действующее вещество: эплеренон;
1 таблетка содержит эплеренона в пересчете на 100% вещество 25 мг или 50 мг
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; гипромеллоза; натрия лаурилсульфат; тальк магния стеарат
пленочная оболочка: гипромеллоза, макрогол 400; полисорбат 80 титана диоксид (Е 171) железа оксид желтый (Е172) железа оксид красный (Е172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки бежевого цвета, круглой формы с фаской, с надписью «25» или «50» с одной стороны таблетки.
Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.
Код АТХ C03D A04.
Фармакодинамика. Эплеренон имеет относительную селективность в связке с рекомбинантными рецепторами человека в минералокортикоидов сравнению с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека в глюкокортикоидов, прогестерона и андрогенов. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостерона - важным гормоном ренин-ангиотензин-, участвующий в регуляции артериального давления и задействован в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Применение эплеренона приводит к стойкому повышению уровня ренина и альдостерона в сыворотке крови, что совпадает с угнетением пути отрицательной обратной влияния альдостерона на секрецию ренина. Повышение активности ренина в плазме и уровней альдостерона в крови, возникающих в результате, приводит к подавлению действия эплеренона.
Имеющиеся данные, что добавление эплеренона к стандартной схеме лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYHA) приводит к ожидаемому дозозависимого повышение уровня альдостерона. Аналогично и другие данные подтверждают повышение уровня альдостерона и блокировки рецепторов минералокортикоидов.
Есть информация, что эплеренон снижает риск летального исхода в основном за счет снижения смертности в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Отсутствуют данные о влиянии эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.
Фармакокинетика. Поглощение и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона неизвестна. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2:00. Максимальная концентрация в плазме (C max ) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10-100 мг и менее пропорционально при применении доз более 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней от начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата. Эплеренон связывается с белками плазмы примерно на 50% и главным образом связывается с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Объем распределения эплеренона в равновесном состоянии расценивают как таковой, равной 50 ± 7 л. Эплеренон не подвержен связывания с эритроцитами.
Метаболизм и выведение. Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено никаких активных метаболитов эплеренона. Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизмененном виде. После приема разовой дозы радиоактивно меченого препарата примерно 32% дозы было выведено из организма с калом, и примерно 67% - с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-5 часов. Воображаемый клиренс из плазмы составляет около 10 л / ч.
Применение особым группам пациентов.
Возраст, пол и раса. Значительных различий фармакокинетики эплеренона при приеме в дозе 100 мг у мужчин и женщин не выявлено. У пациентов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдалось повышение уровней C max (22%) и AUC (45%) по сравнению с более молодыми пациентами (18-45 лет). У пациентов негроидной расы в равновесном состоянии C max ниже на 19%, а AUC - на 26% (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточности AUC и C max в равновесном состоянии повышаются на 38% и 24% соответственно. У пациентов, которые находились на гемодиализе, эти показатели ниже на 26% и 3% соответственно. Корреляции между клиренсом эплеренона в плазме и клиренсом креатинина не установлено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. Раздел «Особенности применения»).
Печеночная недостаточность. При применении эплеренона в дозе 400 мг у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) C max и AUC эплеренона в равновесном состоянии повышаются на 3,6% и 42% соответственно (см. Раздел « способ применения и дозы »).
Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II-IV по классификации NYHA) значения C max и AUC в равновесном состоянии на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, массы тела и пола. Есть данные, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.
Дополнение к стандартному лечению с применением бета-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30%).
Фармакодинамические взаимодействия.
Калийсберегающие мочегонные препараты и калийсодержащими добавки. Эплеренон не следует назначать пациентам, которые получают другие калийсберегающие мочегонные препараты и калийсодержащими добавки за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. Раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих мочегонных препаратов также может усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.
Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и / или блокатор рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендовано осуществлять тщательный контроль за уровнем калия в сыворотке крови и показателями функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у пациентов пожилого возраста. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Литий. Исследования взаимодействия эплеренона с литием не проводили. Вместе с тем, имеющиеся данные, что у пациентов, которые получают литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, наблюдаются случаи токсического действия лития (см. Раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если нет возможности избежать применения этой комбинации необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут привести к нарушению функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. При необходимости назначения циклоспорина и такролимуса при лечении эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения» ).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечения НПВП может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов, входящих в группу высокого риска (пожилой возраст и / или обезвоживания). Пациентам, получающим эплеренон и НПВП, до начала лечения следует обеспечить адекватную водный режим и контролировать их функцию почек.
Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек.
Альфа-1-блокаторы (например празозин, альфузозин). При комбинировании альфа-1-блокаторов и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и / или возникновения ортостатической гипотензии. В случае одновременного применения альфа-1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов по ортостатической гипотензии.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное назначение этих лекарственных средств и эплеренона потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.
Глюкокортикоиды, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных средств и эплеренона существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.
Фармакокинетические взаимодействия.
Эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4, а также субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.
Дигоксин. Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном растет на 16% (90% ДИ: 4-30%). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.
Варфарин. Клинически важных фармакокинетических взаимодействий с варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.
Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетических исследований с образцами-субстратами CYP3A4 (то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих препаратов и эплеренона.
Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4: при одновременном применении эплеренона и препаратов, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможно развитие выраженных фармакокинетических взаимодействий. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличивается на 441% (см. Раздел «Противопоказания»). Противопоказано одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазадону) (см. Раздел «Противопоказания»).
Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводит к выраженным фармакокинетических взаимодействий с повышением уровней AUC на 98-187%. Соответственно, при одновременном назначении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводит к снижению AUC эплеренона на 30%. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. Раздел «Особенности применения»).
Антациды. Исходя из результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов выраженных взаимодействий не предвидится.
Гиперкалиемия. Во время лечения эплереноном, согласно его механизма действия, возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровень калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска возникновения гиперкалиемии (таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы») и пациенты с сахарным диабетом). После начала лечения эплереноном Не рекомендуется использовать калийсодержащими добавки за повышенного риска развития гиперкалиемии. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Существуют данные, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсирует повышение концентрации калия в сыворотке крови.
При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и / или блокатор рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться.
Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (в том числе с диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) повышение уровня калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль / л не происходит. Такие пациенты нуждаются в контроле уровней электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучали, поэтому эплеренон противопоказан к применению таким пациентам (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Индукторы CYP3A4. Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 Не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Литий, циклоспорин, такролимус не следует назначать при лечении эплереноном (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Лактоза. В состав препарата входит лактоза, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными расстройствами (непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Адекватных данных о применении эплеренона беременным женщинам нет. Назначать эплеренон беременным следует с осторожностью.
Кормления грудью. Неизвестно, эплеренон проникает в грудное молоко после перорального применения. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не исследован, следует принять клиническое решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата в зависимости от важности препарата для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения во время лечения препаратом.
Препарат существует в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза составляет 50 мг.
Эплеренон можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови (см. Таблицу ниже). Лечение эплереноном обычно необходимо начинать через 3-14 суток после острого инфаркта миокарда.
Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA.
Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 недели, учитывая уровень калия в сыворотке крови (см. Таблицу ниже и раздел «Особенности применения»).
Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль / л, не следует начинать лечение эплереноном (см. Раздел «Противопоказания»).
Уровень калия в сыворотке следует определять до начала лечения эплереноном, во время первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови позже во время лечения.
После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.
Коррекция дозы после начала лечения.
После временной отмены эплеренона из-за повышения уровня калия в ³ 6 ммоль / л восстановление лечение возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия до уровня ниже 5 ммоль / л.
Пациенты пожилого возраста.
Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности нарушение функций печени легкой и средней степени. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции почек.
Пациенты с легкой нарушением функции почек не требуется коррекции начальной дозы. Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения») и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.
Пациентам с нарушениями функции почек средней тяжести (клиренс креатинина 30-60 мг / мл) следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия (см. Таблицу выше). Рекомендовано проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения» ).
Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина
Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, пациентам с клиренсом креатинина
Эплеренон противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями почек (клиренс креатинина
Нарушение функций печени.
Пациенты с легкой или умеренной нарушением функции печени не требуется коррекции начальной дозы, однако в результате повышения уровня системной экспозиции эплеренона этой категории пациентов и особенно у пациентов пожилого возраста рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинированное применение.
В случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети. Нет данных относительно применения эплеренона детям, поэтому применение лекарственного средства этой группе пациентов не рекомендуется.
Сообщений о побочных реакциях, связанные с передозировкой эплеренона у людей, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Эплеренон эффективно связывается с активированным углем. В случае развития артериальной гипотензии следует начинать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение в соответствии со стандартами.
Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения.
Инфекции и инвазии: часто - инфекция; нечасто - пиелонефрит, фарингит.
Расстройства системы крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия.
Расстройства эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.
Расстройства метаболизма и пищеварения: часто - гиперкалиемия (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»); нечасто - гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны психики : редко - бессонница.
Расстройства нервной системы: часто - головокружение, обморок; нечасто - головная боль, гипестезия.
Со стороны сердца: часто - инфаркт миокарда нечасто - левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Со стороны сосудистой системы: часто - гипотония; нечасто - тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.
Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель.
Желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, запор нечасто - рвота, вздутие живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд часто - гипергидроз; частота неизвестна - ангионевротический отек.
Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей часто - мышечные спазмы, боли в костно-мышечной системе; нечасто - боль в спине.
Расстройства в работе почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - гинекомастия.
Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата: часто - астения, недомогание.
Лабораторные исследования: часто - повышение мочевины крови нечасто - повышение уровня креатинина, снижение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы крови.
3 года с даты изготовления in bulk.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.
По рецепту.
ОАО «Киевмедпрепарат».
Украина, 01032, г.. Киев, ул. Саксаганского 139.
Людям с нарушением зрения 