действующее вещество: peginterferon alfa-2а.
1 предварительно наполненный шприц или предварительно наполнена ручка (0,5 мл раствора для инъекций) содержит 135 мкг или 180 мкг пегинтерферона альфа-2а
вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый; натрия ацетат, тригидрат; полисорбат 80 кислота уксусная ледяная; кислота уксусная, 10% раствор до рН 6,0; натрия ацетат, 10% раствор до рН 6,0; вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: пегилированного интерферона альфа-2а (Пегасис) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. coli . Интерферон альфа-2а конъюгированный с бис-монометоксиполиэтиленгликоля со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Препарат представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.
Иммуностимуляторы, интерфероны, пегинтерферон альфа-2а.
Код АТХ. L03A B11.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Пегилированного интерферона альфа-2а (Пегасис) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Иn vitro Пегасис обладает противовирусной и антипролиферативное действие, что характерно для интерферона альфа-2а. Интерферон альфа-2а конъюгированный с бис-монометоксиполиэтиленгликоля со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения составляет примерно 60 000, около 20 000 приходится на белковую составляющую.
Фармакодинамические эффекты. У пациентов с вирусным гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часов после первой инъекции препарата, вторая фаза происходит в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивой вирусологическим ответом.
Рибавирин не осуществляет значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.
Фармакокинетика.
Всасывания . После однократного подкожного введения 180 мкг препарата Пегасис здоровым лицам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 часов. Через 24 часа концентрация в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. Всасывания пегинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке крови отмечаются через 72-96 часов после введения препарата. Биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84%, и аналогична таковой биодоступности интерферона альфа-2а.
Распределение. Пегинтерферон альфа-2а оказывается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V ss ) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределение по тканям и ауторадиолюминографии, полученные в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а оказывается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.
Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегасис охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах свидетельствуют, что препарат с радиоизотопной меткой выводится преимущественно почками.
Вывод. Системный клиренс пегинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет около 60-80 часов по сравнению со стандартным интерфероном - 3-4 часа. После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 часов (от 84 до 353 часов). Терминальный период полувыведения может отражать не только фазу вывода соединения, но также и устойчивую абсорбцию Пегасиса.
Линейность / нелинейность. При введении препарата Пегасис 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В или С через 6-8 недель терапии интерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение пиковой и конечной концентрации составляет 1,5-2,0. Концентрации препарата Пегасис в сыворотке поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения.
Фармакокинетика в особых группах больных Больные с нарушением функции почек
Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса и увеличением периода полувыведения. У пациентов (n = 3) с клиренсом креатинина 20-40 мл / мин. отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25-45%, и экспозиция препарата в дозе 135 мкг подобная экспозиции, отмеченной у пациентов с нормальной функцией почек в дозе 180 мкг ( см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пол
Фармакокинетические показатели препарата Пегасис у здоровых пациентов женского и мужского пола после однократной подкожной инъекции были сопоставимыми.
дети
В популяционном фармакокинетическом исследовании 14 детей в возрасте от 2 до 8 лет с хроническим гепатитом С получали монотерапию препаратом Пегасис в дозе 180 мкг х площадь поверхности тела / 1,73 м 2 . Фармакокинетическая модель, разработанная на основе результатов этого исследования, показала линейный влияние площади поверхности тела в выраженный клиренс у детей с изученным возрастным диапазоном. Поэтому чем меньше площадь поверхности тела - тем меньше клиренс и выше результирующая экспозиция. Средняя прогнозируемая экспозиция (AUC) при интервалов между дозировками на 25-70% выше по сравнению с наблюдаемыми взрослыми, которые получают фиксированную дозу - 180 мкг.
Больные пожилого возраста
У пациентов старше 62 лет всасывание препарата Пегасис после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t max 115 часов по сравнению с 82 часами). Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) несколько увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 по сравнению с 1295 нг х ч / мл), однако максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 года были одинаковые (9,1 и 10 3 нг / мл, соответственно). С учетом данных по экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости, снижение начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Больные с нарушением функции печени
Фармакокинетика препарата Пегасис у здоровых лиц и больных гепатитом С или В походила. У больных с циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.
Место инъекции
Подкожное введение препарата Пегасис должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основе AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация была ниже в исследованиях, в которых Пегасис вводили подкожно в область плеча.
Хронический гепатит С
взрослые пациенты
Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами показан для лечения хронического гепатита С с компенсированным заболеванием печени (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Иммунологические и биологические свойства»).
По специфической активности в генотипа вируса гепатита С см. разделы «Способ применения и дозы», «Иммунологические и биологические свойства».
Дети от 5 лет
Лечение хронического гепатита С в сочетании с рибавирином у ранее леченных детей и подростков в возрасте от 5 лет с положительным анализом сыворотки на РНК вируса гепатита С (ВГС).
При решении вопроса о лечении в детском возрасте следует учесть подавление роста, индуцированное комбинированной терапией. Неизвестно, угнетение роста является обратимым. Решение о назначении лечения следует принимать на индивидуальной основе (см. Раздел «Особенности применения»).
Хронический гепатит В
Лечение хронического гепатита В HВеАg-положительного и HВеАg-негативного у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенным уровнем АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и / или фиброзом (см. Разделы «Особенности применения» и «Иммунологические и биологические свойства» ).
Раствор для инъекции предназначено только для разового применения. Перед применением раствор следует проверять визуально на наличие частиц и изменение цвета.
При лечении в домашних условиях пациентов следует проинформировать о порядке утилизации и предостеречь о запрете повторного использования одноразовых шприцев и игл.
Лечение препаратом Пегасис должно проводиться под спостерженням квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С.
В случае применения препарата Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами, также следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Пегасис.
Монотерапия гепатита С препаратом Пегасис показана только в случаях противопоказаний к применению других лекарственных средств.
Дозы и продолжительность лечения
Хронический гепатит В (ХГВ) у взрослых пациентов
При HВеАg-положительном и HВеАg-негативном хроническом гепатите В рекомендуемая доза Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра, в течение 48 недель.
Хронический гепатит С (ХГС) - ранее нелеченых пациентов
При монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином рекомендуемая доза Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра.
Дозы рибавирина, применяемых в комбинации с препаратом Пегасис, приведены в таблице 1. Применять рибавирин рекомендуется во время еды.
Продолжительность лечения - двухкомпонентная терапия препаратом Пегасис и рибавирином
Продолжительность комбинированной терапии ХГС с рибавирином зависит от генотипа вируса.
Продолжительность терапии пациентов с генотипом 1, у которых на 4 недели лечения определяется РНК вируса гепатита С (РНК ВГС), должен составлять 48 недель, независимо от начального вирусной нагрузки.
Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:
Однако, в целом продолжительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель (см. Раздел «Иммунологические и биологические свойства»). У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается негативным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов с 2 и 3 генотипом, у которых через 4 недели терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низким начальным вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается негативным через 16 недель. В общем, в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии (см. Раздел «Иммунологические и биологические свойства»). У таких пациентов переносимость комбинированной терапии и наличие дополнительных клинических или прогностических факторов, таких как степень фиброза, должны быть учтены при решении вопроса отклонения от стандартной 24-недельной продолжительности лечения. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа (см. таблицу 1).
Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис и рибавирином (1000-1200 мг / сут) в течение 48 недель.
Таблица 1. Рекомендации по дозировке препарата Пегасис и рибавирина
Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) - отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.
** Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) - отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.
Низкая вирусная нагрузка - ≤800 000 МЕ / мл. Высокая вирусная нагрузка -> 800 000 МЕ / мл.
а В настоящее время неизвестно, высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг / сут в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг / сут при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.
Окончательный клинический эффект сокращения первоначального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестный, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.
Рекомендуемая продолжительность монотерапии препаратом Пегасис составляет 48 недель.
Хронический гепатит C - взрослые пациенты, которые имели опыт лечения
Рекомендуемая доза Пегасис в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг подкожно 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1000 мг / сут при массе тела
Ко-инфекция ВИЧ-ВГС у взрослых пациентов
Рекомендуемая доза Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 48 недель. Доза рибавирина у пациентов с генотипом 1 составляет 1000 мг / сут при массе тела
Продолжительность лечения Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами
Смотри инструкцию по применению на лекарственные средства, которые применяются в комбинации с препаратом Пегасис.
Прогнозируемость эффективности лечения Пегасис и рибавирином в качестве двухкомпонентной терапии в ранее леченных пациентов
Ранняя вирусологический ответ (определена как снижение вирусной нагрузки на 2 log или когда уровни РНК вирусного гепатита C не определяются) на 12-й неделе терапии может служить как прогноз устойчивого вирусологического ответа (см. Таблицу 2).
Таблица 2. Прогностические значения вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии в рекомендуемом режиме.
Отрицательное прогностическое значение устойчивого ответа у пациентов, получавших Пегасис в виде монотерапии, составило 98%.
Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые применяли Пегасис отдельно или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85), соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.
Прогнозируемость ответы и ее отсутствия при применении двухкомпонентной терапии препаратом Пегасис и рибавирином у пациентов, ранее получавших лечение
У пациентов, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12 неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть
Коррекция дозы у взрослых пациентов с учетом побочные реакции
Общие . Если коррекция дозы требуется из-за побочных клинические и / или лабораторные реакции средней и тяжелой степени, конечно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях нужно уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После уменьшения выраженности побочных реакций можно рассматривать вопрос об увеличении дозы, вплоть до начальной (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочное действие»).
Гематологические (см. Также таблицу 3). Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток в 1 мм 3 . У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мм 3 лечение следует прервать, пока этот показатель не превысит 1000 клеток в 1 мм 3 . Применение препарата Пегасис следует восстановить в дозе 90 мкг, контролируя число нейтрофилов. Рекомендации по снижению доз для педиатрических пациентов, основанные на уровнях абсолютного числа нейтрофилов, приведены в таблице 7.
Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток в 1 мм 3 . У больных с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 клеток в 1 мм 3 препарат нужно отменить.
Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии у взрослых
1) Рекомендуется уменьшить дозу рибавирина до 600 мг / сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций:
Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.
2) Прием рибавирина необходимо прекратить в одной из следующих ситуаций:
дозы у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеваниям.
После нормализации уровня гемоглобина возможно возобновление приема рибавирина в дозе 600 мг / сут с последующим повышением до 800 мг / сут на усмотрение врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.
При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапии препаратом Пегасис.
Таблица 3. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций (дополнительную информацию см. Выше в тексте)
Нарушение функции печени . У больных хроническим гепатитом C отмечаются частые колебания нарушений функции печени. Во время терапии препаратом Пегасис наблюдается повышение активности АЛТ выше показателя до лечения, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом. В клинических исследованиях у 8 из 451 пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности АЛТ (которое превышало верхнюю границу нормы в ≥10 раз, или которое превышало начальный уровень в ≥2 раза у пациентов с исходным уровнем активности АЛТ в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ у пациентов с вирусным гепатитом С, по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасис нужно сначала уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, препарат следует отменить (см. Раздел «Особенности применения»). Рекомендации по снижению доз для педиатрических пациентов, основанные на уровнях АЛТ, приведены в таблице 7.
У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее повышение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и может свидетельствовать об иммунном клиренс. Лечение обычно не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. При продолжении терапии необходим частый контроль функции печени при повышении уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене препарата Пегасис терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ (см. Раздел «Особенности применения»).
Особые группы больных
Пожилой возраст . У больных пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы 180 мкг один раз в неделю не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность . У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начинать лечение препаратом Пегасис следует с дозы 135 мкг (см. Раздел «Фармакокинетика»). Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.
Печеночная недостаточность . У больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис эффективен и безопасен. У больных с декомпенсированным циррозом печени (класс В / С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис НЕ оценивалось (см. Раздел «Противопоказания»).
По шкале Чайлд-Пью пациентов разделяют на классы А, В и С или группы «легких», «умеренных» и «тяжелых» нарушений, соответствует 5-6, 7-9 и 10-15 баллам соответственно.
модифицированная оценка
* Градация по Треем, Бернсом и Сандерсом (Trey, Burns and Saunders 1966)
Дети . Применение препарата Пегасис новорожденным и детям до 3 лет противопоказано, поскольку препарат содержит бензиловый спирт (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Детям и подросткам в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом С и площадью поверхности тела (ППТ) более 0,7 м 2 рекомендуемая доза Пегасис и рибавирина указана в таблицах 4 и 5. Детям рекомендуется применять препарат Пегасис в предварительно наполненных шприцах. Применение препарата Пегасис в предварительно наполненных ручках не позволяет выполнить соответствующую коррекцию дозы у детей. Пациентам, лечение которых начинается до даты их 18-летия, следует применять детскую дозу до завершения лечения.
Пегасис не следует применять детям, имеющим площадь поверхности тела менее 0,71, поскольку в настоящее время нет данных относительно указанной категории детей.
Для расчета площади поверхности тела рекомендуется применять уравнения Мостеллер:
продолжительность лечения
Продолжительность лечения Пегасис в комбинации с рибавирином у детей с хроническим гепатитом С зависит от генотипа вируса. Продолжительность лечения у пациентов, инфицированных 2-м или 3-м генотипом, должно составлять 24 недели, у пациентов, инфицированных другими генотипами - 48 недель.
У пациентов, у которых определяется РНК ВГС, несмотря на первоначальные 24 недели лечения, терапию следует прекратить, поскольку маловероятно, что у этих пациентов будет получена устойчивый вирусологический ответ при продолжении лечения.
Таблица 4. Рекомендации по дозировке препарата Пегасис в возрасте от 5 до 17 лет
Детям и подросткам в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом С рекомендуемая доза рибавирина рассчитывается в зависимости от массы тела, при этом целевая доза составляет 15 мг / кг в сутки, разделенная в 2 приема. Детям и подросткам с массой тела 23 кг и выше схема дозирования с применением рибавирина в дозе 200 мг в таблетках указанная в таблице 5. Пациентам и медицинским работникам не следует ломать таблетки дозировкой 200 мг.
Таблица 5. Рекомендации по дозировке рибавирина в возрасте от 5 до 17 лет
Коррекция дозы учитывая нежелательные реакции у детей
У детей в зависимости от проявлений токсичности (см. Таблицу 6) существует 3 уровня коррекции дозы к приостановке или отмене лечения.
Таблица 6. Рекомендации по коррекции дозы препарата Пегасис у детей
При развитии токсических явлений, которые могут быть связаны с применением препарата Пегасис и / или рибавирина, может быть снижена доза одного или двух препаратов. Кроме того, лечение рибавирином или комбинированное лечение препаратом Пегасис плюс рибавирин может быть отменено. Важно помнить, что рибавирин никогда нельзя применять в режиме монотерапии. Рекомендации по коррекции дозы в связи с токсичными явлениями, которые ассоциируются с применением препарата Пегасис, и являются специфическими для детей, указанные в таблице 7. Если не указано иначе, при возникновении токсических явлений следует придерживаться рекомендаций, приведенных для взрослых.
Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы через токсические явления у детей
У детей при возникновении токсических явлений, ассоциированных с применением рибавирина, таких как анемия, развившаяся на фоне лечения, следует снижать полную дозу рибавирина (см. Таблицу 8).
Таблица 8. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина у детей.
Существует ограниченный опыт применения препарата Пегасис в лечении детей с хроническим гепатитом С в возрасте от 3 до 5 лет и пациентов, у которых предшествующая терапия была неэффективной. Нет данных о детях с ко-инфекцией ВГС / ВИЧ или с нарушениями функции почек.
Инструкция по применению предварительно наполненной ручки
Предварительно наполнена ручка предназначена только для разового применения и после этого подлежит утилизации.
Не следует делать следующее:
Компоненты предварительно наполненной ручки (рис. 1)
1. Защитный колпачок. 2. Контрольное окошко. 3. Кнопка активации. 4. Защищающий иглу цилиндр.
1. Обзор предварительно наполненной ручки
Достаньте предварительно наполненную ручку из холодильника. Осмотрите ее, а также лекарственный препарат, который находится в ней, через контрольное окошко. НЕ встряхивать!
При наличии пены снова поместите предварительно наполненную ручку в холодильник и используйте ее позже. Предварительно наполненную ручку следует утилизировать и использовать другую предварительно наполненную ручку в следующих ситуациях:
Не снимайте колпачок предварительно наполненной ручки раньше 5 этапа.
2. Доведение предварительно наполненной ручки до комнатной температуры
Оставьте предварительно наполненную ручку при комнатной температуре около 20 минут. Не следует согревать предварительно наполненную ручку любым другим способом.
3. Обработка рук
Помойте руки с мылом.
4. Выбор и подготовка места инъекции
Препарат можно вводить подкожно в живот или бедро (рис. 2). Экспозиция препарата Пегасис уменьшалась в исследованиях после его введения в руку (см. Раздел «Иммунологические и биологические свойства»). Следует избегать введения в пупок и участки, которые могут подлежать раздражение ремнем или поясом одежды.
Необходимо каждый раз вводить препарат в разные места. С целью минимизации дискомфорта при инъекции можно постучать в месте ожидаемой инъекции.
Протрите намеченную область спиртовой салфеткой.
5. Подготовка предварительно наполненной ручки
Крепко удерживая предварительно наполненную ручку одной рукой, второй рукой снимите его защитный колпачок (рис. 3). ПРИМЕЧАНИЕ: колпачок содержит подвижную металлическую трубку.
После удаления колпачка следует немедленно использовать предварительно наполненную ручку. В случае, если предварительно наполнена ручка не была использована в течение 5 минут после снятия колпачка, она подлежит утилизации, и следует использовать новую предварительно наполненную ручку. Не надевать защитный колпачок после того, как сняли его.
6. Расположение предварительно наполненной ручки к месту ожидаемой инъекции
Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте ожидаемой инъекции. Удобно удерживая предварительно наполненную ручку второй рукой, плотно приложите защищающий иглу цилиндр к верхушке кожной складки (рис. 4). Расположите предварительно наполненную ручку под прямым углом (90 в ) до точки ввода.
ПРИМЕЧАНИЕ: не нажимать на кнопку активации.
Плотно прижимайте предварительно наполненную ручку к коже до тех пор, пока защищающий иглу цилиндр полностью не войдет внутрь предварительно наполненной ручки. Только после этого предварительно наполнена ручка активируется и становится готовой к выполнению инъекции (рис. 5).
7. Введение препарата
Крепко удерживая предварительно наполненную ручку на месте, нажмите кнопку активации большим пальцем и сразу отпустите ее.
Щелчок, слышно, свидетельствует о начале инъекции (рис. 6). В процессе инъекции контрольное окошко постепенно заполняется красным индикатором.
Удерживайте предварительно наполненную ручку в течение 10 секунд для завершения инъекции.
При возвращении кнопки активации в исходное положение может быть слышно второй щелчок.
После завершения инъекции контрольное окошко станет полностью красным (рис. 7).
Убедитесь, что большой палец руки снят с кнопки активации предварительно наполненной ручки. Держа предварительно наполненную ручку под прямым углом (90 в ) к коже, достаньте ее. Защищающий иглу цилиндр автоматически закроет ее, что предотвратит возможные повреждения, вызванные иглой (рис. 8).
ВНИМАНИЕ: если красный индикатор полностью заполняет контрольное окошко:
После введения препарата протрите место инъекции спиртовой салфеткой.
8. Утилизация предварительно наполненной ручки
Одевать защитный колпачок на предварительно наполненную ручку не нужно. Предварительно наполненную ручку и колпачок следует поместить в защищенный от проколов контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинского специалиста.
Побочные реакции.
Краткое описание профиля безопасности
Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегасис подобные отмеченных при лечении интерфероном альфа-2а. Наиболее распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.
В клинических исследованиях с 48-ми недельным лечением и во время дальнейшего наблюдения без лечения (24 недели) профиль безопасности препарата Пегасис при ХГВ был сравним с таковым при ХГС. Частота большинства побочных реакций, за исключением лихорадки, при ХГВ была значительно меньше у пациентов, лечившихся препаратом Пегасис в качестве монотерапии по сравнению с пациентами при лечении ВГС. В 88% пациентов, получавших Пегасис, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов, соответственно в течение исследований. У 5% пациентов, получавших Пегасис, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена в связи с нежелательными явлениями. Процент пациентов с циррозом, прекративших лечение преждевременно, в каждой группе лечения был подобен такого в общей популяции.
Хронический гепатит С - пациенты, которые не ответили на предыдущее лечение
В целом профиль безопасности препарата Пегасис в комбинации с рибавирином у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сравним с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения. В клиническом исследовании, которое включало 72 и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на предшествующую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис и рибавирина в 6% и 7%, соответственно, при продолжительности лечения 48 недель, и у 12% и 13%, соответственно, при продолжительности лечения 72 недели. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходным к циррозу состоянию частота отмены терапии Пегасис и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6 % и 6%). В исследование не включались пациенты, у которых было отменено предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином) в связи с гематологической токсичности.
В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предшествующую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50 000 / мм 3 , получали 48-недельный курс лечения. К гематологических расстройств, отмеченных в первые 20 недель исследования, принадлежала анемия (у 26% пациентов уровень гемоглобина составил 3 ) и тромбоцитопения (у 13% пациентов количество тромбоцитов была 3 ) (см. раздел «Особенности применения»).
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС
Профиль безопасности препарата Пегасис (монотерапия или комбинация с рибавирином) у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС был сравним с таковым у пациентов с вирусным гепатитом С. В других нежелательных явлений, которые возникали в ≥1% -≤2% пациентов с ко- инфекцией ВИЧ-ВГС при лечении препаратом Пегасис / рибавирин, относятся: гиперлактацидемия / лактатацидоз, грипп, пневмония, аффективная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в голые и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.
Терапия препаратом Пегасис ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4 + лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4 + лимфоцитов возвращалась к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение препарата Пегасис не влияло негативно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии. Данные о применении у пациентов с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл ограничены.
Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегасис хронического гепатита В или хронического гепатита С, или при терапии препаратом Пегасис в комбинации с рибавирином хронического гепатита С в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период
Для описания частоты побочных реакций, которые были сообщены в клинических исследованиях, используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100 ), редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна. Частота спонтанных сообщений побочных эффектов со постмаркетингового периода неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждом частотном группировке побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии: часто - бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции; редко - пневмония, инфекции кожи; редко - эндокардит, наружный отит; частота неизвестна -сепсис.
Доброкачественные и злокачественные новообразования: нечасто - новообразования печени.
Со стороны крови и лимфатической системы : часто - тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; редко - панцитопения очень редко - апластическая анемия частота неизвестна - парциальное красноклеточная аплазия костного мозга.
Со стороны иммунной системы : иногда - саркоидоз, тиреоидит; редко - анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит очень редко - идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура частота неизвестна - отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Вогта-Коянаги-Харада.
Эндокринные расстройства : часто - гипотиреоз, гипертиреоз редко - диабет редко - диабетический кетоацидоз.
Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - анорексия; редко - дегидратация.
Психические расстройства : очень часто - депрессия *, тревожность, бессонница *; часто - агрессивность, изменение настроения, эмоциональные расстройства, нервозность, снижение либидо редко - суицидальные мысли, галлюцинации редко - суицид, психические расстройства; частота неизвестна - мания, биполярное расстройство, гомицидальни идеи.
Неврологические расстройства : очень часто - головная боль, головокружение *, нарушение концентрации внимания; часто - синкопе, мигрень, нарушение памяти, слабость, гипестезия, гиперестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость редко - периферическая невропатия; редко - кома, судороги, паралич лицевого нерва частота неизвестна - ишемия головного мозга.
Со стороны органа зрения : часто - нечеткость зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; редко - кровоизлияние в сетчатку; редко - неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, расстройства сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы очень редко - потеря зрения; частота неизвестна - серьезные случаи расслоения сетчатки.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : часто - вертиго, боль в ухе; нечасто: потеря слуха.
Кардиальные нарушения : часто - тахикардия, периферические отеки, сердцебиение; редко - инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, суправентрикулярная тахикардия.
Сосудистые нарушения: часто - приливы крови иногда - гипертензия; редко - кровоизлияние в головной мозг, васкулит частота неизвестна - ишемия периферических сосудов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, заложенность пазух, ринит, боль в горле иногда - стридор; редко - интерстициальная пневмония (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - диарея *, тошнота *, боль в животе *; часто - рвота, диспепсия, дисфагия, язвы ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость полости рта; редко - желудочно-кишечное кровотечение; редко - язва, панкреатит частота неизвестна - ишемический колит, пигментация языка.
Расстройства пищеварительной системы : редко - нарушение функции печени редко - печеночная недостаточность, холангит, жировая инфильтрация печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто - псориаз, крапивница, экзема, сыпь, повышенное потоотделение, нарушения со стороны кожи, фотосенсибилизация, ночное потение; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгии, артралгии; поширени- боли в спине, артрит, мышечная слабость, боли в костях, боли в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги редко - миозит; частота неизвестна - рабдомиолиз.
Со стороны мочевыделительной системы : редко - почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : часто - импотенция.
Общие нарушения и изменения в месте введения : очень часто - гипертермия, озноб *, боль *, астения, утомляемость, реакции в месте инъекции * раздражительность * распространенные - боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, летаргия, приливы, жажда.
Исследование: распространенные - снижение массы тела.
Травмы и отравления : редко - передозировка вещества.
* Указанные побочные реакции были распространены (≥ 1/100 и <1/10) у пациентов с ХГВ, получавших монотерапию препаратом Пегасис.
Описание отдельных побочных реакций
лабораторные показатели
Лечение препаратом Пегасис сопровождалось следующими изменениями лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемии, гипертриглицеридемией (см. Раздел «Особенности применения»). При монотерапии препаратом Пегасис и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращения лечения.
Терапия препаратом Пегасис ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и снижением гемоглобина), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращения терапии (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения »). У 24% (216/887) пациентов, получавших 180 мкг препарата Пегасис и 1000-1200 мг рибавирина в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (абсолютное число нейтрофилов: 0,749-0,5 x 10 9 / л), а в 5% (41/887) пациентов - тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0,5 · 10 9 / л).
Антитела к интерферона : в 1-5% пациентов, получавших препарат Пегасис, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферона. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались у пациентов с хроническим гепатитом В. Однако корреляция между появлением антител и отсутствием ответа на лечение не выявлено.
Функция щитовидной железы : лечение препаратом Пегасис сопровождалось клинически существенными изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требовавших медицинского вмешательства (см. Разделы «Особенности применения»). Частота возникновения (4,9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис / рибавирин и другими интерферонами одинакова.
Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ВГС: несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток / мм 3 наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис и терапию препаратом Пегасис / рибавирин, соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток / мм 3 наблюдалось при монотерапии препаратом Пегасис у 10% пациентов, а при комбинированной терапии - у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию препаратом Пегасис, и у 14% больных, получавших Пегасис / рибавирин, была зарегистрирована анемия (гемоглобин
В клиническом исследовании, в котором принимали участие 114 детей в возрасте от 5 до 17 лет, которые получали лечение препаратом Пегасис в режиме монотерапии или Пегасис в комбинации с рибавирином (см. Раздел «Иммунологические и биологические свойства»), коррекция дозы была нужна примерно в одной трети пациентов и чаще всего в связи с нейтропенией и анемией. В целом профиль безопасности у пациентов детского возраста был сравним таковому у взрослых. В исследовании у детей наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис и рибавирином, были гриппоподобное заболевания (91%), головная боль (64%), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (56%), реакции в месте инъекций (45%). Полный перечень побочных реакций, о которых сообщалось в данной группе лечения (n = 55), указанные ниже. Комбинированная терапия препаратом Пегасис и рибавирином в течение 48 недель была приостановлена в 7 пациентов в связи с проблемами безопасности (депрессия, патология по результатам психиатрического исследования, транзиторная слепота, экссудаты сетчатки глаз, гипергликемия, сахарный диабет I типа, анемия). Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. О тяжелые побочные реакции сообщалось у 2 пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис и рибавирин (гипергликемия и холецистэктомия).
Инфекции и инвазии: часто - инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит, грипп, вирусный гастроэнтерит, кандидоз, гастроэнтерит, абсцесс зуба, ячмень, инфекция мочевыводящих путей, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы : часто - анемия.
Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - снижение аппетита распространены -гипергликемия, сахарный диабет I типа.
Психические расстройства : очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, галлюцинации, патологическое поведение, агрессия, гнев, дефицит внимания / гиперактивность.
Неврологические расстройства : очень часто - головная боль; - головокружение, нарушение внимания, мигрень.
Со стороны органов зрения : часто - преходящая слепота, экссудаты сетчатки, нарушения зрения, раздражение глаз, боль в глазах, зуд в глазах.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : часто - боль в ушах.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - одышка, носовое кровотечение.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; часто - боль в верхних отделах живота, стоматит, тошнота, стоматит, нарушения со стороны ротовой полости.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - сыпь, зуд, алопеция часто - отек лица, медикаментозное высыпания.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - мьязовоскелетний боль часто - боль в спине, боль в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы : часто - дизурия, недержание, нарушения со стороны мочевыводящей системы.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы часто - выделения из влагалища.
Общие нарушения и изменения в месте введения : очень часто - гриппоподобные расстройства, реакции в месте инъекции, раздражительность, усталость; часто - гипертермия, гематома в месте прокалывания сосуды, боль.
Обследование : часто - патология по результатам психиатрического исследования.
Хирургические и медицинские процедуры: распространенные - удаление зуба, холецистэктомия.
Обстоятельств : часто - проблемы с образованием.
У пациентов детского возраста наблюдалось угнетение роста (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов детского возраста, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис и рибавирином, наблюдалась задержка массы и роста, которая увеличилась за 48 недель терапии по сравнению с исходным уровнем. В ходе лечения наблюдалось снижение «веса для данного возраста» и «роста для данного возраста» в Процентиль относительно нормы для популяции. Через 2 года наблюдения после завершения лечения у большинства пациентов наблюдалось возвращение к исходной нормы кривой роста в процентили для веса и роста (средний процентиль для веса составлял 64% до начала лечения и 60% через 2 года после лечения, средний процентиль для роста составил 54% до начала лечения и 56% через 2 года после лечения). В конце лечения у 43% пациентов наблюдалось снижение веса на 15 процентили или больше и у 25% (13 из 53) пациентов - снижение роста на 15 процентили или больше нормативной кривой роста. Через 2 года после лечения 16% (6 из 38) пациентов остались на 15% или более ниже их первоначальной кривой веса и 11% (4 из 38) остались на 15 процентили или более ниже их первоначальной кривой роста.
55% (21 из 38) пациентов, завершивших участие в оригинальном исследовании, включенные в дальнейшее расширенное исследование продолжительностью до 6 лет после лечения. Исследование показало, что восстановление роста на 2-м году после лечения сохранялось до 6 лет после лечения. Для нескольких пациентов, у которых на 2-м году после лечения наблюдалось снижение роста более 15 процентиль от их начальной кривой роста, эти данные или вернулись к изначально сравниваемых уровней Процентиль на 6-м году после лечения, или были обнаружены связан с лечением причинный фактор. Объем доступных данных недостаточен чтобы делать вывод, что подавление роста через использование препарата Пегасис всегда обратным.
Снижение дозы или отмена лечения могут быть необходимы при снижении уровня гемоглобина, уменьшении числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. Таблицы 3 и 7). В большинстве случаев отклонения лабораторных показателей, как наблюдалось в ходе клинического исследования, вернулось к исходному уровню вскоре после прекращения лечения.
Повышенная чувствительность к действующему веществу, интерферонов альфа, генно-инженерных препаратов, полученных с помощью E.coli, полиэтиленгликоля или к любой из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»).
Аутоиммунный гепатит.
Тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени.
Наличие в анамнезе тяжелой болезни сердца, в том числе нестабильной или неконтролируемой болезни сердца в течение предыдущих 6 месяцев (см. Раздел «Особенности применения»).
Цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, кроме случаев, когда повышение данного показаника связано с косвенной гипербилирубинемией в результате приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.
Комбинированное лечение Пегасис с телбивудином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Новорожденные и дети до 3 лет, поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества спирт бензиловый (см. Раздел «Особенности применения»).
Дети с анамнезом или имеющимися тяжелыми психическими расстройствами, особенно тяжелой депрессией, суицидальным настроением и суицидальными попытками.
Описаны случаи передозировки препарата Пегасис при применении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и ежедневном применении в течение одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и побочных эффектов, влияющих на лечение, не отмечалось. В клинических исследованиях при злокачественных новообразованиях почки и хроническом миелолейкозе препарат применяли в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были утомляемость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.
Нейро-психические расстройства: У некоторых больных, как во время лечения Пегасис, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальный настрой и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например, гомоцидни идеи), биполярное расстройство, мания, спутанность сознания и изменение психического состояния. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимость соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются, или оказывается суицидальный настрой, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегасис и назначить соответствующее лечение.
Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе): если принимается решение о необходимости лечения Пегасис пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.
Лечение препаратом Пегасис противопоказано детям и подросткам с анамнезом или имеющимися тяжелыми психическими расстройствами (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациенты, которые принимают / злоупотребляют психоактивными веществами: при лечении интерферонами альфа у пациентов, инфицированных ВГС, и одновременно имеют расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (алкоголь, каннабис, прочее), существует повышенный риск развития психических расстройств или обострения уже существующих психических расстройств. Если принимается решение о назначении интерферонов альфа перед началом лечения следует тщательно оценить и соответствующим образом контролировать наличие сопутствующих психических расстройств и потенциального применения других веществ. При необходимости следует рассмотреть вопрос о междисциплинарный подход, включая привлечение психиатра или нарколога для обследования, лечения и наблюдения за пациентами. Такие пациенты следует вести тщательное наблюдение в ходе лечения и даже после завершения лечения. Рекомендуется раннее вмешательство с целью повторного возникновения или развития психических расстройств и употребления веществ.
Рост и развитие (дети и подростки): в ходе курса лечения Пегасис с рибавирином, который длится до 48 недель у пациентов в возрасте от 5 до 17 лет часто наблюдается потеря веса и угнетение роста (см. Разделы «Побочные реакции» и «Иммунологические и биологические свойства »).
Ожидаемую пользу лечения следует тщательно оценивать в индивидуальном порядке с учетом находок по безопасности у детей и подростков в клинических исследованиях (см. Разделы «Побочные реакции» и «Иммунологические и биологические свойства»).
Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует подавление роста в течение лечения, и возвратность этого явления не определена.
Этот риск следует оценивать с учетом особенностей заболевания ребенка, таких как наличие подтверждений прогрессирования заболевания (в частности фиброза), сопутствующих заболеваний, которые могут негативно влиять на прогрессирование заболевания (такие как ко-инфекция ВИЧ), а также прогностических факторов ответа (генотип ВГС и вирусное нагрузки).
При возможности ребенка следует лечить после пубертатного скачка роста с целью уменьшения риска угнетения роста. Нет данных о длительного воздействия на половое созревание.
С целью улучшения видстежуваности биологических лекарственных средств торговое название примененного препарата должно быть четко указано в медицинской документации пациента.
Лабораторные показатели до и во время лечения
До начала лечения препаратом Пегасис больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.
Пегасис можно назначать при следующих лабораторных показателях: количество тромбоцитов ³ 90 000 клеток в 1 мм 3 , абсолютное количество нейтрофилов ³ 1500 клеток в 1 мм 3 , надлежащий контроль функции щитовидной железы (ТТГ и Т4).
Гематологический анализ следует повторить после 2-го и 4-й недели, биохимический анализ следует провести через 4 недели. Дополнительные анализы должны проводиться периодически в течение лечения (включая мониторингом глюкозы).
В клинических исследованиях применения препарата Пегасис сопровождалось снижением как общего числа лейкоцитов, так и абсолютного число нейтрофилов (АЧН), обычно в первые 2 недели терапии (см. Раздел «Побочные реакции»). Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Уменьшение АЧН было обратным после уменьшения дозы или отмены препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»), у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.
При лечении препаратом Пегасис наблюдалось уменьшение числа тромбоцитов, которое в течение периода наблюдения после лечения возвращалось к исходному уровню (см. Раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис и рибавирином возникновения анемии (гемоглобин ≤ 10 г / л) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от продолжительности курса терапии и дозы рибавирина (см. Раздел «Побочные реакции») . У женщин риск развития анемии выше.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Пегасис в комбинации с другими потенциально миелотоксическими препаратами.
В литературе описано возникновение панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и угнетение костного мозга в течение 3-7 недель после применения пегинтерферона с рибавирином и сопутствующего применения азатиоприна. Указанные проявления миелотоксичности были обратными течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии ВГС и сопутствующее предназначенного азатиоприна, и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение комбинации Пегасиса с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, у которых предшествующее лечение было неудачным, недостаточно исследованы в случае тех пациентов, которые прекратили предыдущий курс лечения через нежелательные явления со стороны крови. Врачам, которые назначают лечение таким больным, следует тщательно взвесить пользу и риски, связанные с повторной терапией.
Эндокринная система: при использовании интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение течения имеющихся заболеваний щитовидной железы. Перед началом лечения Пегасис следует определить уровни ТТГ и Т4. Лечение препаратом Пегасис может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо определять ТТГ во время лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). При применении препарата Пегасис наблюдались гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета. Пациенты с выше перезахоронены состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать терапию препаратом Пегасис или комбинированную терапию Пегасис плюс рибавирин, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.
Сердечно-сосудистая система : артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерфероном альфа, в том числе препаратом Пегасис. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется проводить электрокардиологический контроль. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости уменьшить дозу или прекратить прием рибавирина (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Функции печени При развитии печеночной недостаточности Пегасис следует отменить. Увеличение активности АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии препаратом Пегасис, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности АЛТ, несмотря на уменьшение дозы или, если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить.
В отличие от ХГС, при ХГВ обострения заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АЛТ при терапии препаратом Пегасис у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения активности АЛТ, что в 10 раз превышало предел нормы, доза Пегасис была уменьшена, или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как во второй половине пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется чаще контролировать функцию печени во всех случаях.
Реакции гиперчувствительности: При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящий сыпь не требует отмены терапии.
Аутоиммунные заболевания При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, которые похожи на признаки аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска продолжения лечения интерфероном (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). У пациентов с хроническим гепатитом С, получающих лечение интерфероном, сообщенные случаи синдрома Фогта-Коянаги-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada, (VKH) - увеаменингеальний синдром). VKH синдром - гранулематозное воспалительное заболевание, которое поражает глаза, органы слуха, оболочки головного мозга и кожу. При подозрении на VKH синдром противовирусное лечение следует отменить и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов (см. Раздел «Побочные реакции»).
Лихорадка и инфекции . Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечается на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать другие причины лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у больных с нейтропенией. При лечении интерферонами альфа, в том числе препаратом Пегасис, описанные инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить лечение препаратом Пегасис и назначить соответствующую терапию.
Офтальмологические изменения: В ходе лечения Пегасис изредка отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, невропатии зрительного нерва и обструкция артерий или вен сетчатки, которые могут привести к потере зрения. Всем больным перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты или потери зрения, следует немедленно провести офтальмологическое обследование. Больным (взрослым и детям) с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например, диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии препаратом Пегасис. Лечение препаратом Пегасис необходимо отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.
Со стороны органов дыхания : Во время терапии препаратом Пегасис описана легочная симптоматика, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмония и пневмонит. При наличии персистирующих (стойких) легочных инфильтратов или инфильтратов неясного генеза, или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.
Со стороны кожи : применение интерферонов альфа асоцийовалося с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания следует рассмотреть вопрос об отмене терапии.
Трансплантация : Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы Пегасис плюс рибавирин не установлена у пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении препарата Пегасис в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином сообщались случаи отторжения трансплантата печени и почек.
Ко-инфекция ВИЧ-ВГС Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать вместе с препаратами для терапии ХГС, для понимания и коррекции токсических эффектов, специфических для каждого препарата и возможности перекрытия токсического действия препарата Пегасис, в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином. У пациентов, которые одновременно получали ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и / или лактацидоза составила 3%. Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска лактацидоза. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарата Пегасис и рибавирин в ВААРТ (см. Инструкцию по применению рибавирина).
У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерфероном, включая Пегасис, повышен риск развития печеночной недостаточности и, возможно, летальному исходу. Начальные показатели, которые могут быть связаны с печеночной недостаточностью у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, включают: повышенный сывороточный билирубин, снижен уровень гемоглобина, повышенную щелочную фосфатазу или пониженный уровень тромбоцитов и лечения диданозином (ddI).
Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени, показатель по шкале Чайльд-Пью ≥7) у пациентов с ко-инфекцией во время лечения. Показатель по шкале Чайльд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может меняться под воздействием таких факторов как косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Пегасис следует немедленно отменить.
У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности применения препарата Пегасис. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Пегасис пациентам с низким уровнем CD4 + лимфоцитов.
Стоматологические изменения: У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме этого, длительный курс лечения Пегасис и рибавирином может вызвать сухость полости рта, разрушительным образом действует на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациентам следует тщательно чистить зубы два раза в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которого рекомендуется тщательно полоскать рот.
Применение пегинтерферона в качестве длительной поддерживающей монотерапии (применение вне зарегистрированных показаний)
В рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ВГС и фиброзом печени различной стадии, которые не ответили на предыдущее лечение, при монотерапии препаратом Пегасис в дозе 90 мкг / неделю в течение 3,5 лет не наблюдалось значительного сокращения скорости прогрессирования фиброза или эт "связанных с ним клинических событий.
вспомогательные вещества
Пегасис содержит спирт бензиловый 10 мг / мл. Препарат нельзя применять недоношенным детям и новорожденным. Спирт бензиловый может вызвать токсические реакции и анафилактоидные реакции у новорожденных и детей до 3 лет.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности : поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Надлежащих данных по применению пегинтерферона альфа-2а у беременных женщин нет или эти данные ограничены. В исследованиях интерферона альфа-2а у животных было обнаружено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, потенциальный риск для человека неизвестен. Пегасис следует применять в период беременности только если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода.
кормление грудью
Неизвестно, пегинтерферон альфа-2а / метаболиты проникают в грудное молоко. Из-за возможности побочных реакций у грудных младенцев грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.
фертильность
Нет данных о влиянии пегинтерферона альфа-2а на фертильность у женщин. У самок обезьян наблюдалось удлинение менструального цикла при применении пегинтерферона альфа-2а.
Применение с рибавирином
Значительный тератогенным и / или ембриоцидний эффект наблюдался у всех видов животных, которым вводили рибавирин. Применение рибавирина в период беременности противопоказано. Особую осторожность следует соблюдать во избежание беременности женщинам, которые принимают Пегасис в комбинации с рибавирином или партнершам мужчин, которые применяют такую комбинацию препаратов. Женщинам, способным к деторождению, следует использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и еще 4 месяца после его завершения. Пациенты-мужчины или их партнерши должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и 7 месяцев после его завершения (см. Инструкцию по применению рибавирина).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Пегасис осуществляет слабый или умеренный влияние на способность управления автотранспортом и на работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует воздержаться от управления автомобилем или работы с машинами и механизмами.
Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых.
Терапия препаратом Пегасис 180 мкг / неделю в течение 4-х недель не влияла на фармакокинетический профиль тольбутамида, мефенитоину, дапсона и дебризохину у здоровых мужчин добровольцев, свидетельствует о том, что Пегасис in vivo не влияет на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р450, ЗА4, 2С9 , 2С19 и 2D6.
В том же исследовании отмечалось увеличение AUC теофиллина (маркера активности цитохрома Р450 1А2) на 25%, что свидетельствует о том, что Пегасис является ингибитором активности цитохрома Р450 1А2. При одновременном применении теофиллина и препарата Пегасис следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и должным образом откорректировать дозу этого препарата. Максимального уровня взаимодействие между теофиллином и препаратом Пегасис достигает достоверно более чем через 4 недели применения препарата Пегасис.
Пациенты, инфицированные только вирусом гепатита С или вирусом гепатита В: в исследовании фармакокинетики у 24 пациентов с ВГС, которые попутно применяли метадон в поддерживающих дозах (средняя - 95 мг интервал доз: 30-150 мг), препарат Пегасис в дозе 180 мкг подкожно один раз в неделю в течение 4 недель приводило к росту средних уровней метадона на 10% и 15% по сравнению с исходным значением. Клиническая значимость этих данных неизвестна; тем не менее пациентами следует наблюдать на наличие признаков и симптомов токсического воздействия метадона. Особо следует рассмотреть риск удлинения интервала QTc у пациентов, принимающих метадон в высоких дозах.
Рибавирин, ингибируя инозин-монофосфат-дегидрогеназу, может вмешиваться в метаболизм азатиоприна; это приводит к аккумуляции 6-метилтиоинозин монофосфатазы (6-МТИМФ), что сопровождается миелотоксичностью у пациентов, получающих азатиоприн. Следует избегать совместного применения пегинтерферона альфа-2а и рибавирина с азатиоприн. В отдельных случаях, когда польза от сопутствующего применения рибавирина и азатиоприна оправдывает возможный риск, рекомендуется тщательно контролировать гематологические показатели в течение терапии азатиоприном в случае признаков миелотоксичности, и в случае их возникновения прекратить применение этих препаратов (см. Раздел «Особенности применения»).
Результаты пиддослиджень фармакокинетики в рамках основных исследований фазы ИИИ не предвещало фармакокинетическое взаимодействие между ламивудином и препаратом Пегасис у пациентов с ВГВ или Пегасисом и рибавирином у пациентов с ВГС.
В клиническом исследовании комбинации телбивудину в дозе 600 мг в сутки с пегильованим интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг один раз в неделю подкожно у пациентов с ВГВ было установлено, что такая комбинация ассоциированная с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм этого явления неизвестен; поэтому одновременное применение телбивудину и других интерферонов (пегильованих или стандартных) также может сопровождаться повышенным риском. Более того, польза от применения телбивудину с интерфероном альфа (пегилированным или стандартным) в настоящее время не установлена. Поэтому комбинация препарата Пегасис с телбивудином противопоказана (см. Раздел «Противопоказания»).
Ко-инфекция ВИЧ-ВГС: Не отмечалось выраженных признаков межлекарственного взаимодействия в 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, которые завершили 12-недельное пиддослидження фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина) . Однако из-за значительной вариабельность доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) не влияло на плазменные экспозиции рибавирина.
Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина. Экспозиции диданозину или его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5-трифосфата) in vitro росли при одновременном применении диданозина с рибавирином. На фоне приема рибавирина отмечены случаи фатальной печеночной недостаточности, а также периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии / лактацидоз.
Обострение вызванной рибавирином анемии отмечалось при применении зидовудина как составляющей терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен. За повышенного риска анемии не рекомендуется применять рибавирин сопутствующее с зидовудином (см. Раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть альтернативу зидовудина в составе комбинированной терапии антиретровирусной терапии, если она уже установлена. Это особенно важно в случае пациентов с наличием в анамнезе вызванного зидовудином анемии.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Несовместимость. В случае отсутствия исследований совместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Предварительно наполненные шприцы . 3 года.
Предварительно наполненные ручки . 2 года.
Упаковка. 1 предварительно наполненный шприц вместе с 1 стерильной иглой для инъекций (игла для инъекций вложена в пластмассовый контейнер) или 4 предварительно наполненные шприцы вместе с 4 стерильными иглами для инъекций (игла для инъекций вложена в пластмассовый контейнер) по 135 мкг / 0,5 мл или 180 мкг / 0,5 мл в картонной коробке.
Предварительно наполнена ручка по 135 мкг / 0,5 мл или 180 мкг / 0,5 мл № 1 в картонной коробке.
По рецепту.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария
Людям с нарушением зрения 