зависимости от индивидуальной переносимости химиолучевой терапии суточную дозу тегафура увеличивать от 800 до 1200 мг в 2 приема в течение курса лечения (12-20 мг / кг тегафура в сутки при средней массе пациента 60 кг). Точную дозу тегафура при радиомодификации устанавливает врач в зависимости от массы тела и сопутствующих заболеваний пациента.
Дети.
Безопасность применения тегафура детям и подросткам не доказана, поэтому его применение противопоказано.
Симптомы: усиление токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы и угнетение гомопоезу (лейкопения, анемия).
Лечение: контроль функций кроветворения в течение не менее 4-х недель, в случае необходимости проводить симптоматическую терапию.
Специфический антидот неизвестен.
Следует также учитывать нарушение деятельности некоторых ферментных систем, участвующих в метаболизме тегафура, в результате чего в организме накапливаются активные метаболиты тегафура, что приводит к увеличению токсических эффектов препарата.
В последующих курсах терапии тегафур хуже метаболизируется, о чем свидетельствует выведения из организма значительного количества тегафура в неизмененном виде. К тому же опухоль становится более резистентной к тегафура.
Далее побочные действия классифицированы в соответствии с систем органов и частоты: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до <1/10), нечасто (> 1/1000 до <1/100), редко (> 1 / 10000 до <1/1000), очень редко (> 1/10000), в том числе отдельные случаи.
Инфекции и инвазии
Редко симптомы лейкоэнцефалиты.
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: угнетение кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения. Редко фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы
Часто реакции повышенной чувствительности.
Фторафур ® при применении в дозах терапевтического курса вызывает небольшую иммунодепрессивное действие на общую реактивность организма, на показатели неспецифического клеточного и гуморального иммунитета.
Со стороны метаболизма и питания
Часто дегидратация организма.
Со стороны нервной системы
Часто головокружение, сонливость, потеря обоняния, изменения вкуса.
Сравнивая пероральное и внутривенное применение фторафура ® , при применении внутрь констатирована меньшая токсичность и слабее интенсивность побочных действий, особенно это относится к нежелательным симптомов ЦНС.
Со стороны сердечной деятельности
Очень редко стенокардия, также стенокардия покоя.
Со стороны органов дыхания, заболевания грудной клетки и средостения
Реже: интерстициальная пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кишечные колики, особенно в начале терапии.
Если токсическое действие препарата усиливается, необходимо либо корректировать дозу фторафура ® , или прекратить.
Часто стоматит.
Особенно тяжелыми побочными действиями являются стоматит, диарея, которые обычно развиваются на конечном этапе терапии, когда достигается общая доза фторафура ® 50 г и более.
Редко в особо тяжелых случаях развивается язвенный езофагофарингит, дуоденит или язва двенадцатиперстной кишки.
Очень редко: острый панкреатит.
Со стороны печени и / или желчевыводящих путей
Часто нарушение функции печени.
Редко острый гепатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто дерматит с макулопапулезные высыпаниями, чешутся; выпадение волос, повреждения ногтей, сухая кожа.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Реже: нарушение функции почек.
В случае нарушений функции почек в организме могут накапливаться метаболиты тегафура, иногда вызывают увеличение токсического действия препарата.
лабораторные исследования
Часто: повышение уровня АлАТ и АсАТ.
Фторафура ® не свойственна кумуляции токсического действия.
4 года.
Не применять после истечения срока годности.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от Поступайте света.
Хранить при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 100 капсул в контейнере; по 1 контейнеру в коробке из картона.
По рецепту.
АО «Гриндекс», Латвия.
Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.
Тел. / Факс: +371 67083205 / +371 67083505
Электронная почта: grindeks@grindeks.lv
АО «Гриндекс».
Людям с нарушением зрения 