действующее вещество: трастузумаб емтансин;
1 флакон содержит трастузумаба емтансину 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба емтансину 20 мг / мл;
вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.
Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого до почти белого цвета.
Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.
Код АТХ L01X С14.
Фармакодинамика.
механизм действия
Кадсила ® , трастузумаб емтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом - гуманизированным моноклональное антитело к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярной ингибитором DM1 (производным майтансину) через стабильный тиоефирний связывающий агент MCC (4 [N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Емтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгированного в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб емтансин специфически связывается с HER2.
Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб емтансин подлежит рецепторопосередкований интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).
Кадсила ® сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:
Фармакокинетика.
всасывания
Трастузумаб емтансин вводится внутривенно. Исследования по изучению других путей введения не проводились.
распределение
У пациентов, которые принимали участие в исследовании TDM4370g / BO21977 и получали препарат Кадсила ® в дозе 3,6 мг / кг каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (C max ) трастузумаба емтансину в сыворотке крови составляла 83,4 (± 16,5 ) мкг / мл. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата центральный объем распределения трастузумаба емтансину составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.
метаболизм
Ожидается, что трастузумаб емтансин подвергается деконъюгация и катаболизма путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба емтансину, метаболизируется с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибируется основные ферменты CYP450 in vitro . Катаболитов, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, оказываются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-гликопротеина.
вывод
На основе данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после введения препарата Кадсила ® пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс Кадсила ® составил 0,68 л / сутки, а период полувыведения (t 1/2 ) составил около 4 дней. Не наблюдалось накопления препарата Кадсила ® после повторного введения препарата в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.
На основе данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также Ривненской аспартатаминотрансферазы (АСТ) были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаба емтансину. Однако масштабы влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба емтансину показывают, что, за исключением массы тела, эти ковариаты вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила ® . Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат (то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 был ограниченным и клинически значимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболитов трастузумаба емтансину, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью с минимальным выводом с мочой.
Линейность / нелинейность
Препарат Кадсила ® при введении каждые 3 недели демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг / кг; пациенты, которые получали дозы меньше или на уровне 1,2 мг / кг, имели более быстрый клиренс.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Применение у пациентов пожилого возраста
Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила ® показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата. Никаких существенных различий не наблюдалось фармакокинетики препарата Кадсила ® у пациентов в возрасте 75 лет (n = 16).
Нарушение функции почек
Ни формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила ® показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Фармакокинетика препарата Кадсила ® у пациентов с легкой (клиренс креатинина 60-89 мл / мин, n = 254) или умеренным (КК 30-59 мл / мин, n = 53) нарушением функции почек была подобна фармакокинетики, наблюдавшаяся у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл / мин, n = 361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) ограничены (n = 1), поэтому никаких рекомендаций по дозировке препарата сделать невозможно.
Нарушение функции печени
Ни формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
Другие отдельные группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила ® показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на фармакокинетику препарата. Поскольку большую часть пациентов, участвовавших в клинических исследованиях препарата Кадсила ® , составляли женщины, влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила ® формально оценивался.
Препарат Кадсила ® применяется у пациентов при HER2-положительном неоперабельном местно или метастатическом раке молочной железы в виде монотерапии после предыдущей химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6-ти месяцев после завершения адъювантной терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Никаких официальных исследований взаимодействия препарата Кадсила ® с другими лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба емтансину, метаболизируется с участием CYP3A4 и в меньшей степени - CYP3A5. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Кадсила ® с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазановиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной возможностью увеличения экспозиции DM1 и токсичности. С учетом этого следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего влияния на CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом емтансином до тех пор, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP3A4 кровяного русла (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов). В случае, если назначенное одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечения трастузумабом емтансином нельзя отсрочить, состояние пациентов необходимо тщательно мониторить по побочных реакций.
С целью улучшения видстежуваности биологических лекарственных средств торговое название примененного препарата (Кадсила ® ) должно быть четко указано в медицинской документации пациента.
С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, - это Кадсила ® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин ® (трастузумаб).
Токсическое воздействие на легкие
В ходе клинических исследований препарата Кадсила ® были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмониты, что иногда приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальных исходов (см. Раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.
Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом Кадсила ® пациентам, которым установлен диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита.
У пациентов с одышкой в состоянии покоя через вызванные прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнения и сопутствующие заболевания может наблюдаться повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.
гепатотоксичность
В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила ® наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного увеличение концентраций сывороточных трансаминаз (трансаминит степени 1-4) (см. Раздел «Побочные реакции»). Повышение уровня трансаминаз были, как правило, временными, с максимальным повышением на 8 день после применения препарата и с последующим восстановлением до степени 1 или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдался кумулятивное воздействие препарата Кадсила ® на уровне трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АЛТ / АСТ увеличивалась в следующих циклах).
В большинстве случаев у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз наблюдалось снижение показателей степени 1 или к нормальным уровням в течение 30 дней с момента приема последней дозы препарата Кадсила ® (см. Раздел «Побочные реакции»).
У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила ® , наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, иногда имели летальный исход из-за поражения печени, индуцированные применением препарата. Полученные результаты, возможно, влияли наличие сопутствующих заболеваний и / или одновременное применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.
Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и каждый раз после применения дозы Кадсила ® . У пациентов с начальным повышением уровня АЛТ (например, в связи с метастазами в печень) может наблюдаться склонность к поражению печени с более высоким риском возникновения событий со стороны печени 3-5 степени или повышение уровня печеночных проб. Рекомендации по снижению доз препарата или прекращения его применения в случае повышения уровня трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови указаны в разделе «Способ применения и дозы»
У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила ® , в результате проведения биопсии печени были выявлены случаи узловой регенеративной гиперплазии (ВРГ) печени. ВРГ является редким заболеванием печени, которое характеризуется распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы на мелкие узелки регенерации; ВРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз ВРГ можно подтвердить только при гистопатологичних исследовании. Возможность развития ВРГ следует рассматривать во всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и / или при наличии структур, характерных для цирроза печени, наблюдаются при компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени . После постановки диагноза ВРГ лечения Кадсила ® необходимо окончательно прекратить.
Не изучали применение препарата Кадсила ® пациентам с уровнями сывороточных трансаминаз> 2,5 х ВМН или общего билирубина> 1,5 х ВМН до начала лечения. Лечение препаратом Кадсила ® пациентов с уровнями сывороточных трансаминаз> 3 х ВМН с сопутствующим уровнем общего билирубина> 2 х ВМН необходимо окончательно прекратить.
Дисфункция левого желудочка
Пациенты, получающие лечение препаратом Кадсила ® , входящих в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила ® , фракция выброса левого желудочка (LVEF) составляла <40%, следовательно, существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции»). Общими факторами риска возникновения кардиальных событий и событий, идентифицированных в ходе исследований терапии трастузумабом при адьюватному лечении рака молочной железы, является возраст пациента старше 50 лет, низкий начальный уровень LVEF (<55%), низкий уровень LVEF до или после применения паклитаксела в адьюватному режиме, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предшествующая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (> 25 кг / м 2 ).
До начала лечения и через регулярные промежутки времени (например один раз в три месяца) во время лечения Кадсила ® необходимо проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). В ходе клинических исследований пациенты имели начальную LVEF ≥ 50%. С клинических исследований исключали пациентов с анамнезом застойной сердечной недостаточности, серьезной кардиальной аритмией, которая требует лечения, анамнезом инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев рандомизации, или имеющейся одышкой в состоянии покоя из-за прогрессирующего злокачественное новообразование. В случае дисфункции левого желудочка введения препарата следует отсрочить или лечения прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
инфузионные реакции
Не изучали лечения Кадсила ® пациентов, у которых применение трастузумаба было окончательно прекращено в связи с возникновением инфузионных реакций; лечения Кадсила ® не рекомендуется таким пациентам. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать по инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии.
При проведении клинических исследований применения препарата Кадсила ® были зарегистрированы инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В общем эти симптомы не были тяжелыми (см. Раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила ® пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями нужно приостановить. Решение о повторном лечение должно основываться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсила ® нужно окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих жизни инфузионных реакций (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Реакции повышенной чувствительности
Не изучали лечения трастузумабом емтансином пациентов, у которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено в связи с реакциями гиперчувствительности, лечение трастузумабом емтансином не рекомендуется таким пациентам.
Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать по реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, и инфузионные реакции. При проведении клинических исследований применения препарата Кадсила ® наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудования для оказания неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при следующих инфузии) лечение трастузумабом емтансином нужно окончательно прекратить.
тромбоцитопения
В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила ® часто регистрировалась тромбоцитопения, или уменьшено количество тромбоцитов, и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Во время клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. Раздел «Побочные реакции»).
Наблюдались случаи кровотечения с летальным исходом. В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила ® были зарегистрированы случаи геморрагических явлений тяжелой степени, включая кровоизлияния в центральную нервную систему; эти явления возникали независимо от этнической принадлежности. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию.
Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы препарата Кадсила ® . Пациентов с тромбоцитопенией (≤ 100 000 / мм 3 ) и пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию (например варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательно наблюдать во время лечения трастузумабом емтансином. Не изучали применение препарата Кадсила ® пациентам с количеством тромбоцитов 3 до начала лечения. В случае снижения количества тромбоцитов до степени 3 или выше (3 ) препарат Кадсила ® применять не следует до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени 1 (≥ 75000 / мм 3 ) (см. Раздел «Способ применения и дозы» ).
нейротоксичность
В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила ® были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом степени 1, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатии. Пациенты с начальной периферической нейропатии ≥3 степени были исключены из клинических исследований. Следует временно прекратить лечение препаратом Кадсила ® пациентов, у которых наблюдается периферическая нейропатия степени 3 или 4, до исчезновения симптомов или к улучшению результатов степени ≤ 2. Состояние пациентов необходимо клинически контролировать на постоянной основе относительно появления признаков / симптомов нейротоксичности.
Содержание натрия в вспомогательных веществах
Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) / дозу, то есть считается, что не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Кадсила ® и по крайней мере в течение 7 месяцев после окончания лечения. Мужчинам-пациентам и их партнершам также следует использовать эффективные средства контрацепции.
беременность
Нет данных по применению препарата Кадсила ® беременным женщинам. При применении препарата беременной трастузумаб, компонент препарата Кадсила ® , может вредно воздействовать на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамнион, некоторые связанные с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследование применения животным - близкородственного химического соединения того же класса майтансиноидив, что и DM1, предполагают, что DM1, - ингибирующее микротрубочки цитотоксический компонент препарата Кадсила ® , очевидно, тератогенным и потенциально эмбриотоксический эффекты.
Применение препарата Кадсила ® беременным не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможности вредного воздействия препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечения Кадсила ® .
кормление грудью
Остается неизвестным, проникает ли препарат Кадсила ® в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства выделяется в грудное молоко и через возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения Кадсила ® . Женщины могут начать кормление грудью через 7 месяцев после завершения лечения.
фертильность
Исследования репродуктивной токсичности и исследования удаленной токсичности не проводились для трастузумаба емтансину.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Трастузумаб емтансин не имеет никакого или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние таких известных побочных реакций, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения, на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции, следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.
Лечение препаратом Кадсила ® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных.
Пациенты, получающие препарат Кадсила ® , должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥ 2,0 при оценке с помощью метода гибридизации in situ (ISH) с помощью валидированного метода.
С целью предотвращения медицинским ошибкам важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, - это Кадсила ® (трастузумаб емтансин), а не Герцептин ® (трастузумаб).
Препарат Кадсила ® должен восстанавливаться и рассуждать медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции.
Рекомендуемая доза Кадсила ® составляет 3,6 мг / кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Начальную дозу вводят в виде 90-минутной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 минут после введения начальной дозы препарата относительно появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения при проведении инфузии (см. Раздел «Побочные реакции»).
Если предыдущие инфузии переносились хорошо, последующие дозы препарата Кадсила ® можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 минут после инфузии.
Скорость инфузии препарата Кадсила ® необходимо замедлить или прервать проведение инфузии, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение препарата Кадсила ® необходимо прекратить.
Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудования для оказания неотложной помощи (см. Раздел «Особенности применения»).
Отсрочена или пропущенная доза
Если запланирована доза пропущена, ее необходимо ввести как можно быстрее; не следует ждать до следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержки 3-недельного интервала между приемами доз препарата. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировке (3,6 мг / кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности).
Изменение дозы
Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата или прекращение лечения Кадсила ® в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-5.
Дозу препарата Кадсила ® не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.
Таблица 1. Схема снижения дозы препарата
Таблица 2. Рекомендации по изменению дозы
при повышении уровня трансаминаз (АСТ / АЛТ)
АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.
Таблица 3. Р Рекомендации по изменению дозы
в случае развития гипербилирубинемии
Таблица 4. Рекомендации по изменению дозы
в случае развития тромбоцитопении
Таблица 5. Изменение дозы препарата в случае дисфункции левого желудочка
LVEF - фракция выброса левого желудочка
периферическая нейропатия
Пациентам, у которых развилась периферическая нейропатия 3 или 4 степени, следует временно отменить препарат Кадсила ® , пока нейропатия не восстановится до
Инструкции по дозировке препарата для отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы препарата Кадсила ® пациентам в возрасте ≥ 65 лет не нужна. Недостаточно данных, чтобы обеспечить безопасность и эффективность препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют, что возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаба емтансину (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Коррекция дозы при применении препарата Кадсила ® в начальной дозе у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Потенциальная потребность в коррекции дозы препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек не может быть определена из-за недостаточности данных. Поэтому за состоянием пациентов с тяжелым нарушением функции почек следует внимательно наблюдать.
Нарушений функции печени
Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила ® пациентам с нарушением функции печени не изучались. Специфических рекомендаций относительно дозирования сделать нельзя (см. Раздел «Особенности применения»).
дети
Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила ® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.
Специальные инструкции по применению
При работе с лекарственным средством следует использовать соответствующую асептическую методику. При подготовке химиотерапевтических препаратов необходимо выполнять соответствующие процедуры.
Восстановленный раствор препарата Кадсила ® следует разводить в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина, не содержит в своем составе латекса и поливинилхлорида.
Если для инфузии применяется раствор 0,9% (9 мг / мл) натрия хлорида, необходимо использование полиефирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,22 микрон.
Инструкции по разведению
Восстановленный раствор перед его применением необходимо проверить визуально на наличие твердых частиц и возможной смене цвета. Восстановленный раствор не должен содержать видимых частиц, должен быть прозрачным или слегка опалесцирующий. Цвет восстановленного раствора должна быть от бесцветного до светло-коричневого. Не использовать восстановленный раствор, если он содержит видимые частицы или мутный, или изменил цвет.
Определяют необходимый объем раствора на основе дозы 3,6 мг емтансину трастузумаба / кг массы тела ( относительно режима снижения дозы см. Выше ):
Объем (мл) = общая доза для введения ( масса тела (кг) х доза (мг / кг))
20 мг / мл (концентрация восстановленного раствора)
Соответствующее количество раствора необходимо отобрать из флакона и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл раствора 0,45% (4,5 мг / мл) натрия хлорида или 0,9% (9 мг / мл) натрия хлорида. Раствор глюкозы (5%) использовать не следует (см. Раздел «Несовместимость»). Раствор 0,45% натрия хлорида можно использовать без полиефирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,22 микрон. Если для инфузии применяется раствор 0,9% натрия хлорида, необходимо использование полиефирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,22 микрон. Раствор, подготовленный для проведения инфузии, необходимо немедленно использовать. При хранении раствор для инфузий не замораживает но не встряхивают.
Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любые неиспользованные остатки необходимо утилизировать.
Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно с локальными требованиями.
Срок годности восстановленного раствора
Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 в С. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не использован немедленно, флаконы с восстановленным раствором могут сохраняться в течение 24 часов часов при температуре от 2 до 8 в С при условии, что приготовления восстановленного раствора происходило в контролируемых и валидизированных условиях. После 24 часов хранения неиспользованный трастузумаб емтансин следует утилизировать.
Срок годности готового (разбавленного) раствора для инфузий
Готов (разведенный) раствор препарата Кадсила ® в 0,9% (9 мг / мл) раствора натрия хлорида или 0,45% (4,5 мг / мл) раствора натрия хлорида стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 в С при условии, что приготовления восстановленного раствора происходило в контролируемых и валидизированных условиях. Могут наблюдаться доли при хранении в случае разведения в 0,9% растворе натрия хлорида.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила ® детям не установлены.
Антидот трастузумаба емтансину неизвестен. Состояние пациента в случае передозировки препарата следует тщательно контролировать по симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось во время лечения трастузумабом емтансином, были связаны с тромбоцитопенией; также сообщалось об одном летальном случае, когда пациент неправильно принял трастузумаб емтансин в дозе 6 мг / кг и умер через 3 недели после передозировки препарата причинная связь между смертью и применением препарата Кадсила ® не установлен.
Клинические исследования
Безопасность применения препарата Кадсила ® оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием более 880 пациентов с раком молочной железы, при этом:
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE.
Инфекции и инвазии : очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия часто - нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: очень часто - повышенная чувствительность к препарату.
Нарушение обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия.
Психические нарушения : очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, часто - дисгевзия, ухудшение памяти.
Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.
Со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка.
Со стороны сосудов : очень часто - кровоизлияния; часто - артериальная гипертензия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка нечасто - пульмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе часто - диспепсия, кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, часто - зуд, алопеция, нарушения со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - слабость, лихорадка, астения, озноб; часто - периферические отеки нечасто - экстравазация в месте инъекции.
Отклонение от нормы, выявленные в результате обследования: очень часто - повышение уровня трансаминаз; часто - повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: частые - инфузионные реакции.
Описание отдельных побочных реакций
Повышение уровня трансаминаз
В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила ® наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (1-4 степени) (см. Раздел «Особенности применения»). Повышение уровня трансаминаз были, как правило, временными. Также наблюдался кумулятивное воздействие препарата Кадсила ® на уровне трансаминаз и в целом с последующим восстановлением трансаминаз до исходного уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано у 28% пациентов; повышение уровня АСТ и АЛТ 3 или 4 степени - у 4,1% и 2,8% пациентов соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1-6). Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба емтансину (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (C max ), общей экспозицией трастузумаба емтансину (AUC) или C max DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Применение» и «Особенности применения».
В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила ® о дисфункции левого желудочка сообщалось в 2% пациентов. Большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выброса левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось в 0,3% пациентов и обычно возникало в начале циклов лечения (1-2). Рекомендуется дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ≤ 45% (см. Таблицу 5).
Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований инфузионные реакции сообщалось в 4,5% пациентов. О побочных реакциях 3 или 4 степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до суток после прекращения инфузии. В ходе килинчних исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах «Применение» и «Особенности применения».
О реакции повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось в 2,6% пациентов. О побочных реакциях 3 или 4 степени не сообщалось. В целом большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезали на фоне лечения. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении реакций гиперчувствительности см. в разделах «Применение» и «Особенности применения».
В ходе проведения клинических исследований препарата Кадсила ® тромбоцитопения, или уменьшено количество тромбоцитов, регистрировалась в 31,4% пациентов и была частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (1,4%). У большинства пациентов наблюдалась тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥ 50000 / мм 3 ), при этом максимальное снижение уровня тромбоцитов наблюдалось на 8 день и вообще количество тромбоцитов повысилась до 0 или 1 степени (≥ 75000 / мм 3 ) до момента введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы, частота тромбоцитопении (3 ) составляла 11,3% у пациентов, получавших лечение трастузумабом емтансином. Частота возникновения геморрагических явлений (≥3 степени тяжести) составляла 1,7% всех пациентов и 1% среди пациентов монголоидной расы. В некоторых зарегистрированных случаях пациенты также получали антикоагулянтную терапию. Наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Рекомендации по коррекции дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Применение» и «Особенности применения».
иммуногенность
Как и все белки, обладают терапевтическим эффектом, трастузумаб емтансин имеет потенциал для иммунного ответа. Всего 836 пациентов с шести клинических исследований были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение препарата Кадсила ® в виде образования антитерапевтичних антител (АТА). В 5,3% пациентов (44/836) была положительная реакция на антитела против препарата Кадсила ® в одной или нескольких точках времени после введения дозы препарата. Клиническое значение появления антител против емтансину трастузумаба пока неизвестно.
экстравазация
Во время клинических исследований трастузумаба емтансину наблюдались реакции, вторичные к экстравазации (эритема, болезненность, раздражение кожи, боль, отек в месте инфузии), которые были обычно легкой степени тяжести. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 часов после инфузии. На сегодня неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумабом емтансином.
Отклонение лабораторных показателей от нормы
В таблице 6 приведены информацию об отклонении лабораторных показателей от нормы, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила ® , в ходе проведения клинического исследования TDM4370g / BO21977.
Таблица 6. Отклонение лабораторных показателей от нормы, наблюдались у пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g / BO21977
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ° C. Восстановленный раствор и р для инфузий не замораживать.
Не следует использовать раствор глюкозы (5%), поскольку он приводит к агрегации белка.
Трастузумаб емтансин не следует смешивать или разводить с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Специальные инструкции по применению».
Флакон объемом 15 мл (для дозировки препарата 100 мг) или объемом 20 мл (для дозировки препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской фармакопее, герметизированный резиновой ламинированной пробкой с последующим обжимом алюминиевым колпачком, снабженный пластмассовым диском, что открывается. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария
Людям с нарушением зрения 