діюча речовина: peginterferon alfa-2а.
1 попередньо наповнений шприц (0,5 мл розчину для ін’єкцій) містить 135 мкг або 180 мкг пегінтерферону альфа-2а
допоміжні речовини: натрію хлорид; спирт бензиловий; натрію ацетат, тригідрат; полісорбат 80; кислота оцтова льодяна; кислота оцтова, 10% розчин до рН 6,0; натрію ацетат, тригідрат, 10% розчин до рН 6,0; вода для ін’єкцій.
Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: Прозора рідина від безбарвного до світло-жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Інтерферони. Пегінтерферон альфа-2а.
Код АТХ L03A B11.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Пегільований інтерферон альфа-2а (Пегасіс®) являє собою кон’югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а зі ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну. Середня молекулярна маса сполуки становить приблизно 60 000, близько 20 000 припадає на білкову складову. Інтерферон альфа-2а виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК і є похідним продуктом клонованого гена людського лейкоцитарного інтерферону, введеного і експресованого в клітинах E. coli. Іn vitro Пегасіс® чинить противірусну та антипроліферативну дію, що є характерним для інтерферону альфа-2а.
Фармакодинамічні ефекти. У пацієнтів з вірусним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) при відповіді на терапію препаратом Пегасіс® у дозі 180 мкг має дві фази. Перша фаза відмічається через 24 – 36 годин після першої ін’єкції препарату, друга фаза – протягом наступних 4 – 16 тижнів у пацієнтів зі стійкою вірусологічною відповіддю.
Рибавірин не виявляє значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після однократного підшкірного введення 180 мкг препарату Пегасіс® здоровим добровольцям препарат визначається в сироватці крові через 3 – 6 годин. Через 24 години концентрація в сироватці крові досягає 80 % від максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривале, максимальна концентрація у сироватці крові відзначається через 72 – 96 годин після введення препарату. Абсолютна біодоступність пегінтерферону альфа-2а становить 84 % і аналогічна такій біодоступності інтерферону альфа-2а.
Розподіл. Пегінтерферон альфа-2а виявляється переважно в крові і позаклітинній рідині. Об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) після внутрішньовенного введення становить 6 –14 л. За даними мас-спектрометрії, досліджень розподілу по тканинах і ауторадіолюмінографії усього тіла, які отримані в дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляється у високих концентраціях в крові, а також в печінці, нирках і кістковому мозку.
Метаболізм. Особливості метаболізму препарату Пегасіс® охарактеризовані не повністю. Однак дослідження на щурах свідчать, що препарат з радіоізотопною міткою виводиться переважно нирками.
Виведення. Системний кліренс пегінтерферону альфа-2а у людини у 100 разів нижчий, ніж аналогічний показник інтерферону альфа-2а. Після внутрішньовенного введення термінальний період напіввиведення у здорових добровольців становить близько 60 – 80 годин, тоді як відповідний показник стандартного інтерферону – 3 – 4 години. Після підшкірного введення термінальний період напіввиведення становить близько 160 годин (від 84 до 353 годин). Термінальний період напіввиведення може відображати не лише фазу виведення сполуки, але також і стійку абсорбцію препарату Пегасіс®.
Лінійність/нелінійність. При введенні препарату Пегасіс® 1 раз на тиждень спостерігається дозозалежне збільшення системного впливу у здорових добровольців і у пацієнтів з хронічним гепатитом В або С. У хворих на хронічний гепатит В або С через 6 –8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а при застосуванні один раз на тиждень досягається рівноважна концентрація, яка в 2 – 3 рази вища, ніж після однократного введення. Після 8-го тижня лікування при введенні препарату один раз на тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення пікової і кінцевої концентрації становить 1,5 – 2,0. Концентрації препарату Пегасіс® у сироватці крові підтримуються протягом тижня (168 годин) після введення.
Фармакокінетика в особливих групах хворих Хворі з порушенням функції нирок
У клінічному дослідженні брали участь 50 пацієнтів з ХГС з порушенням функції нирок середнього ступеня (кліренс креатиніну від 30 до 50 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв), або з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), яким необхідний хронічний гемодіаліз (ХГ).
У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня, які отримували Пегасіс® у дозі 180 мкг один раз на тиждень, експозиції пегінтерферону альфа-2a у плазмі крові були подібними до таких у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, які отримували Пегасіс® у дозі 180 мкг один раз на тиждень, експозиція пегінтерферону альфа-2а була на 60% вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня рекомендується знижена доза препарату Пегасіс® 135 мкг один раз на тиждень. У 13 пацієнтів з ТСНН, яким необхідний хронічний гемодіаліз, застосування препарату Пегасіс® у дозі 135 мкг один раз на тиждень призводило до зниження експозиції пегінтерферону альфа-2а на 34% порівняно з такою у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Однак, в декількох незалежних дослідженнях було продемонстровано, що у пацієнтів з ТСНН доза 135 мкг була безпечною, ефективною, та добре переносилася.
Стать
Фармакокінетичні показники препарату Пегасіс® у здорових добровольців жіночої і чоловічої статі після одноразової підшкірної ін’єкції були порівняними.
Діти
У популяційному фармакокінетичному дослідженні 14 дітей віком від 2 до 8 років із хронічним гепатитом С отримували монотерапію препаратом Пегасіс® у дозі, розрахованій за формулою: 180 мгк × площа поверхні тіла дитини/1,73 м2. Фармакокінетична модель, розроблена на основі результатів цього дослідження, показала лінійний вплив площі поверхні тіла на встановлений кліренс препарату у дітей з вивченим віковим діапазоном. Тому чим менша площа поверхні тіла – тим менший кліренс препарату і вища результуюча експозиція. Середня прогнозована експозиція (AUC) в інтервалах між застосуванням препарату – на 25 – 70% вища порівняно із такою у дорослих, які отримують фіксовану дозу – 180 мкг.
Хворі літнього та похилого віку
У пацієнтів віком понад 62 роки всмоктування препарату Пегасіс® після одноразової підшкірної ін’єкції у дозі 180 мкг було сповільненим (однак стійким) у порівнянні з таким у молодих здорових добровольців (tmax 115 годин у порівнянні з 82 годинами). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) дещо збільшується у пацієнтів віком понад 62 роки (1663 у порівнянні з 1295 нг х год/мл), однак максимальні концентрації у пацієнтів до і понад 62 роки були однакові (9,1 і 10,3 нг/мл відповідно). З урахуванням даних щодо експозиції, фармакодинамічної відповіді і переносимості, зниження початкової дози препарату таким пацієнтам не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Хворі з порушенням функції печінки
Фармакокінетика препарату Пегасіс® у здорових добровольців і хворих на гепатит С або В була схожою. У хворих з цирозом (клас А за шкалою Чайлда – П’ю) фармакокінетичні характеристики такі ж, як у хворих без цирозу.
Місце ін’єкції
Підшкірне введення препарату Пегасіс® можна здійснювати у ділянки передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування, на основі AUC, був на 20 –30% вищим при ін’єкції саме в ці ділянки. Концентрація препарату була нижчою, коли Пегасіс® вводили підшкірно в ділянку плеча.
Хронічний гепатит С
Дорослі пацієнти
Пегасіс® у комбінації з іншими лікарськими засобами показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Щодо специфічної активності стосовно генотипу вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Спосіб застосування та дози».
Діти віком від 5 років
У комбінації з рибавірином для лікування хронічного гепатиту С у раніше нелікованих дітей і підлітків віком від 5 років із позитивним аналізом сироватки на РНК вірусу гепатиту С (ВГС).
При вирішенні питання про початок лікування педіатричних пацієнтів важливо врахувати пригнічення росту, індуковане комбінованою терапією. Невідомо, чи пригнічення росту є оборотним. Рішення про призначення лікування слід приймати індивідуально для кожного пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).
Хронічний гепатит В
Лікування HВеАg-позитивного і HВеАg-негативного хронічного гепатиту В (ХГВ) у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки і ознаками вірусної реплікації, підвищеним рівнем АЛТ і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та/або фіброзом (див. розділ «Особливості застосування»).
Дослідження взаємодії проводилися лише в дорослих.
Терапія препаратом Пегасіс® у дозуванні 180 мкг/тиждень протягом 4-х тижнів не впливала на фармакокінетичний профіль толбутаміду, мефенитоїну, дапсону і дебризохіну у здорових добровольців чоловічої статі, що свідчить про те, що Пегасіс® in vivo не впливає на метаболічну активність ізоферментів цитохрому Р450, ЗА4, 2С9, 2С19 та 2D6.
У тому самому дослідженні відзначалося збільшення AUC теофіліну (маркера активності цитохрому Р450 1А2) на 25%, що свідчить про те, що Пегасіс® є інгібітором активності цитохрому Р450 1А2. При супутньому застосуванні теофіліну та препарату Пегасіс® слід контролювати концентрацію теофіліну у сироватці крові та належним чином коригувати дозу цього препарату. Взаємодія між теофіліном та препаратом Пегасіс® досягає максимального рівня, вірогідно, через більше ніж 4 тижні застосування препарату Пегасіс®.
Пацієнти, інфіковані лише вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В. У дослідженні фармакокінетики у 24 пацієнтів з ВГС, які супутньо застосовували метадон у підтримуючих дозах (середня – 95 мг; інтервал доз, 30 – 150 мг), лікування препаратом Пегасіс® у дозуванні 180 мкг підшкірно один раз на тиждень протягом 4 тижнів призводило до зростання середніх рівнів метадону на 10% – 15% порівняно з вихідним значенням. Клінічна значущість цих даних невідома; однак за пацієнтами слід спостерігати щодо симптомів токсичного впливу метадону. Особливо слід розглянути ризик подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймають метадон у високих дозах.
Рибавірин, інгібуючи інозин-монофосфат-дегідрогеназу, впливати на у метаболізм азатіоприну; це призводить до кумуляції 6-метилтіоінозин монофосфатази (6-МТІМФ), що супроводжується мієлотоксичністю у пацієнтів, які лікуються азатіоприном. Слід уникати супутнього застосування пегінтерферону альфа-2а і рибавірину з азатіоприном. В окремих випадках, коли користь від супутнього застосування рибавірину та азатіоприну виправдовує можливий ризик, рекомендується пильно контролювати гематологічні показники протягом терапії азатіоприном стосовно ознак мієлотоксичності і у разі їх виникнення припинити застосування цих препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).
Результати піддосліджень фармакокінетики в рамках основних досліджень фази ІІІ не свідчили про фармакокінетичну взаємодію між ламівудином та препаратом Пегасіс® у пацієнтів з ВГВ або між препаратом Пегасіс® та рибавірином у пацієнтів з ВГС.
У клінічному дослідженні комбінації телбівудину в дозі 600 мг на добу з пегільованим інтерфероном альфа-2а в дозі 180 мкг один раз на тиждень підшкірно було встановлено, що така комбінація асоційована з підвищеним ризиком розвитку периферичної нейропатії у пацієнтів з ВГВ. Механізм цього явища невідомий; тому супутнє застосування телбівудину та інших інтерферонів (пегільованих чи стандартних) також може супроводжуватися підвищеним ризиком. Більше того, користь від застосування телбівудину з інтерфероном альфа (пегільованим або стандартним) на сьогодні не встановлена. Тому комбінація препарату Пегасіс® з телбівудином протипоказана (див. розділ «Протипоказання»).
Коінфекція ВІЛ – ВГС. Не відзначалося виражених ознак міжлікарської взаємодії у 47 пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ – ВГС, які завершили 12-тижневе піддослідження фармакокінетики з вивчення впливу рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудину та зидовудину або ставудину). Однак через значну варіабельність довірчі інтервали були досить широкими. Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) не впливало на плазмову експозицію рибавірину.
Не рекомендується супутнє застосування рибавірину та диданозину. Експозиції диданозину або його активного метаболіту (дидеоксіаденозин-5’-трифосфату) in vitro зростали при супутньому застосуванні диданозину з рибавірином. На фоні прийому рибавірину відзначено випадки летальної печінкової недостатності, а також периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії/лактоацидозу.
Загострення спричиненої рибавірином анемії відзначалося при застосуванні зидовудину як складової терапії ВІЛ, хоча точний механізм цього явища досі не з'ясований. Через підвищений ризик анемії не рекомендується застосовувати рибавірин супутньо із зидовудином (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути альтернативу зидовудину у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо вона вже встановлена. Це особливо важливо для пацієнтів із наявністю в анамнезі спричиненої зидовудином анемії.
Особливості застосування.
Нейропсихічні розлади. У деяких хворих, як під час лікування препаратом Пегасіс®, так і протягом 6 місяців після припинення лікування, спостерігалися тяжкі побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС), зокрема: депресія, суїцидальний настрій і суїцидальні спроби. При терапії інтерферонами альфа спостерігалися й інші побічні реакції з боку ЦНС, у тому числі агресивна поведінка, іноді направлена проти інших людей (наприклад гомоцидні ідеї), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та зміна психічного стану. Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам’ятати про потенційну серйозність вказаних небажаних явищ і необхідність відповідного лікування. Якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються або виявляється суїцидальний настрій, рекомендується відмінити терапію препаратом Пегасіс® і призначити відповідне лікування.
Пацієнти з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі). Якщо приймається рішення про необхідність лікування препаратом Пегасіс® пацієнтів з тяжкими психічними захворюваннями (в тому числі в анамнезі), то терапію слід починати лише після проведення відповідного обстеження і лікування психічного розладу.
Лікування препаратом Пегасіс® протипоказане дітям та підліткам з наявними тяжкими психічними розладами (див. розділ «Протипоказання»), або з такими розладами в анамнезі.
Пацієнти, які вживають/зловживають психоактивними речовинами. При лікуванні інтерферонами альфа у пацієнтів, інфікованих ВГС і які одночасно мають розлади, пов’язані із зловживанням психоактивними речовинами (алкоголь, канабіс тощо), існує підвищений ризик розвитку психічних розладів або загострення вже існуючих психічних розладів. Якщо приймається рішення про призначення інтерферонів альфа, перед початком лікування слід ретельно оцінити та відповідним чином контролювати наявність супутніх психічних розладів і потенційне вживання інших речовин. При необхідності слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи залучення психіатра або нарколога для обстеження, лікування і нагляду за пацієнтами. За такими пацієнтами слід вести ретельний нагляд у ході лікування і після його завершення. Рекомендується раннє втручання при повторному виникненні або розвитку психічних розладів і вживанні психоактивних речовин.
Ріст і розвиток (діти і підлітки). В ході терапії препаратом Пегасіс® у комбінації з рибавірином, яка триває до 48 тижнів, у пацієнтів віком від 5 до 17 років часто спостерігаються втрата маси тіла і пригнічення росту (див. розділ «Побічні реакції»).
Очікувану користь від лікування слід ретельно оцінювати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням даних щодо безпеки для дітей і підлітків, отриманих у клінічних дослідженнях (див. розділ «Побічні реакції»).
Важливо враховувати, що комбінована терапія індукує пригнічення росту впродовж лікування, і оборотність цього явища не визначена.
Цей ризик слід оцінювати з урахуванням особливостей захворювання у дитини, таких як підтверджене прогресування захворювання (зокрема фіброз), супутні захворювання, які можуть негативно впливати на прогресування захворювання (такі як коінфекція ВІЛ), а також прогностичні фактори відповіді (генотип ВГС і вірусне навантаження).
Якщо це можливо, дитину слід лікувати після пубертатного стрибка росту для мінімізації ризику пригнічення росту. Немає даних щодо тривалого впливу на статеве дозрівання.
З метою покращення відстежування біологічних лікарських засобів торговельна назва та номер серіїї застосованого препарату має бути чітко задокументована (або зазначена) у медичних документах пацієнта.
Лабораторні показники до і під час лікування
До початку лікування препаратом Пегасіс® хворим рекомендується зробити стандартні загальні клінічні і біохімічні аналізи крові.
Пегасіс® можна призначати при таких лабораторних показниках: кількість тромбоцитів ³ 90 000 клітин/мм3, абсолютне число нейтрофілів ³ 1500 клітин/мм3, та належному контролі функції щитовидної залози (ТТГ та Т4).
Гематологічний аналіз слід повторити після 2-го та 4-го тижнів, біохімічний аналіз слід провести через 4 тижні. Додаткові аналізи потрібно проводити періодично впродовж лікування (у т.ч. моніторинг глюкози).
У клінічних дослідженнях застосування препарату Пегасіс® супроводжувалось зниженням як загального числа лейкоцитів, так і абсолютного числа нейтрофілів (АЧН), зазвичай в перші 2 тижні терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Прогресуюче зниження АЧН через 8 тижнів терапії зустрічалося нечасто. Зменшення АЧН було оборотним після зменшення дози або відміни препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), у більшості пацієнтів показник АЧН досягав нормального значення через 8 тижнів і повертався до початкового значення в усіх пацієнтів приблизно через 16 тижнів.
При лікуванні препаратом Пегасіс® спостерігалося зменшення числа тромбоцитів, яке протягом періоду спостереження після лікування поверталося до початкового рівня (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках може бути потрібна зміна дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
В клінічних дослідженнях при комбінованому лікуванні препаратом Пегасіс® і рибавірином виникнення анемії (гемоглобін ≤ 10 г/дл) спостерігалося у 15 % пацієнтів з хронічним гепатитом С. Частота виникнення анемії залежить від тривалості курсу терапії і дози рибавірину (див. розділ «Побічні реакції»). У жінок ризик розвитку анемії вищий.
Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Пегасіс® у комбінації з іншими потенційно мієлотоксичними препаратами.
У публікаціях описано виникнення панцитопенії (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія) і пригнічення кісткового мозку протягом 3 – 7 тижнів після застосування пегінтерферону з рибавірином та супутнього застосування азатіоприну. Вказані прояви мієлотоксичності були оборотними протягом 4 – 6 тижнів після відміни противірусної терапії ВГС і супутньо призначеного азатіоприну і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування препарату Пегасіс® у комбінації з рибавірином пацієнтам з хронічним гепатитом С, у яких попереднє лікування було невдалим, недостатньо досліджене щодо випадків припинення попереднього курсу лікування через небажані явища з боку крові. Лікарям, які призначають лікування таким хворим, слід ретельно зважити користь та ризики, пов'язані з повторною терапією.
Ендокринна система. При застосуванні інтерферонів альфа, в тому числі препарату Пегасіс®, спостерігалися порушення функції щитоподібної залози або погіршення перебігу наявних захворювань щитоподібної залози. Перед початком лікування препаратом Пегасіс® слід визначити рівні ТТГ і Т4. Лікування препаратом Пегасіс® можна починати або продовжити, якщо рівень ТТГ підтримується в межах нормальних значень медикаментозно. При виникненні клінічних симптомів можливої дисфункції щитоподібної залози необхідно визначати ТТГ під час лікування (див. розділ «Побічні реакції»). При застосуванні препарату Пегасіс® спостерігалися гіпо- і гіперглікемія, розвиток цукрового діабету. Пацієнтам з порушеннями, що не можуть ефективно контролюватися медикаментозно, Пегасіс® застосовувати не слід ні окремо, ні у поєднанні з рибавірином. У разі розвитку таких станів під час лікування та неможливості контролювати їх медикаментозно застосування препарату Пегасіс® та препарату Пегасіс®/рибавірину слід припинити.
Серцево-судинна система. Артеріальна гіпертензія, суправентрикулярні аритмії, застійна серцева недостатність, біль у грудній клітці та інфаркт міокарда асоціювалися з терапією інтерферонами альфа, у тому числі препаратом Пегасіс®. Пацієнтам із серцево-судинною патологією перед початком терапії рекомендується проводити електрокардіологічний контроль. У разі погіршення серцево-судинного статусу терапію слід перервати або відмінити. У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями анемія може призвести до необхідності зменшити дозу або припинити прийом рибавірину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Функції печінки. При розвитку печінкової недостатності Пегасіс® слід відмінити. Збільшення активності АЛТ порівняно з початковим значенням спостерігалося під час терапії препаратом Пегасіс®, у т.ч. пацієнтів з вірусологічною відповіддю. При прогресуючому або клінічно значимому збільшенні активності АЛТ, незважаючи на зменшення дози, або якщо це збільшення супроводжується підвищенням рівня прямого білірубіну, терапію варто відмінити.
На відміну від ХГС, при ХГВ загострення захворювання печінки зустрічається нерідко і супроводжується минущим і потенційно значимим підвищенням активності АЛТ. В клінічних дослідженнях раптове виражене підвищення активності АЛТ при терапії препаратом Пегасіс® у пацієнтів з ХГВ супроводжувалося легкими змінами лабораторних показників без ознак декомпенсації функції печінки. У половині випадків раптового підвищення активності АЛТ, що в 10 разів перевищувало межу норми, дозу препарату Пегасіс® було зменшено, або терапію було тимчасово відмінено до нормалізації показника, тоді як у другій половині пацієнтів терапію продовжували без змін. Рекомендується частіше контролювати функцію печінки в усіх випадках.
Реакції гіперчутливості. При терапії інтерфероном альфа рідко спостерігаються серйозні реакції гіперчутливості негайного типу (наприклад кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія). У таких випадках препарат відміняють і негайно призначають відповідну медикаментозну терапію. Скороминучий висип не потребує відміни терапії.
Аутоімунні захворювання. При лікуванні інтерферонами альфа описано аутоантитіл і виникнення аутоімунних захворювань. До групи підвищеного ризику належать пацієнти зі схильністю до розвитку аутоімунних захворювань. Пацієнти із симптомами, які схожі на симптоми аутоімунних захворювань, повинні проходити ретельне обстеження і повторну оцінку співвідношення користі і ризику щодо продовження лікування інтерфероном (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримують лікування інтерфероном, повідомлялося про випадки синдрому Фогта–Коянагі–Харада (Vogt–Koyanagi–Harada, (VKH) – увеаменінгеальний синдром). VKH – синдром – гранулематозне запальне захворювання, яке вражає очі, органи слуху, оболонки головного мозку і шкіру. При підозрі на VKH – синдром противірусне лікування слід відмінити і розглянути питання про призначення кортикостероїдів (див. розділ «Побічні реакції»).
Лихоманка та інфекції. Хоча підвищення температури може бути обумовлене грипоподібним синдромом, що часто відзначається на фоні інтерферонотерапії, необхідно виключати інші причини лихоманки (зокрема серйозні бактеріальні, вірусні і грибкові інфекції), особливо у хворих з нейтропенією. При лікуванні інтерферонами альфа, у тому числі препаратом Пегасіс®, описані інфекційні захворювання (бактеріальні, вірусні, грибкові). При виникненні тяжких інфекційних ускладнень слід відмінити лікування препаратом Пегасіс® та призначити відповідну терапію.
Офтальмологічні зміни. В ході лікування препаратом Пегасіс® зрідка відзначалась ретинопатія, включаючи крововилив у сітківку, «ватні» ексудати, набряк диска зорового нерва, невропатію зорового нерва і обструкцію артерій чи вен сітківки, які можуть призвести до втрати зору. Всім хворим перед призначенням терапії необхідно провести офтальмологічне обстеження для виявлення патології очного дна. При появі скарг на погіршення гостроти або втрату зору слід негайно провести офтальмологічне обстеження. Хворим (дорослим та дітям) із супутніми захворюваннями органа зору (наприклад діабетичною або гіпертонічною ретинопатією) необхідно проводити додаткові огляди під час терапії препаратом Пегасіс®. Лікування препаратом Пегасіс® необхідно відмінити при виникненні або загостренні офтальмологічних розладів.
Зміни з боку органів дихання. Під час терапії препаратом Пегасіс® описано легеневу симптоматику, включаючи задишку, легеневі інфільтрати, пневмонію і пневмоніт. При наявності персистуючих (стійких) легеневих інфільтратів або інфільтратів незрозумілого генезу або при порушенні функції дихання терапію слід відмінити.
Зміни з боку шкіри. Застосування інтерферонів альфа асоціювалося із загостренням або індукуванням псоріазу і саркоїдозу. Хворим псоріазом Пегасіс® варто призначати з обережністю, а при появі або загостренні захворювання слід розглянути питання про припинення терапії.
Трансплантація. Безпека та ефективність застосування комбінованої схеми Пегасіс® плюс рибавірин не встановлені для пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні препарату Пегасіс® як монотерапії чи в комбінації з рибавірином повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.
Коінфекція ВІЛ – ВГС: Перед початком лікування слід уважно ознайомитися з інструкціями для медичного застосування антиретровірусних препаратів, які пацієнт буде приймати разом з препаратами для терапії ХГС, для розуміння і корекції токсичних ефектів кожного з препаратів, і можливості усунення токсичної дії препарату Пегасіс®, який застосовують як монотерапю чи у комбінації з рибавірином. У пацієнтів, які одночасно отримували ставудин та інтерферон з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/або лактацидозу становила 3% (12/398). Пацієнти з коінфекцією ВІЛ – ВГС, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), можуть належати до групи ризику лактоацидозу. Тому необхідно дотримуватися обережності при додаванні препарату Пегасіс® і рибавірину до ВААРТ (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).
У пацієнтів з ко-інфекцією і вираженим цирозом, які отримують ВААРТ, при комбінованій терапії рибавірином та інтерферонами, включаючи Пегасіс®, підвищений ризик розвитку печінкової недостатності і, можливо, летального наслідку. Початкові показники, які можуть бути пов’язані з печінковою недостатністю у пацієнтів з коінфекцією і цирозом, включають: підвищений сироватковий білірубін, знижений рівень гемоглобіну, підвищену лужну фосфатазу або знижений рівень тромбоцитів і лікування диданозином (ddI).
Одночасне застосування рибавірину і зидовудину не рекомендоване через підвищений ризик виникнення анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідний ретельний моніторинг щодо симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; показник за шкалою Чайлда – П’ю ≥7) у пацієнтів з коінфекцією під час лікування. Показник за шкалою Чайлда – П’ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів, як непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Пегасіс® слід негайно відмінити.
Недостатньо даних з ефективності і безпеки застосування препарату Пегасіс® пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл. Слід виявляти обережність при призначенні препарату Пегасіс® пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.
Стоматологічні зміни. У пацієнтів, які отримують комбіновану терапію препаратом Пегасіс® і рибавірином, спостерігалася патологія зубів і пародонту, яка може призвести до втрати зубів. Окрім цього, тривалий курс лікування препаратом Пегасіс® і рибавірином може спричинити сухість порожнини рота, що руйнівним чином діє на зуби і слизову оболонку ротової порожнини. Пацієнтам слід ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно проходити обстеження у стоматолога. У деяких пацієнтів може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно полоскати рот.
Застосування пегінтерферону як тривалої підтримуючої монотерапії (за незареєстрованими показаннями)
У рандомізованому контрольованому дослідженні (HALT-C) у пацієнтів з ВГС і фіброзом печінки різної стадії, які не відповіли на попереднє лікування, при монотерапії препаратом Пегасіс® у дозі 90 мкг/тиждень протягом 3,5 року не спостерігалося значного скорочення швидкості прогресування фіброзу або пов’язаних з ним клінічних подій.
Допоміжні речовини
Пегасіс® містить спирт бензиловий. Препарат не можна застосовувати недоношеним дітям та новонародженим. Спирт бензиловий може спричиняти токсичні та анафілактоїдні реакції у новонароджених і дітей віком до 3 років.
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у навколишнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Належних даних щодо застосування пегінтерферону альфа-2а у вагітним жінкам немає або ці дані є обмеженими. У дослідженнях інтерферону альфа-2а у тварин було виявлено токсичний вплив на репродуктивну функцію, потенційний ризик для людини невідомий. Пегасіс® слід застосовувати в період вагітності, лише якщо потенційна користь виправдовує можливий ризик для плода.
Годування груддю
Невідомо, чи пегінтерферон альфа-2а/метаболіти проникають у грудне молоко людини. Через можливість побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, грудне вигодовування слід припинити перед початком лікування.
Фертильність
Немає даних щодо впливу пегінтерферону альфа-2а на фертильність у жінок. У самок тварин спостерігалося подовження менструального циклу при застосування пегінтерферону альфа-2а.
Застосування з рибавірином
Значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект спостерігався в усіх видів тварин, яким вводили рибавірин. Застосування рибавірину в період вагітності протипоказане. Особливої обережності слід дотримуватися для уникнення вагітності жінкам, які приймають Пегасіс® у комбінації з рибавірином або партнеркам чоловіків, які застосовують таку комбінацію препаратів. Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом періоду лікування та ще 4 місяці після його завершення. Пацієнти-чоловіки або їх партнерки повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та 7 місяців після його завершення (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Пегасіс® виявляє слабкий або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами. При виникненні запаморочення, сонливості, сплутаності свідомості і слабкості слід утриматися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Попередньо наповнений шпрц з розчином для ін'єкції призначений тільки для разового використання. Перед застосуванням розчин слід перевіряти візуально на наявність часток та зміну кольору.
При лікуванні в домашніх умовах пацієнтів слід проінформувати про порядок утилізації та заборону повторного використання одноразових шприців та голок.
Лікування препаратом Пегасіс® слід проводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з хронічним гепатитом В і С.
У разі застосування препарату Пегасіс® у комбінації з іншими лікарськими засобами також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування останніх.
Монотерапія гепатиту С препаратом Пегасіс® показана лише у разі наявності протипоказань до застосування інших лікарських засобів.
Дози та тривалість лікування
Хронічний гепатит В (ХГВ) у дорослих пацієнтів
При HВеАg-позитивному і HВеАg-негативному хронічному гепатиті В рекомендована доза препарату Пегасіс® становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно в ділнку передньої черевної стінки чи стегна, тривалість курсу лікування – 48 тижнів.
Хронічний гепатит С (ХГС) у дорослих раніше не лікованих пацієнтів
При монотерапії або комбінованій терапії з рибавірином рекомендована доза препарату Пегасіс®становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно в ділянку передньої черевної стінки чи стегна.
Дози рибавірину, що застосовуються у комбінації з препаратом Пегасіс®, наведено у таблиці 1. Застосовувати рибавірин рекомендовано під час їди.
Тривалість комбінованої терапії препаратом Пегасіс® і рибавірином
Тривалість комбінованої терапії ХГС залежить від генотипу вірусу.
Тривалість терапії пацієнтів з вірусом генотипу 1, у яких на 4 тижні лікування визначається РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС), має становити 48 тижнів незалежно від початкового вірусного навантаження.
Тривалість терапії 24 тижні можна розглядати для пацієнтів:
Однак у цілому тривалість лікування 24 тижні може асоціюватися з високим ризиком рецидиву у порівнянні з тривалістю лікування 48 тижнів. При вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії пацієнтом та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід скорочувати тривалість терапії для пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (>800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді. У пацієнтів з 2 та 3 генотипом, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів для окремих пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом, у разі 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у разі 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів переносимість комбінованої терапії і наявність додаткових клінічних чи прогностичних факторів, таких як ступінь фіброзу, повинні бути враховані при вирішенні питання про зміну стандартної 24-тижневої тривалості лікування. Зі ще більшою обережністю слід скорочувати тривалість терапії для пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (>800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді (див. таблицю 1).
Наявні дані стосовно пацієнтів, інфікованих вірусом генотипу 5 і 6, обмежені; тому рекомендується комбінована терапія препаратом Пегасіс® і рибавірином (1000 – 1200 мг/добу) протягом 48 тижнів.
Таблиця 1. Рекомендовані дози при комбінованій терапії пацієнтів із вірусом гепатиту С
* Швидка вірусологічна відповідь (ШВВ) – відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.
** Швидка вірусологічна відповідь (ШВВ) – негативний результат РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.
Низьке вірусне навантаження – ≤800 000 МО/мл.
Високе вірусне навантаження – >800 000 МО/мл.
а При скороченні тривалості лікування до 16 тижнів, на сьогодні невідомо, чи забезпечує вища доза рибавірину (наприклад 1000 – 1200 мг/добу залежно від маси тіла) більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг/добу.
Остаточний клінічний ефект скорочення початкового курсу лікування до 16 тижнів замість 24 тижнів невідомий, враховуючи потребу у повторному лікуванні пацієнтів, які не відповіли на лікування, та пацієнтів із рецидивом.
Рекомендована тривалість монотерапії препаратом Пегасіс® становить 48 тижнів.
Хронічний гепатит C у дорослих пацієнтів, які мали досвід лікування
Рекомендована доза препарату Пегасіс® в комбінації з рибавірином становить 180 мкг підшкірно 1 раз на тиждень. Доза рибавірину становить 1000 мг/добу при масі тіла
Ко-інфекція ВІЛ – ВГС у дорослих пацієнтів
Рекомендована доза препарату Пегасіс® становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно як монотерапія або в комбінації з рибавірином протягом 48 тижнів. Доза рибавірину у пацієнтів з генотипом 1 становить 1000 мг/добу при масі тіла
Тривалість лікування препаратом Пегасіс® у комбінації з іншими лікарськими засобами
Дивись інструкцію для медичного застосування на лікарські засоби, які застосовують у комбінації з препаратом Пегасіс®.
Прогнозованість ефективності лікування препаратом Пегасіс® і рибавірином як двокомпонентної терапії у раніше не лікованих пацієнтів
Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні терапії (встановлена як зниження вірусного навантаження на 2 log або коли рівні РНК вірусного гепатиту C не визначаються) може служити предиктором стійкої вірусологічної відповіді (див. таблицю 2).
Таблиця 2. Прогностичні значення вірусологічної відповіді на 12-му тижні комбінованої терапії препаратом Пегасіс® у рекомендованому режимі дозування
Негативне прогностичне значення стійкої відповіді у пацієнтів, які застосовували Пегасіс® як монотерапію, становило 98%.
Подібне негативне прогностичне значення відмічалося у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС, які застосовували Пегасіс® окремо або у комбінації з рибавірином (100% (130/130) або 98% (83/85), відповідно). Позитивні прогнозні значення 45% (50/110) та 70% (59/84) відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та 2/3 із супутньою ВІЛ-інфекцією, які одержували комбіноване лікування.
Прогнозованість відповіді та її відсутності при застосуванні двокомпонентної терапії препаратом Пегасіс® і рибавірином у пацієнтів, які раніше отримували лікування
У пацієнтів, які не відповіли на лікування, при повторному лікуванні протягом 48 або 72 тижнів було показано, що супресія вірусу на 12 тижні (рівень РНК ВГС неможливо визначити, тобто
Корекція дози для дорослих пацієнтів з огляду на побічні реакції
Загальні. Якщо корекція дози потрібна через побічні клінічні і/або лабораторні реакції середнього і тяжкого ступеня, звичайно буває достатньо знизити дозу до 135 мкг. Однак у деяких випадках потрібно зменшувати дозу до 90 мкг або 45 мкг. Після зменшення вираженості побічних реакцій можна розглядати питання про збільшення дози, аж до початкової (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічна дія»).
Гематологічні (див. також таблицю 3). Дорослим пацієнтам зменшення дози рекомендовано при зниженні числа нейтрофілів менше 750 клітин/мм3. Хворим з абсолютним числом нейтрофілів менше 500 клітин/мм3 лікування варто перервати, поки цей показник не перевищить 1000 клітин/мм3. Застосування препарату Пегасіс® варто відновити у дозі 90 мкг, контролюючи число нейтрофілів. Рекомендації щодо зниження доз для дітей залежно від рівня абсолютного числа нейтрофілів наведено в таблиці 7.
Зменшення дози до 90 мкг рекомендується при зниженні числа тромбоцитів менше 50 000 клітин/мм3. Хворим з абсолютним числом тромбоцитів менше 25 000 клітин/мм3 препарат потрібно відмінити.
Рекомендації щодо лікування анемії, яка виникла під час терапії у дорослих
1) Рекомендується зменшити дозу рибавірину до 600 мг/добу (200 мг вранці і 400 мг ввечері) в будь-якому з нижченаведених випадків:
Повертатися до початкової дози не рекомендується.
2) Прийом рибавірину необхідно припинити в будь-якому з нижче наведених випадків:
дози у пацієнтів зі стабільним серцево-судинним захворюванням.
Після нормалізації рівня гемоглобіну можливе поновлення прийому рибавірину у дозі 600 мг/добу з подальшим підвищенням до 800 мг/добу на розсуд лікаря. Повертатися до початкової дози не рекомендується.
При непереносимості рибавірину слід продовжити монотерапію препаратом Пегасіс®.
Таблиця 3. Корекція дози при виникненні побічних реакцій (додаткову інформацію див. вище у тексті)
Порушення функції печінки. У хворих на хронічний гепатит C відзначаються часті коливання порушень функціональних печінкових проб. Під час терапії препаратом Пегасіс® спостерігається підвищення активності АЛТ вище показника до лікування, у тому числі у пацієнтів з вірусологічною відповіддю. В клінічних дослідженнях у 8 з 451 пацієнта з хронічним гепатитом С, які отримували комбіновану терапію, спостерігалося ізольоване підвищення активності АЛТ (перевищує верхню межу норми у ≥10 разів або перевищує початковий рівень у ≥2 рази у пацієнтів з початковим рівнем активності АЛТ в 10 разів вищим верхньої межі норми), яке зникло без зміни дози. При прогресуючому підвищенні АЛТ у пацієнтів з вірусним гепатитом С у порівнянні з показниками до лікування дозу препарату Пегасіс® потрібно спочатку зменшити до 135 мкг. Якщо активність АЛТ продовжує збільшуватися незважаючи на зниження дози або супроводжується підвищенням концентрації білірубіну або ознаками печінкової декомпенсації, препарат варто відмінити (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендації щодо зниження доз для педіатричних пацієнтів, які базуються на рівнях АЛТ, наведено в таблиці 7.
У пацієнтів з хронічним гепатитом В можливе транзиторне підвищення рівня АЛТ, що іноді перевищує верхню межу норми у 10 разів і може свідчити про імунний кліренс. Лікування зазвичай не слід починати, якщо активність АЛТ перевищує верхню межу норми більше ніж у 10 разів. При продовженні терапії необхідний частіший контроль функції печінки під час підвищення рівня АЛТ. При зниженні дози або тимчасовій відміні препарату Пегасіс® терапію можна продовжувати або відновити після нормалізації активності АЛТ (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливі групи хворих
Літній вік. У хворих літнього віку корекція рекомендованої дози 180 мкг один раз на тиждень не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Ниркова недостатність. Дорослим пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня корекція дози не потрібна. Дорослим пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня або з термінальною стадією ниркової недостатності рекомендується знижена доза 135 мкг один раз на тиждень (див. розділ «Фармакокінетика»). Незалежно від початкової дози або ступеня тяжкості ниркової недостатності за станом таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати і знижувати дозу у разі виникнення побічних реакцій.
Печінкова недостатність. Застосування препарату Пегасіс® хворим з компенсованим цирозом печінки (клас А за Чайлдом – П’ю) є ефективним та безпечним. У хворих з декомпенсованим цирозом печінки (клас В/С за Чайлдом – П’ю або кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу) застосування препарату Пегасіс® не оцінювалось (див. розділ «Протипоказання»).
За шкалою Чайлда – П'ю пацієнтів поділяють на класи А, В та С, або групи легких, помірних та важких порушень, що становить 5 – 6, 7 – 9 та 10 – 15 балам відповідно.
Модифікована оцінка
*Градація за Треєм, Бернсом та Сандерсом (Trey, Burns and Saunders 1966)
Діти. Застосування препарату Пегасіс® новонародженим та дітям віком до 3 років протипоказане, оскільки препарат містить бензиловий спирт (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Дітям та підліткам віком від 5 до 17 років з хронічним гепатитом С і площею поверхні тіла (ППТ) більше 0,7 м2 рекомендована доза препарату Пегасіс® і рибавірину вказана у таблицях 4 і 5. Дітям рекомендується застосовувати препарат Пегасіс® у попередньо наповнених шприцах. Пацієнтам, лікування яких розпочинається до дати їхнього 18-ліття, слід застосовувати дитячу дозу до завершення лікування.
Пегасіс® не слід застосовувати дітям, які мають площу поверхні тіла менше 0,71 м2, оскільки на даний час немає даних щодо вказаної категорії дітей.
Для розрахунку площі поверхні тіла рекомендується застосовувати рівняння Мостеллера:
Тривалість лікування
Тривалість лікування препаратом Пегасіс® у комбінації з рибавірином у дітей з хронічним гепатитом С залежить від генотипу вірусу. Тривалість лікування у пацієнтів, інфікованих 2-м або 3-м генотипом, має становити 24 тижні, у пацієнтів, інфікованих іншими генотипами, – 48 тижнів.
У пацієнтів, у яких виявляється РНК ВГС незважаючи на початкові 24 тижні лікування, терапію слід припинити, оскільки малоймовірно, що у цих пацієнтів буде отримано стійку вірусологічну відповідь при продовженні лікування.
Таблиця 4. Рекомендації щодо дозування препарату Пегасіс® для дітей віком від 5 до 17 років
Дітям і підліткам віком від 5 до 17 років з хронічним гепатитом С рекомендована доза рибавірину розраховується залежно від маси тіла, при цьому цільова доза становить 15 мг/кг на добу, розділена на 2 прийоми. Дітям і підліткам з масою тіла 23 кг або вище схема дозування із застосуванням рибавірину в дозі 200 мг у таблетках зазначена у таблиці 5. Пацієнтам і медичним працівникам не слід розламувати таблетки рибавірину дозуванням по 200 мг.
Таблиця 5. Рекомендації щодо дозування рибавірину для дітей віком від 5 до 17 років
Корекція дози з огляду на небажані реакції у дітей
У дітей залежно від проявів токсичності (див. таблицю 6) існує 3 рівні модифікації дози до призупинення або відміни лікування.
Таблиця 6. Рекомендації щодо корекції дози препарату Пегасіс® для дітей
При розвитку токсичних явищ, які можуть бути пов’язані із застосуванням препарату Пегасіс® і/або рибавірину, може бути знижена доза одного або двох препаратів. Крім того, лікування рибавірином або комбіноване лікування препаратом Пегасіс® плюс рибавірин може бути відмінене. Важливо пам’ятати, що рибавірин ніколи не можна застосовувати у режимі монотерапії. Рекомендації щодо модифікації дози у зв’язку з токсичними явищами, які асоціюються із застосуванням препарату Пегасіс® і є специфічними для дітей, вказані у таблиці 7. Якщо не вказано інакше, при виникненні токсичних явищ слід дотримуватися рекомендацій, наведених для дорослих.
Таблиця 7. Рекомендації щодо корекції дози через токсичні явища у дітей
Дітям при виникненні токсичних явищ, асоційованих із застосуванням рибавірину, таких як анемія, яка розвинулася на тлі лікування, слід знижувати повну дозу рибавірину (див. таблицю 8).
Таблиця 8. Рекомендації щодо корекції дози рибавірину для дітей
Існує обмежений досвід застосування препарату Пегасіс® для лікування дітей з хронічним гепатитом С віком від 3 до 5 років та пацієнтів, у яких попередня терапія була неефективною. Немає даних щодо дітей з коінфекцією ВГС – ВІЛ або з порушеннями функцій нирок.
Передозування.
Описані випадки передозування препарату Пегасіс® при його застосуванні препарату протягом двох днів поспіль (без дотримання тижневого інтервалу) і щоденному застосуванні протягом одного тижня (сумарна доза – 1260 мкг/тиждень). Будь-яких незвичайних, серйозних побічних ефектів, що впливають на лікування, не відмічалося. У клінічних дослідженнях при злоякісних новоутвореннях нирки і хронічному мієлолейкозі препарат застосовували в дозах до 540 і 630 мкг/тиждень. Ознаками токсичності, що обмежують подальше застосування в цих дозах, були втомлюваність, підвищення активності печінкових ферментів, нейтропенія і тромбоцитопенія, які можуть виникнути і при лікуванні звичайними інтерферонами.
Частота і ступінь тяжкості найбільш поширених побічних реакцій при лікуванні препаратом Пегасіс® подібні до відзначених при лікуванні інтерфероном альфа-2а. Найбільш поширені побічні реакції при лікуванні препаратом Пегасіс® у дозі 180 мкг виражені, як правило, легко або помірно і не потребують корекції дози або відміни препарату.
У клінічних дослідженнях протягом 48-тижневого лікування і під час подальшого спостереження без лікування (24 тижні) профіль безпеки препарату Пегасіс® при ХГВ був порівнянним з таким при ХГС. Частота більшості побічних реакцій, за винятком гарячки, при ХГВ була значно меншою у пацієнтів, які отримували препарат Пегасіс® як монотерапію, порівняно з такою при лікуванні ВГС. У 88 % пацієнтів, які отримували Пегасіс®, були відмічені небажані явища у порівнянні з 53 % пацієнтів, які отримували ламівудин. Серйозні небажані явища були зареєстровані у 6 % та 4 % пацієнтів, відповідно протягом досліджень. У 5 % пацієнтів, які отримували Пегасіс®, і менше ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ламівудин, терапія була відмінена у зв’язку з небажаними явищами. Відсоток пацієнтів із цирозом, які припинили лікування передчасно, у кожній групі лікування був подібним до такого у загальній популяції.
Хронічний гепатит С у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування
В цілому профіль безпеки препарату Пегасіс® у комбінації з рибавірином у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування, був порівнянним з таким у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. В клінічному дослідженні, яке включало 72- і 48-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни препарату Пегасіс® та рибавірину у 6% та 7% відповідно при тривалості лікування 48 тижнів, та у 12% і 13%, відповідно при тривалості лікування 72 тижні. Аналогічно у пацієнтів з цирозом або перехідним до цирозу станом частота відміни терапії препаратом Пегасіс® і рибавірином була вищою в групі хворих, які отримували лікування протягом 72 тижнів (13 % та 15 %), ніж в групі хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів (6 % та 6 %). В дослідження не включали пацієнтів, яким було відмінено попереднє лікування (пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином) у зв’язку з гематологічною токсичністю.
В іншому клінічному дослідженні пацієнти, які не відповіли на попередню терапію, з поширеним фіброзом або цирозом (3 – 6 балів за шкалою Ishak) та початковим рівнем тромбоцитів не більше 50 000/мм3отримували 48-тижневий курс лікування. До гематологічних розладів, відзначених у перші 20 тижнів дослідження, належала анемія (у 26% пацієнтів рівень гемоглобіну становив
Хронічний гепатит С з коінфекцією ВІЛ – ХГС
Профіль безпеки препарату Пегасіс® (монотерапія чи комбінація з рибавірином) у хворих з ко-інфекцією ВІЛ – ВГС був порівнянним з таким у пацієнтів з вірусним гепатитом С. До інших небажаних явищ, які виникали у ≥1% – ≤2% пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС при лікуванні препаратом Пегасіс®/рибавірином, належать: гіперлактацидемія/лактатацидоз, грип, пневмонія, афективна лабільність, апатія, дзвін у вухах, болі в голі і гортані, хейліт, набута ліподистрофія і хроматурія.
Терапія препаратом Пегасіс® асоціювалася зі зниженням абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів в перші 4 тижні лікування без зміни їх відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до початкового рівня після зниження дози або відміни терапії. Призначення препарату Пегасіс® не впливало негативно на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії і в період спостереження після закінчення терапії. Дані про застосування пацієнтам з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені.
Побічні реакції при монотерапії препаратом Пегасіс® хронічного гепатиту В або хронічного гепатиту С або при терапії препаратом Пегасіс® в комбінації з рибавірином хронічного гепатиту С у клінічних дослідженнях і в постмаркетинговий період
Для опису частоти побічних реакцій, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях, використовують такі категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥1/1000 і < 1/100), рідко поширені (> 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), частота невідома. Частота спонтанних повідомлень про побічні ефекти під час постмаркетингового періоду є невідомою (не може бути розрахована за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції подані в порядку зменшення їх серйозності.
Інфекції та інвазії: поширені – бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз порожнини рота, простий герпес, грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції; непоширені – пневмонія, інфекції шкіри; рідко поширені – ендокардит, зовнішній отит; частота невідома –сепсис.
Доброякісні та злоякісні новоутворення: непоширені – новоутворення печінки.
З боку крові та лімфатичної системи: поширені – тромбоцитопенія, анемія, лімфаденопатія; рідко поширені – панцитопенія; дуже рідко поширені – апластична анемія; частота невідома – парціальна червоноклітинна аплазія кісткового мозку.
З боку імунної системи: непоширені – саркоїдоз, тиреоїдит; рідко поширені – анафілаксія, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит; дуже рідко поширені – ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура; частота невідома – відторгнення трансплантата печінки і нирок, хвороба Вогта – Коянагі – Харада.
Ендокринні розлади: поширені – гіпотиреоз, гіпертиреоз; непоширені – діабет; рідко поширені – діабетичний кетоацидоз.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – анорексія; непоширені – дегідратація.
З боку психіи: дуже поширені – депресія*, тривожність, безсоння*; поширені – агресивність, зміна настрою, емоційні розлади, знервованість, зниження лібідо; непоширені – суїцидальні думки, галюцинації; рідко поширені – суїцид, психічні розлади; частота невідома – манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї.
З боку нервової системи: дуже поширені – головний біль, запаморочення*, порушення концентрації уваги; поширені – синкопе, мігрень, порушення пам’яті, слабкість, гіпоестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість; непоширені – периферична невропатія; рідко поширені – кома, судоми, параліч лицьового нерва; частота невідома – ішемія головного мозку.
З боку органів зору: поширені – нечіткість зору, біль в очному яблуці, запальні захворювання очей, ксерофтальмія; непоширені – крововилив у сітківку; рідко поширені – нейропатія зорового нерва, набряк диска зорового нерва, розлади судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки; дуже рідко поширені – втрата зору; частота невідома – серйозні випадки відшарування сітківки.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені – вертиго, біль у вусі; непоширені – втрата слуху.
Кардіальні порушення: поширені – тахікардія, периферичні набряки, серцебиття; рідко поширені – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит, суправентрикулярна тахікардія.
Судинні порушення: поширені – припливи крові; непоширені – гіпертензія; рідко поширені – крововилив в головний мозок, васкуліт; частота невідома – ішемія периферичних судин.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – задишка, кашель; поширені – задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, закладеність носових пазух, закладеність носа, риніт, біль в горлі; непоширені – стридор; рідко поширені – інтерстиціальна пневмонія (у т.ч. з летальним наслідком), емболія легеневої артерії; частота невідома – легенева артеріальна гіпертензія§.
З боку травної системи: дуже поширені – діарея*, нудота*, біль в животі*; поширені – блювання, диспепсія, дисфагія, виразки з локалізацією в ротовій порожнині, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, сухість в роті; непоширені – шлунково-кишкова кровотеча; рідко поширені – пептична виразка, панкреатит; частота невідома – ішемічний коліт, пігментація язика.
З боку гепатобіліарної системи: непоширені – порушення функції печінки; рідко поширені – печінкова недостатність, холангіт, жирова інфільтрація печінки.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри; поширені – псоріаз, кропив’янка, екзема, висипання, підвищене потовиділення, порушення з боку шкіри, реакції фотосенсибілізації, нічне потіння; дуже рідко поширені – синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – міалгії, артралгії; поширені – біль в спині, артрит, м’язова слабкість, біль в кістках, біль в шиї, кістково-м’язовий біль, м’язові судоми; рідко поширені – міозит; частота невідома – рабдоміоліз.
З боку сечовидільної системи: рідко поширені – ниркова недостатність.
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – імпотенція.
Загальні розлади та зміни в місці введення: дуже поширені – гіпертермія, озноб*, біль*, астенія, втомлюваність, реакції в місці ін’єкції*, дратівливість*, поширені – болі в грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, летаргія, припливи, спрага.
Дослідження: поширені – зниження маси тіла.
Травми та отруєння: рідко поширені – передозування речовини.
*Вказані побічні реакції були поширеними (≥ 1/100 і < 1/10) у пацієнтів з ХГВ, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс®.
Побічна реакція для інтерферонів як класу, див. нижче про легеневу артеріальну гіпертензію.
Опис окремих побічних реакцій
Легенева артеріальна гіпертензія
Про випадки легеневої артеріальної гіпертензії повідомлялося при застосуванні препаратів групи інтерферону альфа, зокрема, у пацієнтів з факторами ризику легеневої артеріальної гіпертензії (такими як портальна гіпертензія, інфекція ВІЛ, цироз). Про ці випадки повідомлялося в різні проміжки часу, загалом через кілька місяців після початку лікування інтерфероном альфа.
Лабораторні показники
Лікування препаратом Пегасіс® супроводжувалося такими змінами лабораторних показників: підвищення рівня АЛТ, гіпербілірубінемія, електролітні порушення (гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія), гіпо- і гіперглікемія, гіпертригліцеридемія (див. розділ «Особливості застосування»). При монотерапії препаратом Пегасіс® і при комбінованій терапії з рибавірином у 2% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня АЛТ, що вимагало зменшення дози або припинення лікування.
Терапія препаратом Пегасіс® асоціювалася зі зниженням гематологічних показників (лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією і зниженням гемоглобіну), які покращувалися при зміні дози і поверталися до початкового рівня через 4 – 8 тижнів після припинення терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). У 24% (216/887) пацієнтів, які отримували 180 мкг препарату Пегасіс® і 1000 – 1200 мг рибавірину протягом 48 тижнів, спостерігалася нейтропенія середнього ступеня тяжкості (абсолютне число нейтрофілів 0,749 – 0,5 × 109/л), а у 5% (41/887) пацієнтів – тяжка нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів <0,5 × 109/л).
Антитіла до інтерферону. У 1 – 5 % пацієнтів, які отримували препарат Пегасіс®, відмічалося утворення нейтралізуючих антитіл до інтерферону. Як і при терапії іншими інтерферонами, нейтралізуючі антитіла до інтерферону частіше спостерігалися у пацієнтів з хронічним гепатитом В. Однак кореляція між появою антитіл і відсутністю відповіді на лікування не виявлена.
Функція щитоподібної залози. Лікування препаратом Пегасіс® супроводжувалося клінічно суттєвими змінами лабораторних показників функції щитоподібної залози, що потребували медичного втручання (див. розділи «Особливості застосування»). Частота виникнення (4,9%) цих змін при терапії препаратом Пегасіс®/рибавірином та іншими інтерферонами однакова.
Лабораторні показники при коінфекції ВІЛ – ВГС. Незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС зустрічаються частіше, більшість з них корегується зміною дози та використанням факторів росту, а передчасна відміна терапії потребується рідко. Зниження абсолютного числа нейтрофілів нижче 500 клітин/мм3 спостерігалося у 13% і 11% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс® і терапію препаратом Пегасіс®/рибавірином відповідно. Зниження тромбоцитів нижче 50 000 клітин/мм3 спостерігалося при монотерапії препаратом Пегасіс® у 10% пацієнтів, а при комбінованій терапії – у 8%. У 7% хворих, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс®, і у 14% хворих, які отримували Пегасіс®/рибавірин, була зареєстрована анемія (гемоглобін < 10 г/дл).
У клінічному дослідженні, за участю 114 дітей віком від 5 до 17 років, які отримували Пегасіс® у режимі монотерапії або Пегасіс® у комбінації з рибавірином, корекція дози була потрібна приблизно для третини пацієнтів і найчастіше у зв’язку з нейтропенією та анемією. У цілому профіль безпеки у пацієнтів дитячого віку був порівняним з таким у дорослих. У ході дослідженні найбільш поширеними побічними реакціями у дітей, які отримували комбіноване лікування препаратом Пегасіс® та рибавірином, були грипоподібне захворювання (91 %), головний біль (64 %), розлади з боку шлунково-кишкового тракту (56 %), реакції у місці ін’єкцій (45 %). Повний перелік побічних реакцій, про які повідомлялося у даній групі пацієнтів (n = 55), вказані нижче. Комбінована терапія препаратом Пегасіс® і рибавірином протягом 48 тижнів була припинена у 7 пацієнтів у зв’язку з проблемами безпеки (депресія, патологія за результатами психіатричного дослідження, транзиторна сліпота, ексудати сітківки очей, гіперглікемія, цукровий діабет I типу, анемія). Більшість побічних реакцій, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях, були легкого або помірного ступеня. Тяжкі побічні реакції спостерігалися у 2 пацієнтів, які отримували комбіноване лікування препаратом Пегасіс® і рибавірин (гіперглікемія і холецистектомія).
Інфекції та інвазії: поширені – інфекційний мононуклеоз, стрептококовий фарингіт, грип, вірусний гастроентерит, кандидоз, гастроентерит, абсцес зуба, ячмінь, інфекція сечовивідних шляхів, назофарингіт.
З боку крові та лімфатичної системи: поширені – анемія.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – зниження апетиту; поширені –гіперглікемія, цукровий діабет I типу.
З боку психіки: дуже поширені – безсоння; поширені – депресія, тривожність, галюцинації, патологічна поведінка, агресія, гнів, дефіцит уваги/гіперактивність.
З боку нервової системи: дуже поширені – головний біль; поширені – запаморочення, порушення уваги, мігрень.
З боку органів зору: поширені – минуща сліпота, ексудати сітківки, порушення зору, подразнення очей, біль в очах, свербіж в очах.
Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені – біль у вухах.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені – задишка, носова кровотеча.
З боку травної системи: дуже поширені – розлади з боку шлунково-кишкового тракту; поширені – біль у верхніх відділах живота, стоматит, нудота, афтозний стоматит, розлади з боку ротової порожнини.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – висипання, свербіж, алопеція; поширені – набряк обличчя, медикаментозне висипання.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – м’язовоскелетний біль; поширені – біль у спині, біль у кінцівках.
З боку сечовидільної системи: поширені – дизурія, нетримання сечі, розлади з боку сечовивідної системи.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – виділення з піхви.
Загальні розлади та зміни в місці введення: дуже поширені – грипоподібні розлади, реакції у місці ін’єкції, дратівливість, втома; поширені – гіпертермія, гематома в місці проколювання судини, біль.
Обстеження: поширені – патологія за результатами психіатричного дослідження.
Хірургічні та медичні процедури: поширені – видалення зуба, холецистектомія.
Соціальні обставини: поширені – проблеми з навчанням.
У пацієнтів дитячого віку спостерігалося пригнічення росту (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів дитячого віку, які отримували комбіноване лікування препаратом Пегасіс® і рибавірином, спостерігалася затримка маси і росту, яка збільшилася через 48 тижнів терапії порівняно з початковим рівнем. В ході лікування спостерігалося зниження маси тіла та росту у процентилях відносно норми для відповідної популяції. Через 2 роки спостереження після завершення лікування у більшості пацієнтів спостерігалося повернення до початкової норми показників для маси тіла і росту (середній процентиль для маси тіла становив 64 % до початку лікування і 60 % через 2 роки після лікування; середній процентиль для росту становив 54 % до початку лікування і 56 % через 2 роки після лікування). У кінці лікування у 43 % пацієнтів спостерігалося зниження маси тіла на 15 процентилів або більше і у 25 % (13 із 53) пацієнтів – зниження росту на 15 процентилів або більше за нормативною кривою росту. Через 2 роки після лікування у 16 % (6 із 38) пацієнтів показники маси тіла залишилися на ≥ 15 % нижче їх початкових значень і в 11 % (4 із 38) пацієнтів показники росту залишилися на ≥ 15 процентилів нижче їх початкових значень.
55 % (21 із 38) пацієнтів, які завершили участь у оригінальному дослідженні, включені у подальше розширене дослідження тривалістю до 6 років після лікування. Дослідження показало, що відновлення росту на 2-му році після лікування зберігалося до 6 років після лікування. Для кількох пацієнтів, у яких на 2-му році після лікування спостерігалося зниження росту більше ніж 15 процентилів від їх початкових значень, ці дані або повернулися до початково порівнюваних рівнів процентилів на 6-му році після лікування або було виявлено не пов’язаний із лікуванням причинний фактор. Обсяг доступних даних недостатній щоб робити висновок, що пригнічення росту внаслідок терапії препаратом Пегасіс® є завжди оборотним.
Зниження дози або відміна лікування можуть бути необхідні при зниженні рівня гемоглобіну, зменшенні числа нейтрофілів і тромбоцитів (див. таблиці 3 і 7). У більшості випадків лабораторні показники, відхилення яких спостерігалися в ході клінічного дослідження, повернулися до початкового рівня незадовго після припинення лікування.
4 роки.
Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати.
Несумісність. У зв’язку із відсутністю досліджень сумісності даний лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
По 135 мкг/0,5 мл або 180 мкг/0,5 мл в 1 попередньо наповненому шприці та 1 стерильною голкою для ін’єкцій (голка для ін’єкцій вкладена в пластмасовий контейнер) в картонній коробці.
За рецептом.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
4303, Кайсераугст, Швейцарія
Людям із порушеннями зору 