действующее вещество: temozolomide;
1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;
вспомогательные вещества: лактоза, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала (тип А), кислота винная, кислота стеариновая
состав капсулы для 20 мг желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (E 172)
состав капсулы для 100 мг желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е172), индиго FD & C голубой 2 (E 132)
состав капсулы для 180 мг желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (Е172)
состав капсулы для 250 мг желатин, титана диоксид (E171).
Капсулы.
Основные физико-химические свойства:
дозирования 20 мг твердые желатиновые капсулы с оранжевой крышечкой и белым корпусом с надписью «20», заполненные порошком белого или почти белого цвета;
дозирования 100 мг твердые желатиновые капсулы с пурпурной крышечкой и белым корпусом с надписью «100», заполненные порошком белого или почти белого цвета;
дозирования 180 мг твердые желатиновые капсулы с коричневой крышечкой и белым корпусом с надписью «180», заполненные порошком белого или почти белого цвета;
дозирования 250 мг твердые желатиновые капсулы с белой крышечкой и белым корпусом с надписью «250», заполненные порошком белого или почти белого цвета.
Антинеопластичес средства. Алкилувальни соединения. Код ATХ L01AX03.
Фармакологические .
Темозоломид - имидазотетразиновое алкилирующее средство с противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазол-карбоксамида (МТИК). Считают, что цитотоксичность последнего обусловлена главным образом алкилированием гуанина в положении О 6 и дополнительным алкилированием в положении N 7 . Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего, включает (запускает) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика .
Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в цереброспинальной жидкости. Максимальные концентрации достигались в среднем от 0,5 до 1,5 часа (уже через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения составляет примерно 1,8 часа. Клиренс в плазме крови, объем распределения и период полувыведения не зависящие от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%), в связи с чем не следует ожидать взаимодействия препарата с веществами, которые в значительной степени связываются с белками. После приема темозоломида с меткой 14 С средняя степень выведения изотопа 14 С с калом в течение 7 дней составил 0,8%, что свидетельствует о его полной абсорбции. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 часа после перорального приема примерно 5-10% дозы содержится в неизмененном виде с мочой, другая часть выводится в виде кислотной формы темозоломида, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) и неидентифицированных полярных метаболитов.
Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. В отдельном фармакокинетическом исследовании было обнаружено, что фармакокинетический профиль препарата у пациентов со слабым или умеренное нарушение функции печени аналогичен таковому у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель концентрации в плазме крови (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг / м 2 за цикл лечения.
лечение:
Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазина (ДТИК) признаки выраженной миелосупрессии.
Совместное применение препарата с ранитидином или с пищей не приводит к клинически значимых изменений всасывания препарата.
Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н 2 рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Применение темозоломидуз другими веществами, угнетающими костный мозг, увеличивает вероятность развития миелосупрессии.
Пациенты, которые получают терапию темозоломидом в сопровождении радиотерапии при 42-дневном цикле (максимально 49 дней), относятся к группе особого риска развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Поэтому все пациенты при таком режиме лечения требуют профилактических мероприятий, направленных против развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii.
Существует большая вероятность развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при применении темозоломида в течение продленного периода. Однако следует внимательно наблюдать за всеми пациентами, которые получают темозоломид, особенно пациентов, которые получают стероиды, по развитию такой пневмонии, несмотря на режим терапии.
Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось также о случаях МДС и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидной лейкемией.
Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением препарата, поэтому следует придерживаться следующих рекомендаций:
Пациенты с нарушением функции печени или почек. Фармакокинетические показатели темозоломида по сравнению у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов, имеющих слабое или умеренное нарушение функции печени. Нет данных о назначении темозоломида лицам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс III по классификации Чайлда) или почек. С учетом фармакокинетических свойств темозоломида можно предположить, что при наличии тяжелого нарушения функции печени или почек вряд ли потребоваться снижение дозы. Однако при назначении темозоломида таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (от 70 лет) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать темозоломид больным пожилого возраста.
Пациенты мужского пола. Темозоломид может иметь генотоксический эффект. Поэтому мужчинам, которые принимают препарат, следует использовать эффективные средства контрацепции. Мужчинам, которые принимают темозоломид, нельзя планировать рождение ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.
Лактоза. Поскольку препарат содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозы мальабсорбцией.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Темозоломид не следует принимать беременным женщинам. Если необходимо применение препарата в период беременности, пациентку следует проинформировать о риске для плода.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять контрацептивные средства во время лечения.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает темозоломид в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Способность управлять автомобилем или работать с механизмами может быть нарушена при приеме темозоломида в связи с возможным развитием утомляемости и сонливости.
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения таких злокачественных заболеваний.
Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.
Фаза лечения темозоломидом в сопровождении радиотерапии.
Темозоломид применяют внутрь в дозе 75 мг / м 2 ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозы не рекомендуется; решение о приостановлении или полное прекращение применения темозоломида следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применение темозоломида можно продолжить с 42-го дня сопроводительной терапии до 49-го дня при наличии всех нижчезазчених условий:
Модификация дозы.
Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение темозоломида следует прервать или прекратить совсем течение сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно таблице 1.
Прерывания или отмены препарата во время сопроводительной терапии
(Темозоломид + радиотерапия)
Таблица 1.
а Применение темозоломида возобновляют при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилив³ 1,5ь10 9 / л; количество тромбоцитов ³ 100ь10 9 / л; КОТ негематологическая токсичность ≤ 1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Монотерапия.
Через 4 недели после завершения фазы лечения темозоломид + радиотерапия темозоломид назначают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза во время цикла 1 (присадка цикл) составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла (5 дней - прием темозоломида, 23 дня - без приема темозоломида). Доза темозоломида для Цикла 2 повышается до 200 мг / м 2 в сутки, если КОТ негематологическая токсичность во время цикла 1 не более 2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилив³ 1,5ь10 9 / л , количество тромбоцитов ³ 100 '10 9 / л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг / м 2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случаев развития токсичности. В каждом цикле прием темозоломида осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или отмены темозоломида при адъювантной терапии следует проводить в соответствии с таблицами 2 и 3.
Во время лечения следует сделать развернутый общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозы).
Уровни доз темозоломида для монотерапии
Таблица 2.
Снижение дозы или отмены темозоломида при монотерапии
Таблица 3.
а - равные дозы темозоломида указанные в таблице 2;
Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессированием глиомы.
Больным, которым ранее не проводилась химиотерапия, темозоломид назначают внутрь в дозе 200 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые ранее лечились химиотерапией, начальная доза составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг / м 2 в сутки, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5ь10 9 / л, а количество тромбоцитов ³ 100ь10 9 / л.
Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессированием глиомы.
Детям в возрасте от 3 лет темозоломид назначают внутрь в дозе 200 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые ранее лечились химиотерапией, начальная доза составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг / м 2 в сутки в течение следующего цикла, если не отмечается признаков токсичности.
Лабораторные показатели для модификации дозирования при рецидиве или прогрессировании глиомы. Перед началом применения препарата должны быть такие значения лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5ь10 9 / л, количество тромбоцитов ³ 100ь10 9 / л. Развернутый общий анализ крови следует провести на 22-й день (21-й день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1,5ь10 9 / л, а количество тромбоцитов не превысит 100ь10 9 / л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0ь10 9 / л или если количество тромбоцитов <50'10 9 / л при любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг / м 2 , 150 мг / м 2 и 200 мг / м 2 . Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг / м 2 в сутки.
Продолжительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение темозоломидом следует прекратить.
Темозоломид следует принимать натощак, не менее чем за 1:00 до еды. Назначенную дозу следует применить, используя минимально возможное количество капсул. Если рвота наблюдается после приема капсулы, вторую капсулу не стоит принимать в тот же день. Капсулы темозоломида глотают целиком, запивая 1 стаканом воды капсулы нельзя раскрывать и нельзя разжевывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую следует промыть это место водой. Пациентам следует держать капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайное употребление может быть летальным для ребенка.
Дети.
Клинический опыт применения темозоломида детям до 3 лет с мультиформной глиобластомой отсутствует. Опыт лечения детей от 3 лет, больных глиомы, ограничен.
Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг / м 2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при высоких дозах. Превышение дозы 2000 мг в сутки в течение 5 дней допустил один пациент, что привело к панцитопенией, пирексия, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентов, получавших рекомендуемые дозы (150-200 мг / м 2 ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.
В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и в случае необходимости провести поддерживающую терапию.
Наиболее частые побочные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость. Эти побочные реакции возникали у пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома, или при монотерапии при лечении рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиомы.
Очень часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов во время монотерапии препаратом при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома, а также очень часто наблюдалось высыпания у пациентов, принимавших темозоломид в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, или в качестве монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома; часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов, принимавших темозоломид при лечении рецидивной глиомы.
Впервые обнаружена мультиформная глиобластома
В таблице 4 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом.
Таблица 4
* Пациент, который был рандомизированное только в группе радиотерапии, получал лечение темозоломид + радиотерапия.
лабораторные показатели
Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой в большинстве цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась у 14% пациентов.
Рецидивная или прогрессирующая злокачественная глиома
Наиболее частыми побочными реакциями оказались желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота и рвота. Как правило, эти явления были I или II степени (0-5 случаев рвота в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотного терапии. Процент проявления сильной тошноты и рвоты составил 4%.
В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиомой течение терапии темозоломидом во время клинических и постмаркетинговых исследований.
Таблица 5
Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались у пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации пациентов и / или прекращении приема темозоломида. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов, с низким уровнем между 21-м и 28-м днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении увеличивает риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении увеличивает риск развития инфекции.
В исследованиях в первом цикле лечения у женщин наблюдалась несколько выше частота развития IV степени нейтропении и тромбоцитопении, чем у мужчин.
Антинеопластичес средства, особенно алкилувальни соединения, ассоциируются с риском возникновения МДС (МДС) и вторичного малигнизування, включая лейкемию. Сообщалось об очень редких случаях развития МДС и вторичной малигнизации, включая миелоидной лейкемией у пациентов, получавших терапию препаратом. Очень редко возникала длительная панцитопения, которая может привести к апластической анемии. Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона и о случаях пневмонитов, включая интерстициальный пневмонит. Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая повышение уровня ферментов, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит.
2 года.
Для дозирования 20 мг хранить при температуре не выше 25 ° С.
Для дозирования 100 мг, 180 мг и 250 мг хранить при температуре не выше 30 ºC.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 1 капсуле в саше.
По 5 саше в пачке из картона.
По рецепту.
Эйгена Фарма Лимитед, Ирландия / EirGen Pharma Limited, Ireland
Вестсайд Бизнес Парк, Олд Килмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия / Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland
Людям с нарушением зрения 