Инструкция к препарату Гемцитабин ЭБЕВЕ коцентрат для раствора инфузий 10мг мл 50мл (500мг) флакон №1

Состав

действующее вещество : гемцитабин;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 10 мг гемцитабина (в форме гемцитабина гидрохлорида)

вспомогательные вещества : натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Гемцитабин (dFdC), который является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфатов (dFdCTP). Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен ингибированием синтеза ДНК благодаря двойному механизму действия с участием dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом, который катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатив (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Результатом такого ингибирования является снижение концентраций дезоксинуклеозидив целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепь ДНК (самопотенциювання).

Кроме того, в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует активному включению в ДНК dFdCTP. ДНК-полимераза эпсилон не способна элиминировать встроенный гемцитабин и осуществить репарацию цепи ДНК. После гемцитабина в цепь ДНК включается еще один нуклеотид, после чего дальнейший синтез ДНК полностью блокируется. После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы программируемой клеточной смерти (апоптоз).

Гемцитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие по различным клеточных культур опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла, препарат в первую очередь действует на клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза) и, при определенных условиях, блокирует переход с G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от его концентрации и продолжительности экспозиции.

Фармакокинетика.

При введении гемцитабина в дозе от 500 до 2592 мг / м ² поверхности тела путем внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (которая достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг / мл. При введении гемцитабина в дозе 1000 мг / м ² поверхности тела путем 30-минутных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови была более 5 мкг / мл примерно в течение

30 минут после окончания инфузии и более 0,4 мкг / мл еще в течение 1:00.

Распределение.

Объем распределения гемцитабина в центральной камере составлял 12,4 л / м ² у женщин и 17,5 л / м ² у мужчин (интериндивидуальний вариабельность показателей 91,9%). Объем распределения гемцитабина в периферической камере составлял 47,4 л / м ² и не зависел от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы крови было незначительным. Период полувыведения варьировал от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 часов от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболизм.

Гемцитабин быстро метаболизируется с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, вследствие чего образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина ни были обнаружены в плазме крови или моче. Главный метаболит гемцитабина, 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU), не является активным и обнаруживается в плазме крови и мочи.

Вывод.

Системный клиренс гемцитабина варьировал от 29,2 до 92,2 л / ч / м ² в зависимости от пола и возраста пациента (интериндивидуальний вариабельность показателей 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остается быстрым. При введении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг / м ² поверхности тела путем 30-минутных инфузий нет необходимости снижать дозы для женщин и мужчин с низким клиренсом.

Менее 10% выводится с мочой в неизмененном виде гемцитабина. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л / ч / м ² .

В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92% до 98% дозы, 99% - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% - с калом.

Кинетика dFdСТР.

Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови, поэтому приведенные ниже сведения касаются этих клеток. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг / м ² поверхности тела путем 30-минутных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdСТР пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг / мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг / мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита. Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет

0,7-12 часов.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг / м ² поверхности тела и составляет 28-52 мкг / мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг / мл без признаков кумуляции.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).

91-98% гемцитабина трансформируется в dFdU.

Средний объем распределения dFdU в центральной камере - 18 л / м ² (диапазон 11-22 л / м ² ).

Средний объем распределения dFdU в равновесном состоянии (V _SS ) - 150 л / м ² (диапазон 96-228 л / м ² ).

Тканевый распределение - экстенсивный.

Средний клиренс dFdU - 2,5 л / ч / м ² (диапазон 1-4 л / ч / м ² ).

Выведение с мочой - полностью.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика обоих препаратов не меняется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Нарушение функции почек.

Легкая или умеренная почечная недостаточность (СКФ 30-80 мл / мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

Рак желчных протоков . Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря . Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак молочной железы . Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточным . Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин «Эбеве» в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы . Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Гемцитабин «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).

При попадании растворов гемцитабина в глаза возможно серьезное раздражение, поэтому их необходимо немедленно тщательно промыть большим количеством воды. Если раздражение не проходит, рекомендуется обратиться к врачу. При попадании растворов гемцитабина на кожу ее промывают большим количеством воды.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и введении гемцитабина, должны уничтожаться в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия не проводилось.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотераnия (вместе или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу активность. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг / м ² вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см ³ ). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низких дозах с сопутствующей лучевой с ожидаемой токсичности, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучения грудной клетки в дозе 66 Gy применялось вместе с введением гемцитабина (600 мг / м ² , четыре раза) и цисплатина (80 мг / м ² , дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например эзофагит, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутним назначением гемцитабина.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Лечение гемцитабином должно осуществляться под наблюдением врача-онколога.

При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, проявляется лейкопения, тромбоцитопения и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза гемцитабина может уменьшаться или можно отложить введение дозы в случае выявления угнетение костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и зачастую не приводит к уменьшению дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетение костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (вместе или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанный состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным по состоянию при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожное терапия.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром «капиллярного просачивания».

Сообщалось о синдроме «капиллярного просачивания» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярного просачивания» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальный исход. Это состояние возникает из-за повышенной системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинические признаки: генерализованный отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярного просачивания» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярного просачивания» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

респираторная система

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС.)

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремический синдромом (ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетичного потенциала гемцитабина.

Мутагенез. В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния лимфомой мыши (L51778Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Натрий. В одном флаконе препарата Гемцитабин «Эбеве» 200 мг / 20 мл, 500 мг / 50 мл и 1000 мг / 100 мл содержится, соответственно, 21,49 мг (0,93 ммоль), 53,74 мг (2,34 ммоль) и 107,47 мг (4,67 ммоль) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия.

Растворы для инфузий с концентрацией гемцитабина 0,1 мг / мл и 7,5 мг / мл, приготовленные путем разведения препарата 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида, физически и химически стабильными в течение 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 ° C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20-25 ° C) в защищенном либо не защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после отбора из флакона, а раствор для инфузий - сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, по продолжительности и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должен превышать 24 часа при комнатной температуре (20-25 ° C), если только все манипуляции не выполнялись в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормления грудью. Неизвестно, проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.

Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Несмотря на возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако известно, что гемцитабин может вызывать легкую или умеренную сонливость, особенно в сочетании с алкоголем. Поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них сонливости.

Способ применения и дозы

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина «Эбеве» 1000 мг / м ² , вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованная доза 70 мг / м ² в 1-й день после гемцитабина «Эбеве» или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза гемцитабина «Эбеве» составляет 1000 мг / м ² , которую вводить путем введения в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инъекций течение 3 недель подряд с перерывом каждого четвертого недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, испытываемый пациент.

Рак легких немелкоклеточным.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м ² , вводить путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего недельного перерыва. Четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг / м ² поверхности тела и вводить путем инфузии в течение 30 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, испытываемый больной. Цисплатин вводить рекомендованная доза 75-100 мг / м ² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м ² ) вводить в 1-й день в течение

3-часовой инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг / м ² ) в течение

30-минутной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов менее 1,500 (× 10 ⁶ / л).

Рак яичников.

Комбинированное применение . Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг / м ² путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина «Эбеве» вводить карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг / мл * мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, испытываемый больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина «Эбеве» - 1000 мг / м ² , вводить в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем

1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином рекомендуется применять цисплатин 70 мг / м ² в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить гемцитабин «Эбеве» в дозе 1250 мг / м ² . Гемцитабин «Эбеве» вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозu, методы прекращения лечения.

Модификация дозы связана с негематологических токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, испытываемый пациент.

В общем при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (Степень ИИИ или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина «Эбеве» можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с насупнои лестницы. (Пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности.

В начале цикла лечения .

У пациентов, которые применяют Гемцитабин «Эбеве», перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (× 10 ⁶ / л), а тромбоцитов - 100000 (× 10 ⁶ / л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу гемцитабина «Эбеве» можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градации:

* От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не значение не менее 500 (× 10 ⁶ / л), а тромбоцитов - 50000 (× 10 ⁶ / л).

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начнется с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не «1500 (× 10 ⁶ / л), а тромбоцитов - 100000 (× 10 ⁶ / л).

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начнется с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (× 10 ⁶ / л), а тромбоцитов - 100000 (× 10 ⁶ / л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности в течение следующих циклов, для всех показаний.

Дозу гемцитабина «Эбеве» необходимо уменьшить до 75% от полной дозы вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов 6 / л в течение более 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов 6 / л в течение более 3 суток.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов 6 / л.
• Отложения цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. С осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (˃ 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимые корректировки дозы у пациентов пожилого возраста, кроме уже рекомендованы для всех пациентов.

Метод применения.

Необходимое количество препарата переносят в инфузионный мешок или флакон. Препарат применять разведенным или разводить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в асептических условиях. Раствор тщательно перемешивать, вращая мешок или флакон.

Перед применением препарата необходимо визуально проверять его окраску и наличие механических включений.

Гемцитабин «Эбеве» хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информацию о безопасности и эффективности лечения этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг / м ² путем

30-минутной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ / АЛТ) и щелочной фосфатазы (примерно у 60% пациентов) протеинурия и гематурия (примерно у 50% пациентов) удушье (в 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких) аллергические кожные реакции (примерно у 25% пациентов, с зудом - у 10% пациентов).

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Лейкопения (нейтропения III степени в 19,3% больных, IV степени - у 6% больных). Обычно угнетения функции костного мозга имеет степень легкой и средней и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы. Анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма. Анорексия.

Со стороны нервной системы. Головная боль, бессонница, сонливость, нарушение мозгового кровообращения, синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Аритмии (преимущественно суправентрикулярные аритмии), сердечная недостаточность, инфаркт миокарда клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия, синдром «капиллярного просачивания».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Удушье (в большинстве случаев легкой тяжести, которая быстро проходит без лечения), кашель, ринит, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно преходящий и легкой тяжести, однако в отдельных случаях может потребоваться парентеральная терапия), отек легких, дистресс-синдром у взрослых

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор, ишемический колит.

Со стороны пищеварительной системы. Повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, серьезные явления гепатотоксичности, включая нарушение функции почек и летальные исходы, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция, кожный зуд, усиленное потоотделение, кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей. Боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Гематурия, протеинурия легкой степени, почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Эффекты общего характера и местные реакции. Гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия, также сообщалось о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение, нарушение сна) отек / периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения); повышение температуры тела, астения, озноб, реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).

Травмы, отравления и осложнения процедур. Возвращение токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы.

Зафиксировано более частое возникновение побочных реакций III-IV степени тяжести, в том числе нейтропении, при использовании гемцитабина в сочетании с паклитакселом. Однако повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения чаще возникают при использовании гемцитабина в сочетании с паклитакселом. Усталость, которая не связана с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV-й степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась в 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря.

Побочные реакции III-IV степени тяжести, в том числе анемия, тромбоцитопения, тошнота и рвота, возникают чаще при применении комбинации гемцитабина и цисплатина, чем при лечении с MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).

Использование в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабина с карбоплатином чаще отмечают побочные реакции III-IV степени тяжести, в том числе анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также единичные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов из группы комбинированной терапии по сравнению с пациентами из группы монотерапии (карбоплатин).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C.

Не охлаждайте и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, Гемцитабин «Эбеве» не следует смешивать с другими препаратами.

Упаковка

По 20 мл (200 мг) или по 50 мл (500 мг), или по 100 мл (1000 мг) во флаконе вместе с инструкцией по применению, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия.