діюча речовина:temozolomide;
1 капсула містить 20 мг, 100 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;
допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;
склад капсули для 20 мг: желатин, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (E 172);
склад капсули для 100 мг: желатин, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172), індигокармін FD&C блакитний 2 (E 132);
склад капсули для 180 мг: желатин, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид чорний (Е 172);
склад капсули для 250 мг: желатин, титану діоксид (E171).
Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості:
дозування 20 мг: тверді желатинові капсули із оранжевою кришечкою та білим корпусом з надписом «20», заповнені порошком білого або майже білого кольору;
дозування 100 мг: тверді желатинові капсули із пурпуровою кришечкою та білим корпусом з надписом «100», заповнені порошком білого або майже білого кольору;
дозування 180 мг: тверді желатинові капсули із коричневою кришечкою та білим корпусом з надписом «180», заповнені порошком білого або майже білого кольору;
дозування 250 мг: тверді желатинові капсули із білою кришечкою та білим корпусом з надписом «250», заповнені порошком білого або майже білого кольору.
Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки. Код ATХ L01AX03.
Фармакодинаміка.
Темозоломід – це імідазотетразиновий алкілуючий засіб з протипухлинною активністю. При потраплянні в системну циркуляцію (при фізіологічних значеннях рН) він зазнає швидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки – монометилтриазеноімідазол-карбоксаміду (МТІК). Вважають, що цитотоксичність МТІК головним чином зумовлена алкілуванням гуаніну в положенні О6 та додатковим алкілуванням у положенні N7. Цитотоксичне пошкодження, яке розвивається потім, швидше за все, включає (запускає) механізм аберантного відновлення метилового залишку.
Фармакокінетика.
Темозоломід швидко всмоктується після перорального прийому та виводиться з організму із сечею. Швидко проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр та потрапляє у цереброспінальну рідину. Максимальні концентрації досягались у середньому між 0,5 та 1,5 години (вже через 20 хвилин) після прийому дози препарату. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 1,8 години. Кліренс препарату у плазмі крові, об’єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози. Темозоломід слабо зв’язується з білками (10-20 %), у зв’язку з чим не слід очікувати взаємодії препарату з речовинами, які значною мірою зв’язуються з білками. Після перорального прийому темозоломіду з міткою 14С середній ступінь виведення ізотопу 14С з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про його повну всмоктуваність. Основний шлях виведення темозоломіду – нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10 % дози міститься у незміненому вигляді в сечі; інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та неідентифікованих полярних метаболітів.
Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду у плазмі крові не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. В окремому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, що фармакокінетичний профіль препарату у плазмі пацієнтів, які мають слабке чи помірне порушення функції печінки, був аналогічний до такого у людей з нормальною функцією печінки.
У дітей показник концентрації у плазмі крові (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м2 за цикл лікування.
Лікування:
Підвищена чутливість до компонентів препарату або дакарбазину (ДТІК); ознаки вираженої мієлосупресії.
Сумісне застосування препарату з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.
Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н2-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.
Застосування темозоломідуз іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, збільшує ймовірність розвитку мієлосупресії.
Пацієнти, якіотримують терапію темозоломідом у супроводі радіотерапії при 42-денному циклі (максимально 49 днів), належать до групи особливого ризику щодо розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii. Тому всі пацієнти при такому режимі лікування потребують профілактичних заходів, спрямованих проти розвитку пневмонії, яка спричиняється Pneumocystis carinii.
Існує велика ймовірність розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, при застосуванні темозоломіду протягом подовженого періоду. Однак слід уважно спостерігати за всіма пацієнтами, які отримують темозоломід, особливо за пацієнтами, які отримують стероїди, щодо розвитку такої пневмонії, незважаючи на режим терапії.
Злоякісні новоутворення. Дуже рідко повідомлялося також про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.
Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням препарату, тому слід дотримуватися таких рекомендацій:
Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок. Фармакокінетичні показники темозоломіду в порівнянні в осіб з нормальною функцією печінки та у пацієнтів, які мають слабке або помірне порушення функції печінки. Немає даних про призначення темозоломіду особам з тяжким порушенням функції печінки (клас ІІІ за класифікацією Чайлда) або нирок. З урахуванням фармакокінетичних властивостей темозоломіду можна припустити, що при наявності тяжкого порушення функції печінки або нирок навряд чи буде потрібним зниження дози. Однак при призначенні темозоломіду таким пацієнтам слід дотримуватися обережності.
Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (від 70 років) мають підвищений ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами більш молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати темозоломід хворим літнього віку.
Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловікам, які приймають препарат, слід використовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловікам, які приймають темозоломід, не можна планувати народження дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.
Лактоза. Оскільки препарат містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам з рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіцитом лактози або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Темозоломід не слід приймати вагітним жінкам. Якщо необхідне застосування препарату в період вагітності, пацієнтку слід поінформувати про ризик для плода.
Жінкам репродуктивного віку необхідно застосовувати контрацептивні засоби під час лікування препаратом.
Період годування груддю
Невідомо, чи проникає темозоломід в грудне молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами може бути порушена при прийомі темозоломіду у зв’язку з можливим розвитком стомлюваності та сонливості.
Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування таких злоякісних захворювань.
Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.
Фаза лікування темозоломідом у супроводі радіотерапії.
Темозоломід застосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів у супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій) з наступним курсом ад’ювантного лікування протягом 6 циклів. Зниження дози не рекомендується; рішення про призупинення або повне припинення застосування темозоломіду слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. В такій дозі застосування темозоломіду можна продовжити з 42-го дня супровідної терапії до 49-го дня при наявності всіх нижчезазчених умов:
Модифікація дози.
Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування темозоломіду слід перервати або припинити зовсім протягом супровідної фази, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.
Переривання або припинення застосування препарату під час супровідної терапії
(темозоломід + радіотерапія)
Таблиця 1.
а Застосування темозоломіду поновлюють за наявності всіх нижчезазначених умов: абсолютна кількість нейтрофілів³ 1,5´109/л; кількість тромбоцитів ³ 100´109/л; КЗТ негематологічна токсичність ≤ 1-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).
Монотерапія.
Через 4 тижні після завершення фази лікування темозоломід + радіотерапія темозоломід призначають для 6 додаткових циклів ад’ювантної терапії. Доза під час Циклу 1 (ад’ювантний цикл) становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів – прийом темозоломіду, 23 дні – без прийому темозоломіду). Доза темозоломіду для Циклу 2 підвищується до 200 мг/м2 на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час Циклу 1 не більше 2-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів³ 1,5´109/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 109/л. Якщо підвищення дози не відбулося у Циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг/м2 на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом темозоломіду здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Зниження дози або припинення застосування темозоломіду під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.
Під час лікування слід зробити розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (21-й день після прийому першої дози).
Рівні доз темозоломіду для монотерапії
Таблиця 2.
Зниження дози або припинення застосування темозоломіду під час монотерапії
Таблиця 3.
а – рівні дози темозоломіду зазначені в таблиці 2;
Дорослі пацієнти з рецидивом або прогресуванням гліоми.
Хворим, яким раніше не проводилася хіміотерапія, темозоломід призначають перорально в дозі 200 мг/м21 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2на добу, якщо у перший день цього циклу абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5´109/л, а кількість тромбоцитів ³ 100´109/л.
Пацієнти дитячого віку з рецидивом або прогресуванням гліоми.
Дітям віком від 3 років темозоломід призначають перорально у дозі 200 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м21 раз на добу протягом 5 днів з підвищенням до 200 мг/м2 на добу протягом наступного циклу, якщо не відзначається ознак токсичності.
Лабораторні показники для модифікації дозування при рецидиві або прогресуванні гліоми. Перед початком застосування препарату мають бути такі значення лабораторних показників: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5´109/л, кількість тромбоцитів ³ 100´109/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід провести на 22-й день (21-й день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5´109/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100´109/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0´109/л або якщо кількість тромбоцитів < 50´109/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижчою на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м2, 150 мг/м2 та 200 мг/м2. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2 на добу.
Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування темозоломідом слід припинити.
Темозоломід слід приймати натще, не менш ніж за 1 годину до їди. Призначену дозу слід застосувати, використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Якщо блювання спостерігається після прийому капсули, другу капсулу не варто приймати у той же день. Капсули Темозоломіду ковтають цілими, запиваючи 1 склянкою води; капсули не можна розкривати і не можна розжовувати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При потраплянні порошку на шкіру або слизову слід промити це місце водою. Пацієнтам слід тримати капсули в місці, не доступному для дітей, бажано у шафі з замком. Випадкове вживання може бути летальним для дитини.
Діти.
Клінічний досвід застосування темозоломіду дітям до 3 років з мультиформною гліобластомою відсутній. Досвід лікування дітей віком від 3 років, хворих на гліому, обмежений.
Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Перевищення дози 2000 мг на добу протягом 5 днів допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Сповіщалося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг/м2) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та тривалих, з летальним наслідком.
У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та у разі необхідності провести підтримувальну терапію.
Найчастіші побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, або під час монотерапії при лікуванні рецидивної або прогресуючої злоякісної гліоми.
Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалося висипання у пацієнтів, які приймали темозоломід у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, або як монотерапію при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми; часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, які приймали темозоломід при лікуванні рецидивної гліоми.
Уперше виявлена мультиформна гліобластома
У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом.
Таблиця 4
* Пацієнт, який був рандомізований тільки у групі радіотерапії, отримував лікування темозоломід + радіотерапія.
Лабораторні показники
Спостерігалася мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів.
Рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома
Найчастішими побічними реакціями виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота та блювання. Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної протиблювотної терапії. Відсоток прояву сильної нудоти та блювання становив 4 %.
У таблиці 5 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивною або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії темозоломідом під час клінічних та постмаркетингових досліджень.
Таблиця 5
Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації пацієнтів та/або припинення прийому темозоломіду. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів, з найнижчим рівнем між 21-м і 28-м днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії збільшує ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії збільшує ризик розвитку інфекції.
У дослідженнях у першому циклі лікування у жінок спостерігалася дещо вища частота розвитку IV ступеня нейтропенії та тромбоцитопенії, ніж у чоловіків.
Антинеопластичні засоби, особливо алкілувальні сполуки, асоціюються з ризиком виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинного малігнізування, включаючи лейкемію. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку МДС та вторинної малігнізації, включаючи мієлоїдну лейкемію у пацієнтів, які отримували терапію препаратом. Дуже рідко виникала тривала панцитопенія, яка може призвести до апластичної анемії. Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу і синдрому Стівенса–Джонсона та про випадки пневмонітів, включаючи інтерстиціальні пневмоніти. Повідомлялося про випадки гепатотоксичності, включаючи підвищення рівня ферментів, гіпербілірубінемію, холестаз та гепатит.
2 роки.
Для дозування 20 мг: зберігати при температурі не вище 25 °С.
Для дозування 100 мг, 180 мг і 250 мг: зберігати при температурі не вище 30 ºC.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
По 1 капсулі у саше.
По 5 саше у пачці з картону.
За рецептом.
ЕйГен Фарма Лімітед, Ірландія / EirGen Pharma Limited, Ireland
Вестсайд Бізнес Парк, Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ірландія / Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland
Людям із порушеннями зору 