действующее вещество: 1 таблетка содержит 2,5 мг тиболона;
вспомогательные вещества: крахмал картофельный; магния стеарат аскорбилпальмитат; лактоза моногидрат.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: круглые, плоские, со скошенными краями таблетки белого цвета, с одной стороны с надписью «ORGANON *», с другой - «МК» над «2».
Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Код АТХ G03C X01.
Фармакодинамика. После приема тиболон быстро метаболизируется в 3 компоненты, влияющие на фармакодинамику препарата. Два метаболиты (3α-OH-тиболон и 3β-OH-тиболон) выполняют эстрогеноподобное роль, тогда как третий метаболит (Δ4-изомер тиболона) выполняет прогестагено- и андрогеноподобные роль. Ливиал® замещает потери при снижении продукции эстрогенов у женщин и в период постемнопаузы и облегчает симптомы, вызванные менопаузы. Препарат предотвращает развитие остеопороза, вызванного менопаузой или овариэктомией.
Информация получена в ходе клинических исследований препарата Ливиал®.
§ Облегчение симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов.
Облегчение симптомов менопаузы обычно происходит в течение первых недель лечения.
§ Влияние на эндометрий и характер кровотечения.
Сообщалось о гиперплазии и рака эндометрия у пациенток, получавших лечение тиболон.
§ Предотвращение остеопороза.
Дефицит эстрогена при менопаузе ассоциируется с повышенным костным метаболизмом и снижением костной массы. Защита является эффективным пока, пока продолжается лечение. После прекращения гормонозаместительной терапии (ГЗТ) костная масса уменьшалась со скоростью, подобной соответствующем показателе у женщин, не получающих лечения.
В исследовании LIFT при применении тиболона течение 3 лет уменьшилось количество женщин (средний возраст 68 лет) с новыми вертебральными переломами, по сравнению с плацебо, (ITT: коэффициент неравенства при применении тиболона по плацебо 0,57; 95% ДИ [0,42 0 78]).
Через 2 года лечения ливиала ® (2,5 мг) повышение минеральной плотности костей (МПК) поясничного отдела составило 2,6 ± 3,8%. Процент женщин, у которых сохранялась или увеличивалась МПК в поясничной зоне во время лечения составлял 76%. Второе исследование подтвердило эти результаты.
Ливиала ® (2,5 мг) также влияет на МПК тазобедренного сустава. В одном исследовании повышения МПК в шейке бедренной кости через 2 года составил 0,7 ± 3,9% и 1,7 ± 3,0% во всем тазобедренном суставе. Количество женщин, у которых сохранялась или повышалась МПК в тазобедренном суставе во время лечения, составил 72,5%. Второе исследование показало, что повышение МПК в шейке бедренной кости через 2 года составило 1,3 ± 5,1% и 2,9 ± 3,4% во всем тазобедренном суставе. Процент женщин, у которых сохранялась или повышалась МПК в тазобедренном суставе во время лечения, составил 84,7%.
§ Влияние на молочные железы.
В ходе клинических исследований у женщин, принимавших ливиала ® , маммографическая плотность по сравнению с таковой при применении плацебо не увеличивалась.
Фармакокинетика. После приема внутрь тиболон быстро и во многом абсорбируется. В связи с быстрым метаболизмом уровень тиболона в плазме крови очень низкий. Уровни Δ4-изомера тиболона в плазме крови также невысоки. Таким образом, некоторые фармакокинетические параметры невозможно определить. Пиковые уровни в плазме крови 3α-OH- и 3β-OH-метаболитов высокие, но кумуляции не происходит.
Таблица 1
Фармакокинетические показатели препарата Ливиал ® (2,5 мг)
НД = однократно; БД = многократная доза
Вывод тиболона главным образом происходит в форме конъюгированных (преимущественно сульфатированных) метаболитов. Часть принятого препарата выделяется с мочой, но большинство - с калом.
Прием пищи не влияет значительным образом на абсорбцию препарата.
Фармакокинетические показатели тиболона и его метаболитов не зависящие от функции почек.
Лечение симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе, если менопауза наступила более 1 года назад.
Предотвращения остеопороза в постменопаузе у женщин с высоким риском будущих переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для предотвращения остеопороза.
Решение о назначении тиболона должна базироваться на оценке индивидуальных факторов риска; для пациентов в возрасте от 60 лет следует принимать во внимание риск возникновения инсульта.
Поскольку ливиала ® может повышать фибринолитическую активность крови, это может усиливать эффект антикоагулянтов. Такой эффект наблюдался при применении варфарина. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ливиала ® и антикоагулянтов, особенно в начале и после прекращения лечения. При необходимости следует скорректировать дозу варфарина.
Существует ограниченная информация о фармакокинетическое взаимодействие с тиболон. Исследования in vivo показало, что одновременное применение с тиболон умеренно влияет на фармакокинетику P450 цитохрома 3A4 субстрата мидазолама. На основании этого можно ожидать взаимодействия лекарственного средства с другими Cyp3a4 субстратами.
Такие вещества, стимулирующие CYP3A4, как барбитураты, карбамазепин, гидантоини и рифампицин, могут усиливать метаболизм тиболона и, таким образом влиять на его терапевтический эффект.
Растительные препараты, содержащие зверобой ( Hypericum Perforatum ), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов через CYP3A4. С клинической точки зрения, повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и к изменениям профиля маточного кровотечения.
Для лечения при симптомах постменопаузы препарат Ливиал ® следует применять только при наличии симптомов, которые негативно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо тщательно оценить соотношение риска и пользы (как минимум 1 раз в год); применение препарата Ливиал ® следует продолжать только тогда, когда польза превышает риски.
Следует тщательно оценивать риск развития инсульта, рака молочной железы и рака эндометрия у женщин с интактной маткой в зависимости от их индивидуальных факторов риска; при этом необходимо учитывать частоту и характеристики заболевания раком и инсульт, исходя из ответа на лечение, показателей заболеваемости и смертности.
Очень мало данных о рисках, которые ассоциируются с ГЗТ или тиболон при лечении преждевременной менопаузы. Однако за низкого уровня абсолютного риска в более молодых женщин соотношение пользы и риска для таких женщин может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.
Медицинское обследование / последующее наблюдение.
Перед началом или возобновлением ЗГТ или применения тиболона необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. С учетом полученной информации, противопоказаний и предостережений к применению необходимо провести физическое обследование (включая органы таза и молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить периодические обследования с частотой и характером, адаптированными для каждой женщины отдельно. Женщин необходимо проинформировать о необходимости сообщать об изменениях в молочных железах врачу. Обследование, включая соответствующие методы визуализации (например маммография), необходимо проводить в соответствии с действующими практик скрининга, модифицированных с учетом клинической необходимости каждого пациента.
Состояния, требующие наблюдения.
Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентки, если хотя бы один из нижеперечисленных состояний существует на данный момент, возникал ранее и / или ухудшалось в период беременности или предыдущей гормональной терапии. Следует помнить, что такие состояния могут рецидивировать или ухудшаться во время лечения ливиала ® :
Причины для немедленной отмены терапии.
Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний, а также при желтухе или ухудшении функции печени, существенном повышении артериального давления, новом приступе головной боли по типу мигрени.
Гиперплазия эндометрия и карцинома.
Имеющиеся данные рандомизированных контролируемых исследований противоречивы, однако надзорные исследования последовательно продемонстрировали, что женщины, которым назначен препарат Ливиал ® в обычной клинической практике, имеют повышенный риск рака эндометрия. В этих исследованиях риск развития рака повышался с ростом продолжительности применения препарата. Тиболон увеличивает толщину стенки эндометрия, установлено с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.
В течение первых месяцев терапии препаратом могут наблюдаться прорывные кровотечения и кровянистые выделения. Пациенток необходимо проинформировать о необходимости сообщать о любых прорывные кровотечения или кровянистые выделения, если они все еще возникают через 6 месяцев после начала лечения, начали возникать после такого периода времени или продолжаются после прекращения лечения. Женщина должна пройти гинекологическое обследование, включающее биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования.
Рак молочной железы.
Данные относительно риска развития рака молочной железы при применении тиболона недостаточны. Исследование миллиона женщин (MWS) определило значительное повышение риска развития рака молочной железы при применении тиболона в дозе 2,5 мг. Риск становится очевидным через несколько лет приема препарата и повышается при дальнейшем применении, возвращаясь к базовому уровню в пределах нескольких (более пяти) лет после прекращения лечения. Эти результаты невозможно было подтвердить в исследовании с использованием Исследовательской базы данных общей практики (GPRD).
Рак яичников.
Рак яичников возникает гораздо реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5-10 лет) применение моноестрогеннои ГЗТ было ассоциировано с небольшим повышением риска развития рака яичников. Некоторые исследования, включая исследования Инициативы здоровья женщин (WHI), указывают на то, что длительное применение комбинированных препаратов ЗГТ может нести подобный или несколько меньше риск (см. Раздел « Побочные реакции» ). В исследовании миллиона женщин показало, что относительный риск рака яичников при применении тиболона был подобен риска, ассоциируется с применением других типов ГЗТ.
Венозная тромбоэмболия.
Эстрогенная или эстроген-прогестагеновом ГЗТ ассоциируется с повышением в 1,3-3 раза риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии сосудов легких. Появление такого явления является более вероятной в первый год ГЗТ, чем позже (см. Раздел « Побочные реакции» ). В ходе эпидемиологического исследования с применением базы данных Великобритании, риск возникновения ВТЭ в связи с лечением тиболон был ниже, чем риск, связанный с применением стандартной ГЗТ, но только небольшое количество женщин в то время применяли тиболон, поэтому нельзя исключать незначительное повышение риска по сравнению с теми, кто не принимает этот препарат.
У пациентов с диагностированными тромбофилических состояниями существует повышенный риск развития ВТЭ, который может дополнительно расти при ГЗТ или приеме тиболона. Поэтому таким пациентам противопоказана ГЗТ.
Общепризнанными факторами риска ВТЭ является применение эстрогенов, старший возраст, значительные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ> 30 кг / м 2 ), беременность / послеродовой период, системная красная волчанка и злокачественное заболевание. Роль варикозного расширения вен в развитии ВТЭ не установлена. Как и для всех пациентов после операции, необходимо уделять тщательное внимание профилактическим мерам для предотвращения развития ВТЭ. Если после плановой операции будет следовать долговременная иммобилизация, за 4-6 недель до операции рекомендуется временно прекратить ГЗТ или применения тиболона. Лечение не следует возобновлять до полного восстановления подвижности у пациентки.
У женщин с отсутствием в личном анамнезе ВТЭ, но при наличии тромбоза у ближайшего родственника в молодом возрасте, скрининг можно начать после тщательного анализа возможностей процедуры (только определенный процент тромбофилических дефектов определяется во время скрининга). При определении тромбофилических дефекта, который отличается от фактора тромбоза, идентифицированного у членов семьи, или если дефект является тяжелым (например дефицит антитромбина, белка S или белка C или комбинация дефектов), ГЗТ или прием тиболона противопоказаны.
Для женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, необходимо внимательно проанализировать соотношение риска и пользы применения ГЗТ или тиболона.
Если ВТЭ развивается после начала терапии, препарат следует отменить. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу о наличии потенциального тромбоэмболического симптома (такого как, болезненный отек ног, внезапная боль в грудной клитцци, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС).
В ходе рандомизированных контролируемых исследований не наблюдалось защитного действия в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с / без ИБС, получавших ЗГТ комбинацией эстроген-прогестаген или только эстрогеном. Эпидемиологическое исследование при использовании Исследовательской базы данных общей практики (GPRD) не выявило доказательств защитного действия в отношении развития инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, принимавших тиболон.
Ишемический инсульт.
Тиболон повышает риск ишемического инсульта с первого года лечения. Начальный риск инсульта тесно связан с возрастом и, таким образом, влияние тиболона является большим с увеличением возраста.
Другие состояния.
Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы / галактозы, не должны принимать этот препарат.
Ливиала ® не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства.
Лечение препаратом ливиала ® приводит к выраженному дозозависимое снижение холестерина ЛПВП (с -16,7% при применении дозы 1,25 мг до -21,8% при применении дозы 2,5 мг через 2 года). Общие уровни триглицеридов и липопротеинов также снижаются. Снижение общего холестерина и холестерина ЛПОНП не зависит от дозы. Уровни холестерина ЛПНП не изменяются. Клиническое значение этой информации неизвестно.
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с нарушением функции сердца и почек.
По состоянию женщин с существующей гипертриглицеридемией необходимо тщательно наблюдать во время естрогенозамиснои терапии или ГЗТ, поскольку при таком состоянии редко сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов в плазме крови, что приводило к панкреатиту.
Терапия препаратом приводит к очень незначительному снижению тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего T4. Уровни общего T3 не изменяются. Ливиала ® снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как происходит влияния на уровень глобулина, связывающего кортикостероиды (ГОК) и циркулирующего кортизола.
Применение ГЗТ не улучшает когнитивную функцию. Существует информация о повышенном риске развития деменции у женщин, которые начали постоянно использовать комбинированную или моноестрогенну ГЗТ в возрасте 65 лет.
Препарат Ливиал ® противопоказан для применения в период беременности. Если беременность наступает в период применения препарата Ливиал ® , лечение следует немедленно прекратить. Нет данных клинических исследований по применению препарата Ливиал ® в период беременности. Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродуктивную систему. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Препарат Ливиал ® противопоказан в период кормления грудью.
Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку в сутки. Необходимости в коррекции дозы для пациенток пожилого возраста нет. Таблетки принимают, запивая небольшим количеством воды или другими напитками, желательно в одно и то же время дня. Для начала и продолжения лечения при симптомах постменопаузы необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение короткого периода времени. При лечении препаратом ливиала ® не следует отдельно применять прогестагены.
Начало применения препарата Ливиал ® .
Женщинам с естественной менопаузой рекомендуется начинать лечение препаратом ливиала ® не ранее чем через 12 месяцев после последней естественной кровотечения. В случае менопаузы, наступившей после хирургического вмешательства, лечения ливиала ® можно начинать немедленно.
Перед началом приема препарата Ливиал ® причину любой нерегулярной / внеплановой вагинального кровотечения, как при применении гормонозаместительной терапии (ГЗТ), так и без нее, нужно определить для исключения злокачественного новообразования.
Переход из последовательного или непрерывного применения комбинированного лекарственного препарата ЗГТ.
При переходе с последовательного режима применения ЗГТ применения препарата Ливиал ® следует начинать на следующий день после завершения предыдущего режима. Если переход происходит из непрерывного режима применения комбинированного препарата ЗГТ, то лечение препаратом ливиала ® можно начинать в любое время.
Пропущена доза.
Пропущенную дозу необходимо принять сразу же, как только пациент о ней вспомнит, если задержка составляет не более 12:00. Если задержка в приеме составляет более 12:00, следующую дозу принимают в обычное для этого время. Пропуск дозы может увеличить вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.
Информация о применении препарата у детей отсутствует.
Острая токсичность тиболона у животных очень низкая. Поэтому ожидается появление симптомов токсичности, даже при приеме нескольких таблеток одновременно. При острой передозировке у женщины может возникнуть тошнота, рвота и вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию.
Нижчезаначени побочные реакции зарегистрировано в ходе 21 плацебо-контролируемого исследования (включая LIFT - исследования), которые проводились с участием 4079 женщин, которые получали терапевтические дозы препарата Ливиал ® (1,25 или 2,5 мг), и 3476 женщин, которые получали плацебо . Продолжительность лечения при в этих исследований составила от 2 месяцев до 4,5 лет. Таблица 2 содержит информацию о побочных реакциях, которые возникали во время лечения ливиала ® статистически значительно чаще, чем при приеме плацебо.
Таблица 2
* В большинстве случаев это доброкачественные изменения. Частота патологии шейки матки (цервикальная карцинома) не увеличивалась при применении препарата Ливиал ® по сравнению с таковой при применении плацебо.
После выхода препарата на рынок также наблюдались такие побочные реакции: головокружение, сыпь, зуд, себорейный дерматоз, головная боль, мигрень, нарушения зрения (включая нечеткость зрения), желудочно-кишечного тракта, депрессия, отеки, влияние на костно-мышечную систему, например артралгия, миалгия, изменения показателей функции печени.
Риск рака молочной железы.
Сообщалось о повышении в 2 раза риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновом терапию в течение более 5 лет.
Повышенный риск у тех, кто получает моноестрогенну терапию или тиболон, значительно ниже, чем риск у лиц, принимающих эстроген-прогестагеновом комбинации.
Уровень риска зависит от длительности применения.
В таблице 3 представлены результаты крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).
Таблица 3
Исследование миллиона женщин (MWS) - примерно подсчитан дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения
Риск развития рака эндометрия.
Риск развития рака эндометрия приблизительно в 5 из 1000 женщин с маткой, не применяют ЗГТ или тиболон. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования LIFT с участием женщин (средний возраст 68 лет), которых обследовали по патологии эндометрия (как и в клинической практике), наблюдался высокий риск развития рака эндометрия. Во время этого исследования был диагностирован ни одного случая рака эндометрия в группе плацебо (n = 1,773) через 2,9 года по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе приема препарата Ливиал ® (n = 1,746). Это соответствует 0,8 дополнительных случаев рака эндометрия на каждую 1000 женщин, принимавших препарат Ливиал ® в течение одного года в этом исследовании.
Риск ишемического инсульта.
Относительный риск ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности применения препарата, но поскольку исходный риск сильно зависит от возраста, общий риск ишемического инсульта у женщин, применяющих ЗГТ или тиболон, повышается с возрастом.
2,9-летнее рандомизированное контролируемое исследование показало повышение в 2,2 раза риска развития инсульта у женщин (средний возраст - 68 лет), принимавших ливиала ® в дозе 1,25 мг (28/2249) по сравнению с таковым при приеме плацебо (13/2257). В большинстве (80%) случаев инсульт был ишемическим.
Исходный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Таким образом, приблизительная исходная частота заболевания через 5 лет будет составлять 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.
Для женщин, которые принимают ливиала ® в течение 5 лет, ожидается, что количество дополнительных случаев инсульта составит примерно 4 на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 13 на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.
Другие побочные реакции, которые наблюдались при применении только эстрогена и эстроген-прогестагенной терапии.
Таблица 4
Исследование WHI - дополнительный риск ВТЭ за 5 лет применения
* Исследование с участием женщин без матки.
Риск ишемической болезни сердца несколько увеличивается у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновом ГЗТ в возрасте более 60 лет. Нет ни одного доказательства, которое указывал бы на то, что риск инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска при приеме других препаратов ГЗТ.
Также наблюдались такие побочные реакции: заболевания желчного пузыря; нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, мультиформная эритема, нодозная эритема, сосудистая пурпура.
Возможна деменция в возрасте 65 лет.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 28 таблеток в блистере с маркировкой на украинском языке; по 1 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной коробке с маркировкой на украинском языке.
По рецепту.
Людям с нарушением зрения 