действующее вещество: вальпроевая кислота
1 таблетка содержит 333 мг кальция вальпроата дигидрата, что соответствует 300 мг кальция вальпроата;
вспомогательные вещества: крахмал картофельный, желатин, кремния диоксид осажденный, тальк, магния стеарат.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: белого цвета круглые плоские таблетки с насечкой с одной стороны, гладкими поверхностями, неповрежденными, скошенными краями и одинаковым внешним видом.
Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот. Код АТХ N0ЗА G01.
Фармакодинамика.
Вальпроевая кислота является противоэпилептических средств, не имеет структурного сходства с действующими веществами других противоэпилептических средств. Механизм действия вальпроевой кислоты, как считается, основанный на увеличении содержания тормозного нейромедиатора - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в результате воздействия на пресинаптические участки и / или в результате непосредственного воздействия на участки постсинаптических рецепторов, состоит в изменении способности мембран проводить калий.
Фармакокинетика.
После перорального применения за счет диссоциации кальциевой соли быстро образуется вальпроевая кислота. Она обладает высокой липофильностью и поэтому быстро и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте.
Максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови достигается через 1-4 часа. Линейной зависимости концентрации лекарственного средства в плазме крови от дозы не существует. Средний терапевтический уровень активного вещества в плазме крови составляет 40-100 мкг / мл. При превышении верхней границы этого уровня следует учитывать усиление побочных действий почти до уровня развития интоксикации.
На 90-95% вальпроевая кислота связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови при монотерапии в среднем составляет 12-16 часов и при длительной терапии остается постоянным.
Вальпроевая кислота почти полностью метаболизируется в печени. Примерно 20% дозы после почечной экскреции обнаруживается в моче в виде глюкуронида эфира. Менее 5% дозы - в виде вальпроевой кислоты. Главным метаболитом является 3-кетовальпроева кислота.
Известно, что вальпроевая кислота способна проникать через плаценту и в грудное молоко. После достижения постоянной концентрации концентрация вещества в грудном молоке составляет до 10% от уровня в сыворотке крови.
В качестве монотерапии:
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами
Если монотерапия не является достаточно эффективной, показано комбинированное применение препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® с другим противосудорожным препаратом.
Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A системы цитохрома P450. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть выведены на основе соответствующих схем лечения.
Особенно важны следующие виды взаимодействий.
Нейролептики, ингибиторы МАО (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. КОНВУЛЬСОФИНА ® может усиливать эффекты других нейропсихотропних средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировки терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно - нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.
Фенобарбитал. КОНВУЛЬСОФИНА ® увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала через ингибирование печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно уменьшить и, если необходимо, выполнить определение его концентрации в плазме крови.
Примидон. КОНВУЛЬСОФИНА ® увеличивает плазменные концентрации примидона, при этом ассоциированные с ним побочные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется выполнять клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы примидона в случае необходимости.
Фенитоин. КОНВУЛЬСОФИНА ® уменьшает общие плазменные концентрации фенитоина. В частности, он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа на определение плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.
Карбамазепин. Сообщалось о случаях возникновения клинической токсичности у пациентов, получавших вальпроат / вальпроевой кислоты одновременно с карбамазепином. Это обусловлено тем, что вальпроат натрия / вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. В связи с этим рекомендуется выполнять клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.
Ламотриджин. При одновременном применении ламотриджина и вальпроевой кислоты может повышаться риск возникновения высыпаний, когда на фоне терапии вальпроевой кислотой, которая уже длится некоторое время, начинают применения ламотриджина. В результате применения вальпроата натрия метаболизм ламотриджина может уменьшаться, а его период полувыведения - увеличиваться. Если возможно, дозу ламотриджина в таких случаях следует уменьшить.
Зидовудин. Применение вальпроата / вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического воздействия зидовудина.
Витамин К-зависимые атикоагулянты
Антикоагулянтный эффект варфарина и других антикоагулянтов кумаринового может повышаться вследствие замещения плазменных протеиновых связь вальпроевой кислотой.
Следует внимательно наблюдать за протромбинового времени.
ацетилсалициловая кислота
У детей в возрасте до 3 лет следует избегать одновременного применения салицилатов.
Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Фелбамат . Вальпроат снижать средний клиренс фельбамата на 16%.
Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® может привести к незначительному снижению клиренса Темозоламид, которое с клинической точки зрения не является значущимим.
Влияние других лекарственных средств на вальпроевой кислоты. Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующими эффектами (особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин ) снижают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. При применении комбинированной терапии этими лекарственными средствами следует откорректировать дозы в соответствии с клинического ответа и их уровней в крови.
Комбинация фельбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50%, и, соответственно, повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо контролировать ее концентрацию в плазме крови.
Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызвать судороги, что приводит к риску возникновения эпилептического припадка, если эти два лекарственные средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® .
Применение препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например, ацетилсалициловая кислота ), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.
Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).
Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем, меропенем, имипенем ), приводящих к 60-100% снижение уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижения уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоты (см. Раздел «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.
Холестирамин может снижать абсорбцию препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® .
Рифампицин может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может потребоваться коррекция дозы вальпроата.
Комбинации, которые требуют особых оговорок при применении.
С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
Комбинации, которые следует принимать во внимание.
С нимодипином (перорально, и, как экстраполяция, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).
Другие взаимодействия. Вальпроевая кислота обычно не вызывает фермент-индуцирующего влияния, поэтому она не уменьшает общую плазменную концентрацию эстрогенов и прогестерона у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. По этой же причине она не уменьшает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К.
В отличие от этого, препарат КОНВУЛЬСОФИНА ® может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина через конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.
Одновременное применение вальпроата и топирамата было ассоциировано с энцефалопатией и / или гипераммониемией. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих эту комбинацию лекарственных средств, для своевременного выявления признаков и симптомов гиперамониемичнои энцефалопатии.
Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении / лейкопении.
Хотя вальпроат только в редких случаях вызывает иммунологические проявления, следует взвешивать соотношение «польза / риск», прежде чем применять его пациентам с диссеминированным красной волчанкой.
Тяжелое поражение печени.
Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и / или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно ниже и продолжает прогрессивно снижаться с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени отмечалась в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые надо обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов в группе риска (см. Выше «Условия возникновения»):
сонливость, недомогание, отеки, и иногда связанные с повторными случаями рвота и боли в животе
Такие симптомы являются показаниями для немедленного прекращения лечения.
Пациента (или его семью в случае детей) надо проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.
Обнаружения. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы высокого риска и пациентов, которые имели заболевания печени в анамнезе. Необходимо отметить, что как и при применении других противосудорожных средств повышения уровня трансаминаз (особенно в начале терапии) является преходящим явлением и не сопровождается развитием клинических признаков. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уровне протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию вальпроевой кислотой. В качестве меры предосторожности и при одновременном применении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. В таких пациентов также рекомендуется провести расширенные лабораторные исследования (включая уровень протромбина) при необходимости можно уменьшать дозу и проводить повторные анализы.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высок этот риск у детей раннего возраста. С возрастом риск этого осложнения уменьшается. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические судороги, тяжелый неврологический дефицит и противосудорожное политерапия. Риск летального исхода возрастает при наличии у пациента нарушения функции печени на фоне панкреатита.
Если у пациента тошнота, рвота, острая боль в животе, необходимо как можно быстрее выполнить медицинское обследование (включая измерения амилазы в сыворотке крови). У пациентов с панкреатитом применения вальпроата следует прекратить.
У детей в возрасте до 3 лет вальпроатом следует применять лишь в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать только после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. Вместе с этим следует применять салицилаты детям в возрасте до 16 лет (см. Справочную информацию аспирина / салицилатов по синдрома Рея).
В качестве меры пресечения, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.
У пациентов с нарушением функции почек могут быть повышенными концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, в связи с чем дозу для таких пациентов следует уменьшать.
До начала терапии необходимо выполнить анализ крови (общий клинический анализ крови, с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если у пациента планируется хирургическая операция или в случае возникновения гематом или спонтанного кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»).
При подозрении на дефицит ферментов, который влияет на цикл образования мочевины в печени, до начала лечения следует проверить метаболическую функцию, поскольку существует риск развития гипераммониемии под действием вальпроата.
Необходимо предупреждать пациента о риске увеличения массы тела в начале лечения и принимать надлежащие меры для уменьшения этого эффекта (см. Раздел «Побочные реакции»).
Женщины репродуктивного возраста. Решение о применении препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® у женщин детородного возраста следует принимать только после очень тщательной оценки, если преимущества от его применения превышает риск возникновения врожденных пороков развития ребенка в утробе матери. Такую оценку следует выполнять как перед первым назначением препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® , так и у женщин, которые уже получают терапию этим препаратом и планируют беременность.
Применение вальпроевой кислоты девушкам, женщинам детородного возраста и беременным следует применять только в случае отсутствия альтернативного лечения или его неэффективности или непереносимости вследствие его высокого тератогенного потенциала и риска возникновения пороков развития у новорожденных. Следует тщательно оценивать соотношение риск-польза при просмотре лечения когда женщина детородного возраста планирует беременность или забеременела.
Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Они должны быть проинформированы о рисках, связанных с применением вальпроевой кислоты во время беременности.
Терапия вальпроатом должна осуществляться только после оценки соотношения риск-польза для пациента и проводиться специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии.
дальнейшие предостережения
печень
Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно для пациентов, относящихся к группе риска, то есть для детей и пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени. Такие пациенты также должны находиться под медицинским наблюдением.
почечная недостаточность
Пациенты, страдающие от почечной недостаточности могут потребовать снижения дозы препарата. Поскольку показатели плазменных концентраций могут вводить в заблуждение, дозу следует корректировать на основании клинических признаков.
система крови
Перед началом терапии или хирургическим вмешательством, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая определение количества тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) на предмет риска возникновения кровотечений.
Системная красная волчанка
Хотя применение лекарственных средств, содержащих Вальпроевая кислота, приводит к реакции со стороны иммунной системы в очень редких случаях, пациентам с признаками красной волчанки такие препараты следует применять с осторожностью.
гипераммониемия
В случаях подозрения на уже существующие ферментные нарушения цикла образования мочевины, уровень концентрации аммиака в сыворотке крови следует определить до начала терапии с применением препаратов, содержащих Вальпроевая кислота.
Увеличение массы тела.
Вальпроевая кислота часто приводит к увеличению массы тела, которое может быть прогрессивным. В начале лечения пациентов следует информировать о риске увеличения массы тела и принимать соответствующие меры, чтобы уменьшить этот эффект. Во время терапии вальпроевой кислотой следует следить за массой тела пациента.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременно применять вальпроевой кислоты и Карбапенемы средства не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»).
Суицидальные мысли и поведение.
Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта не известен.
В связи с этим следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) Тип ИИ следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения вальпроатом.
Влияние на лабораторные и диагностические тесты.
Поскольку вальпроат выводится в основном через почки, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
Пациенты с установленными митохондриальными нарушениями,
Применение вальпроата может обусловливать появление или ухудшать существующие клинические признаки митохондриальной болезни, вызванной мутациями митохондриальной ДНК или гена, который кодирует POLG. В частности, у пациентов с наследственным нейрометаболической синдромом, обусловленным мутациями гена, который кодирует митохондриальную g-полимеразы (пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера) чаще сообщалось о печеночной недостаточности и связанный с этим летальный исход.
Наличие POLG-ассоциированных расстройств следует проверять у пациентов с отягощенным семейным анамнезом или такими клиническими признаками как энцефалопатия непонятного происхождения, рефрактерная эпилепсия (фокусное, миоклоническая), эпилептический статус, задержка развития, регрессия психомоторного развития, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковые атаксия, офтальмоплегия , осложненная мигрень с затылочной аурой. Проведение анализов о наличии POLG-мутаций следует осуществлять в соответствии с загальноприянтою клинической практикой диагностирования таких нарушений.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
КОНВУЛЬСОФИНА ® не следует назначать при беременности или женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо (например, в случае неэффективности или непереносимости других лекарственных средств). Во время лечения женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Женщинам, планирующим беременность следует сделать все возможное для перехода на другое альтерантивне лечения к оплодотворению.
Риски, связанные с эпилептическими припадками.
Клонико-тонические судороги и эпилептический статус, сопровождается гипоксией, у матери во время беременности является фактором риска смерти матери и ее нерожденного ребенка.
Риски, связанные с применением вальпроата.
У животных: во время исследований на мышах, крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенным действием препарата.
У человека: риск возникновения врожденные пороков плода, вызванных вальпроатом, у беременных женщин, принимающих этот препарат, 3-4 раза выше, чем среди общей популяции, в которой он составляет 3%. Чаще всего наблюдаются недостатки, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (примерно 2-3%), лицевая дисморфии, расщелины губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и органов мочеполовой системы, а также деформация конечностей.
Важнейшими факторами риска возникновения подобных врожденных пороков развития является применение препарата в дозах, превышающих 1000 мг / сутки, и комбинированное применение с другими противосудорожными средствами.
В качестве монотерапии вальпроатом так и политерапия связанные с риском возникновения тератогенных эффектов. Существующие данные указывают на то, что при политерапии противоэпилептическими препаратами, включая вальпроат, увеличивается риск возникновения врожденных пороков развития по сравнению с таковым при монотерапии вальпроатом.
Некоторые данные указывают на существование связи между внутриутробным воздействием препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® и риском задержки развития, в частности вербального интеллекта у младенцев, чьи матери получали лечение вальпроатом по поводу эпилепсии. Задержка развития часто сопровождается незначительным замедлением развития языка и / или значительно чаще посещением логопеда или применения корректирующих мер, пороками развития и / или явлениями дисморфизму. Однако очень трудно установить причинно-следственную связь между такими потенциальными сторонними факторами влияния, как низкий показатель IQ матери или отца или генетические, социальные факторы или факторы внешней среды, и недостаточным контролем эпилепсии у матери во время беременности. Описано несколько случаев аутизма и связанных с этим расстройств у детей, матери которых во время беременности применяли вальпроат. Необходимо проводить дополнительные исследования для того, чтобы подтвердить или опровергнуть все эти данные.
С учетом вышеприведенного женщин детородного возраста необходимо детально информировать о риске и пользе применения препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® во время беременности. В подобном случае необходимо посоветоваться со специалистом, а врачам настоятельно рекомендуется обсуждать с пациентками вопросы, связанные с репродуктивной функцией, перед тем, как впервые назначать КОНВУЛЬСОФИНА ® , или если женщина, уже получает КОНВУЛЬСОФИНА ® , планирует беременность.
Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть лечение препаратом КОНВУЛЬСОФИНА ® , независимо от показаний, по которым они предназначены. Если, при любом показании к применению, препарат КОНВУЛЬСОФИНА ® продолжается после тщательной оценки его пользы и рисков, желательно применять КОНВУЛЬСОФИНА ® в самой низкой возможной эффективной суточной дозе, распределив ее на несколько приемов. Применение вальпроата в форме препарата пролонгированного действия может быть более приемлемым по сравнению с применением его других лекарственных форм для предотвращения высоких концентраций в плазме крови.
До сих пор не получено доказательств, подтверждающих эффективность дополнительного применения фолиевой кислоты у женщин, которые во время беременности принимали вальпроат.
Однако, с учетом его положительного влияния в других клинических ситуациях, фолиевая кислота может назначаться в дозе 5 мг / сут за месяц до и в течение первых двух месяцев после зачатия с целью уменьшения риска возникновения дефектов нервной трубки. Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, специальное обследование на наличие пороков развития плода может будет одинаковым.
Во время беременности лечение вальпроатом не следует прекращать без повторной оценки соотношения польза / риск.
Если нет другой возможности, кроме продолжения лечения вальпроатом (или не существует альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной дозе и, по возможности, избегать доз, превышающих 1000 мг / сут.
Необходимо проводить специальное пренатальное обследование пациентки независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, с целью выявления дефектов нервной трубки или других аномалий развития плода.
У матерей перед родами следует провести коагуляционные тесты, в частности определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)).
Риск для новорожденного.
Сообщалось о единичных случаях возникновения геморрагического синдрома, не связанного с дефицитом витамина К, у новорожденных, матери которых во время беременности получали лечение вальпроатом. Этот геморрагический синдром был связан с гипофибриногенемией. Наблюдались также случаи афибриногенемии, некоторые из них имели летальный исход. Однако этот синдром следует отличать от уменьшения концентрации факторов свертывания крови, связанных с витамином К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные показатели гемостаза у матери не исключают возможности нарушения гемостаза у новорожденного. Поэтому у новорожденных следует определять количество тромбоцитов, уровень фибриногена и проводить коагуляционные тесты по определению количества факторов свертывания крови.
Случаи гипогликемии были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат течение III триместра беременности.
Случаи гипотиреоза были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.
Абстинентный синдром отмены (в частности, возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги и нарушения пищевого поведения) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат течение последнего триместра беременности.
Период кормления грудью.
Экскреция вальпроата в грудное молоко низкая, его концентрация достигает 1-10% концентрации в плазме крови матери. Однако с учетом вопросов, которые возникают в связи с имеющимися данными о гематологические расстройства, замедление развития речи у младенцев, матери которых во время беременности принимали этот препарат (см. Выше), пациенткам лучше отказаться от кормления грудью.
фертильность
Сообщалось о аменорея, поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона у женщин, получавших вальпроат. Применение вальпроата также может нарушать фертильность мужчин. Сообщалось, что нарушения фертильности было обратимым после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Из-за возможных побочных эффектах препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, спутанность сознания, особенно если они получают комплексную противосудорожное терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Рекомендуемая средняя суточная доза вальпроата натрия составляет 20-30 мг / кг для детей и взрослых. Суточные дозы более 35 мг / кг для детей и 30 мг / кг для взрослых очень редко необходимы при монотерапии препаратом.
Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация в плазме крови достигает 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л).
Дозу следует уменьшить, если концентрации препарата в плазме крови остаются выше 200 мг / л (1388 ммоль / л). Уровень препарата в плазме также рекомендуется определять при применении дозы 50 мг / кг в сутки или выше.
Образцы крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно брать утром перед приемом первой дозы препарата.
Монотерапия первой линии.
Независимо от возраста пациента лечение вальпроатом натрия следует начинать постепенно : начальная суточная доза должна составлять примерно 10 мг / кг с последующим повышением на 5 мг / кг каждые 2-3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 1 недели.
Комбинация с другими противоэпилептическими средствами.
Дозу препарату титруют постепенно , в течение, примерно, 2 недель до достижения оптимальной дозы, которая, как правило, аналогична дозе, применяется при монотерапии, или несколько выше. Поэтому применяют начальную дозу 10 мг / кг, которую постепенно увеличивают на 5 мг / кг каждые 2-3 дня.
При добавлении препарату в лечебное схемы дозы других противоэпилептических средств следует уменьшить по крайней мере на четверть по двум причинам: из-за индукции ферментов эти препараты увеличивают скорость метаболизма, а, следовательно, и клиренс вальпроевой кислоты, а также из-за того, что вальпроевая кислота замедляет метаболизм других противоэпилептических средств .
Замена других противоэпилептических средств вальпроатом натрия или замена препарату натрия другими противоэпилептическими средствами.
Если планируется заменить противоэпилептическое препарат, применявшийся ранее, на вальпроат, то предыдущий средство следует отменять постепенно. Такая замена должна осуществляться в течение 2-4 недель, но продолжительность периода, когда идет замена, увеличивается в случае, если пациент уже давно болеет эпилепсией, эпилептические припадки должным образом не контролируются или предшествующая терапия проводилась в течение длительного периода времени или схема лечения включала фенобарбитал, примидон и / или фенитоин.
Начальная доза вальпроата натрия составляет 5 мг / кг с последующим повышением на 5 мг / кг каждые 4-5 дней, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 2-3 недель.
Если осуществляют замену препарату натрия другим противоэпилептические средства, то переход следует осуществлять путем постепенного снижения дозы одного препарата и постепенного увеличения дозы другое. Суточные дозы уменьшают постепенно на 5-10 мг / кг / сутки каждые 2-3 дня.
Суточную дозу делят на 3-4 приема.
Пациенты с хорошо контролируемой эпилепсией могут принимать препарат однократно в дозе от 20 до 30 мг / кг.
Препарат желательно принимать во время еды, таблетки необходимо проглатывать целиком.
Если лечение вальпроатом натрия необходимо временно приостановить, суточную дозу следует снижать постепенно на 5-10 мг / кг / сутки каждые 2-3 дня.
Пациенты с почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы через увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови. Это увеличение вызвано снижением концентрации альбумина в плазме крови и почечной экскреции несвязанных метаболитов, обязательно следует учитывать и соответствующим образом уменьшать дозы препарата.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получавших вальпроат, описаны случаи нарушения функции печени, в том числе тяжелая печеночная недостаточность (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетических показателей (увеличение объема распределения и уменьшения связывания с альбуминами плазмы крови, что приводит к увеличению концентрации вальпроевой кислоты в крови). Однако эти изменения, как правило, имеют ограниченное клиническое значение. Дозу следует определять в зависимости от клинического эффекта (контроль эпилептических приступов) и концентрации препарата в крови.
Препарат назначать детям с массой тела более 17 кг.
Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Сообщалось о случайном и суицидальные передозировки.
При плазменных концентрациях, в 5-6 раз выше от терапевтического максимума, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.
Острое массивное передозировки (при плазменных концентрациях, в 10-20 раз выше от терапевтического максимума) может сопровождаться серьезным угнетением центральной нервной системы или запятой с мышечной гипотонией, гипорефлексия, миозом, расстройствами дыхательной функции, метаболическим ацидозом, артериальной гипотонией, циркуляторного коллапса / шоком.
Бывали случаи, когда массивное передозировки заканчивалось летальным исходом. Тем не менее, прогноз при передозировке обычно благоприятный.
Однако симптомы могут варьироваться, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.
Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.
Наличие содержания натрия в составе препарату может привести к гипернатриемии при передозировке.
Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.
В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае массивного передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.
Врожденные, семейные и генетические нарушения: синдром Фанкони (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (от виспань к реакциям гиперчувствительности).
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения (см. Раздел «Особенности применения»), панцитопения, лейкопения, поражение костного мозга, включая истинную эритроцитарной аплазией, агранулоцитоз макроцитарная анемия, макроцитоз, уменьшение уровней фибриногена или увеличение продолжительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата) - как правило, без клинических последствий, аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.
Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.
Имеются сообщения о нарушения со стороны свертывания крови, которые отвечали болезни Виллебранда I типа. Необходимо выполнять анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на свертывание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.
Результаты обследований: снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), снижение уровней фибриногена крови, патологические результаты тестов на коагуляцию (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см . разделы «Особенности применения» и «применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина / дефицит биотинидазы, увеличение массы тела.
В результате применения препарата КОНВУЛЬСОФИНА ® количество тромбоцитов в крови может снижаться до 10000-30000 / мм 3 . Часто этот эффект является дозозависимым и временным. Рекомендуется выполнять подсчет количества тромбоцитов до начала лечения и через 3-6 месяцев после его начала, а также перед любым хирургическим вмешательством, особенно если применять дозы выше 30 мг / кг / сут.
Метаболические и алиментарные нарушения: повышение аппетита, увеличение массы тела (следует тщательно наблюдать за увеличением массы тела, поскольку оно является причиной риска развития поликистозного синдрома яичников (см. Раздел «Особенности применения»)); гипонатриемия гипераммониемия сообщалось о случаях гипераммониемии без значимых поражений печени, что подтверждалось по результатам стандартных печеночных проб. Если клинические проявления отсутствуют, то нет необходимости отменять терапию. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, следует провести дополнительные обследования (см. Также раздел «Особенности применения»).
Со стороны психики: состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия * возбуждения *, нарушение внимания * патологическое поведение * психомоторная гиперактивность *, дезориентация, трудности с обучением *.
* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.
Со стороны нервной системы: экстрапирамидные расстройства, ступор *, сонливость, судороги *, ухудшение памяти, кома *, энцефалопатия *, летаргия * (см. Ниже), оборотный паркинсонизм, атаксия, парестезии, дрибноамплитудний постуральный тремор (в первую очередь верхних конечностей, он может быть только временным. может потребоваться уменьшение дозы), оборотная деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивное расстройство.
* Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме / энцефалопатии, они могут быть изолированными или связанными с увеличением частоты приступов энцефалопатии при терапии, их проявления уменьшаются после отмены или при уменьшении дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами) и преходящего синдрома Паркинсона.
Со стороны органов слуха: глухота.
Сосудистые нарушения: кровотечение (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), васкулит.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), боль в верхней части живота, диарея, часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но они обычно исчезают через несколько дней без отмены лечения Частоту возникновения этих расстройств можно значительно уменьшить, если увеличивать дозы КОНВУЛЬСОФИНА ® очень медленно, применять лекарственную форму замедленного высвобождения и принимать препарат в начале приема пищи или после пищи. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия. Сообщалось о панкреатит, иногда летальный (см. Раздел «Особенности применения»). У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата / вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).
Гепатобилиарной системы: поражения печени (см. Раздел «Особенности применения»), тяжелые поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является преходящим.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гиперчувствительность, транзиторная и / или дозозависимая алопеция, ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например, патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос), токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), экзантематозные высыпания.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, поражения почек, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, оборотный синдром Фанкони (механизм развития пока еще не ясен).
Со стороны репродуктивной системы: дисменорея, аменорея, мужское бесплодие, поликистоз яичников, гинекомастия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : плевральный выпот.
Эндокринные нарушения: синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и / или увеличения андрогена), гипотиреоз (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): миелодисплатичний синдром.
Со стороны костно-мышечной системы: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов долгосрочной терапии с применением вальпроата, системная красная волчанка (см. Раздел «Особенности применения»), рамбдомиолиз (см. Раздел «Особенности применения »). Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен.
Общие нарушения: отеки, гипотермия, нетяжкие периферические отеки.
5 лет.
Хранить в недоступном для детей месте. Препарат не требует специальных условий хранения.
По 100 таблеток во флаконе , по 1 флакону в коробке.
По рецепту.
Меркле ГмбХ.
Клоке Фарма-Сервис ГмбХ.
Людвиг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Германия.
Штрассбургер Штрассе 77, 77767 Аппенвайер, Германия.
Людям с нарушением зрения 