действующее вещество: mycophenolic acid;
1 капсула содержит мофетила микофенолата 250 мг
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; натрия кроскармеллоза; повидон (К90) магния стеарат оболочка капсулы: титана диоксид (E 171) железа оксид желтый (E 172) железа оксид красный (E 172) индиго FD и C синий 2 (E 132) желатин; печатная краска.
Капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, корпус - непрозрачный, коричневого цвета, колпачок - непрозрачный, синего цвета маркировки черного цвета: "CellCept 250" - на колпачке и "Roche" - на корпусе; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, частично згрудкувався, от белого до почти белого цвета.
Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота МФК.
код АТХ
L04A A06.
Фармакодинамика.
механизм действия
Мофетила микофенолат - это 2-морфолиноетиловий эфир МФК (МФК). 2-морфолиноетиловий эфир МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющее синтез гуанозинових нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-морфолиноетиловий эфир МФК осуществляет более выраженную цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo , в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Фармакокинетика.
всасывания
После приема происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемного метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита МФК (МФК). На основе супрессии острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата Селлсепт ® коррелирует с концентрацией МФК. Биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме в соответствии с величиной AUC МФК (площадь под кривой "концентрация-время") составляет 94% от такой же при его введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания мофетила микофенолата (AUC МФК ) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при применении препарата во время еды снижается на 40%. После приема концентрации мофетила микофенолата в плазме крови не определяются.
распределение
В результате печеночно-кишечной рециркуляции препарата, как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови. При одновременном применении с холестирамином (4 г 3 раза в день) AUC МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени печеночно-кишечной рециркуляции.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы крови.
метаболизм
2-морфолиноетиловий эфир МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида МФК. In vivo фенольный глюкуронид МФК превращается обратно на свободную МФК путем печеночно-кишечной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронида (AcMPAG). AcMPAG фармакологически активным и, возможно, AcMPAG является причиной возникновения некоторых побочных эффектов мофетила микофенолата (диарея, лейкопения).
вывод
Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. После приема радиоактивно меченого мофетила микофенолата 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Значительная часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида МФК.
Концентрации МФК и фенольного глюкуронида МФК, определяемых клинически не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях фенольного глюкуронида МФК (> 100 мкг / мл) небольшое его количество может быть удалена.
Нарушение печеночно-кишечную рециркуляцию препарата Селлсепт ® , секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают АUC МФК (см. Раздел «Передозировка»).
Фармакокинетика (все этапы кроме всасывания) МФК зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, участвуют фармакокинетики (все этапы кроме всасывания) МФК; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью, и белок резистентности рака молочной железы являются переносчиками, которые связаны с билиарной экскреции глюкуронидов. Белок 1 множественной устойчивости к лекарственным средствам также может транспортировать МФК, однако его вклад, похоже, сводится к процессу всасывания. В почках МФК и его метаболиты мощно взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов.
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печени) средние величины AUC МФК были примерно на 30%, а максимальная концентрация - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после трансплантации).
Фармакокинетика в особых случаях .
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании с разовым приемом препарата (6 пациентов в группе) средняя AUC МФК в плазме крови была на 28-75% больше у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации -2 ) , чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема разовой дозы средняя AUC фенольного глюкуронида МФК была в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, согласуется с известными данными о выводе фенольного глюкуронида МФК почками. Исследование многократного применения мофетила микофенолата при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Нет данных по пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.
Задержка функции почечного трансплантата
У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки, среднее значение AUC 0-12 для МФК было сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC 0-12 для фенольного глюкуронида МФК в плазме крови было в 2-3 раза больше, чем у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Может наблюдаться транзиторное повышение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы препарата Селлсепт ® в таких случаях не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У добровольцев с алкогольным циррозом печени было обнаружено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронизации МФК. Влияние печеночной патологии на процесс зависит от конкретного заболевания. Однако, в случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей, например, первичный билиарный цирроз, эффект может быть другим.
Дети в возрасте от 2 до 18 лет
Фармакокинетические параметры изучались в 49 детей после трансплантации почки, которые получали мофетила микофенолат в дозе 600 мг / м 2 внутрь дважды в день. При применении этой дозы AUC МФК была подобна таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших Селлсепт ® в дозе 1 г 2 раза в день в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Величина AUC МФК в разных возрастных группах была сопоставимой в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.
Больные пожилого возраста
У больных пожилого возраста (≥ 65 лет) фармакокинетика не изучали.
пероральные контрацептивы
Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При одновременном приеме с комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0, 1 мг), Селлсепт ® (1 г 2 раза в сутки) в исследовании 18 женщин после трансплантации, которые не получали другие иммунодепрессанты, не проявлял клинически значимого влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не менялся.
Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
При применении препарата Селлсепт ® наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому препарат Селлсепт ® противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к мофетила микофенолата или МФК.
Препарат Селлсепт ® противопоказано женщинам, которые кормят грудью (см. Разделе «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Информацию по применению препарата во время беременности и требования по применению контрацептивов см. в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».
Поскольку мофетила микофенолат в ходе экспериментов на животных обнаружил тератогенным действием, капсулы Селлсепта ® не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Селлсепта ® , или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза - только водой.
Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.
Ацикловир При назначении мофетила микофенолата вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме крови, чем при применении ацикловира отдельно. Изменения фармакокинетики фенольного глюкуронида МФК (увеличение на 8% для фенольного глюкуронида МФК) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации фенольного глюкуронида МФК, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что мофетила микофенолат и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцевую секрецию и еще больше повышают концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды и ингибиторы протонного насоса При совместном применении Селлсепт ® с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса, в том числе с лансопразолом и пантопразолом, наблюдалось снижение экспозиции МФК. Не наблюдалось значительной разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, получавших Селлсепт ® и ингибиторы протонного насоса, и у пациентов, получавших Селлсепт ® и не получали ингибиторы протонного насоса. Этот результат позволяет экстраполировать эти данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении Селлсепт ® из магния и алюминия гидроксидами было существенно меньше, чем при одновременном применении Селлсепт ® с ингибиторами протонного насоса.
Холестирамин. После приема разовой дозы 1,5 г мофетила микофенолата здоровым добровольцам, предварительно применяли по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC МФК на 40% (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика») . Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении мофетила микофенолата и колестирамина в связи с возможностью снижения эффективности препарата Селлсепт ® .
Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме мофетила микофенолата с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут уменьшить эффективность мофетила микофенолата.
Циклоспорин А. Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращено, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени примерно на 30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, что приводит к снижению экспозиции МФК на 30-50% у пациентов с трансплантацией почек, получавших лечение препаратом Селлсепт ® и циклоспорином А, по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатасепт и подобные дозы препарата Селлсепт ® (см. разделы «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции МФК следует ожидать при переводе пациентов с циклоспорина А в один из имуносупресантив, который не влияет на печеночно-кишечную циркуляцию.
Тельмизартан. Одновременное применение телмисартана и препарата Селлсепт ® приводило к снижению концентрации МФК примерно на 30%. Тельмизартан меняет вывода МФК путем усиления экспрессии рецептора, активированного пролифератором пероксисом, гамма (PPAR gamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформы 1А1 уридин-ди-фосфат-глюкоронилтрансферазы (UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, получавших Селлсепт ® с или без одновременного применения телмисартана, не наблюдалось клинических последствий фармакокинетического взаимодействия между указанными лекарственными средствами.
Ганцикловир. По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз мофетила микофенолата и введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Селлсепт ® (см. Раздел «Способ применения и дозы») и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих препаратов (конкурирующих за механизмы канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций фенольного глюкуронида МФК и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Селлсепт ® не требуется. Если Селлсепт ® и ганцикловир или его пролекарства, например, валганцикловира, назначают одновременно больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и тщательно наблюдать за больными.
Пероральные контрацептивы Селлсепт ® не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов при одновременном применении (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Рифампицин. У пациентов, не принимающих циклоспорин, одновременное применение Селлсепт ® и рифампицина сопровождалось снижением экспозиции МФК на 18% - 70% (AUC 0-12годин ). Рекомендуется контроль за экспозицией МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт ® для поддержания клинического эффекта при совместном применении.
Севеламер. Снижение С макс и AUC 0-12 МФК на 30% и 25% соответственно наблюдалось при одновременном применении Селлсепт ® с севеламер без каких-либо клинических последствий (т.е. без отторжения трансплантата). Однако с целью сведения к минимуму воздействия севеламер на всасывание МФК рекомендуется принимать Селлсепт ® минимум за 1:00 до или через 3:00 после приема севеламер. Нет данных по применению препарата Селлсепт ® с другими фосфат-связывающими веществами кроме севеламер.
Триметоприм / сульфаметоксазол Не отмечено влияния на биодоступность МФК.
Норфлоксацин, метронидазол У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном назначении препарата Селлсепт ® с одним из указанных антибактериальных препаратов. Однако, одновременное применение Селлсепт ® в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает экспозицию МФК примерно на 30% после однократного применения препарата Селлсепт ® .
Ципрофлоксацин и амоксициллин с клавулоновою кислотой . В течение нескольких дней сразу после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновою кислотой у пациентов с пересадкой почки наблюдалось снижение предозовои (минимальной) концентрации МФК примерно на 50%. Продолжение антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня МФК не могут точно отражать изменения общей экспозиции МФК. Поэтому изменение дозы препарата Селлсепт ® обычно не является необходимым ввиду отсутствия клинических данных о дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.
Такролимус. При одновременном применении такролимуса и препарата Селлсепт ® не выявлено значимого влияния на AUC и С макс МФК, активного метаболита препарата Селлсепт ® у пациентов после пересадки печени. У больных с печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного применения препарата Селлсепт ® в дозе 1,5 г два раза в сутки возрастала примерно на 20%. Однако у пациентов после трансплантации почек прием препарата Селлсепт ® не влияет на концентрацию такролимуса (см. Раздел «Особенности применения»).
Другие взаимодействия. Одновременное применение пробенецида и мофетила микофенолата у обезьян сопровождалось увеличением AUC фенольного глюкуронида МФК в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, которые подвергаются канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом МФК, что приводит к увеличению концентрации фенольного глюкуронида МФК или иного препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.
Живые вакцины. Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенной иммунной ответом. Антителообразования в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. Раздел «Особенности применения»).
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе комбинированную, включая Селлсепт ® , наблюдается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. Раздел «Побочные реакции»). Этот риск очевидно связан не с применением любого препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. В качестве общей рекомендации по минимизации риска рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Больных, получающих мофетила микофенолат, нужно проинформировать о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости (гематом), кровотечений или других признаков угнетения костного мозга.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе Селлсепт ® , наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. Раздел «Побочные реакции»). К таким инфекциям относятся реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, и инфекций, вызванных полиомавирусов (ВК вирусасоцийована нефропатия, прогрессивными лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). У пациентов-носителей, которые получали иммуносупрессивную терапию, сообщалось о случаях реактивации гепатита В или гепатита С. Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой и могут привести к серьезным или летальных состояний, врач должен принять во внимание при дифференциальной диагностике по пациентов с иммуносупрессией с нарушенной функцией почек или неврологическими симптомами.
Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получающих препарат Селлсепт ® в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевода пациентов с лечения Селлсепт ® на терапию альтернативным иммунодепрессанты сопровождалось возвращением уровня IgG в сыворотке крови до уровня нормы. У пациентов, получающих терапию препаратом Селлсепт ® , в которых развились рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. В случае устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующие клинические мероприятия, принимая во внимание потенциальные цитостатические эффекты МФК на Т и В лимфоциты.
Существуют опубликованы сообщения о бронхоэктазы у взрослых и детей, получавших Селлсепт ® в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевода пациентов с лечения Селлсепт ® на терапию другим иммунодепрессанты приводило к положительной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с непосредственным влиянием на легкие. Также есть отдельные сообщения о интерстициальное заболевание легких и фиброз легких, некоторые из них были летальными (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.
Пациентов, получающих Селлсепт ® , следует мониторить на предмет нейтропении, которая может быть связана собственно с терапией препаратом Селлсепт ® , сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. При лечении препаратом Селлсепт ® необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а далее в течение первого года - ежемесячно. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ® .
Было сообщено о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт ® в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении мофетила микофенолата неизвестный. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратимой при уменьшении дозы или прекращении лечения Селлсепт ® . Изменения в лечении препаратом Селлсепт ® следует проводить только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения Селлсепт ® вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.
Так как применение препарата Селлсепт ® ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая редкие случаи с язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Селлсепт ® следует применять с осторожностью пациентам с активными серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
Селлсепт ® является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Исходя из теоретических соображений следует избегать применения препарата Селлсепт ® пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (такими как синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Не рекомендуется назначать препарат Селлсепт ® одновременно с азатиоприном, так как их одновременное применение не изучалось.
Необходимо соблюдать осторожность при переводе комбинированной терапии из режимов лечения, содержащих иммунодепрессанты, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, например, циклоспорин на другие препараты, которые не имеют такого влияния, например, сиролимус, белатасепт, или наоборот, это может привести к изменениям в экспозиции МФК. Лекарственные средства других классов, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию МФК, такие как холестирамин, следует применять с осторожностью в связи с их потенциальной возможностью уменьшать уровень в плазме крови и эффективность препарата Селлсепт ® (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Соотношение риск-пользы при применении мофетила микофенолата в комбинации с такролимусом или сиролимус не установлено (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью .
беременность
Терапию Селлсепт ® не следует начинать до тех пор, пока не получено отрицательного результата обследования на беременность. До начала терапии Селлсептом ® , в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания необходимо использовать эффективных методов контрацепции (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенток нужно проинформировать о необходимости немедленной консультации с врачом, если беременность все же наступила.
Не рекомендуется применять Селлсепт ® во время беременности, и пациентка, которая планирует забеременеть, не должна применять Селлсепт ® , пока эффективные другие иммуносупрессивные препараты. Беременным Селлсепт ® может быть применен только в исключительных случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Существуют ограниченные данные применения препарата Селлсепт ® у беременных. Сообщено о случаях врожденных пороков развития, включая аномалии развития уха, в т.ч. анормально сформировано или отсутствует внешнее или среднее ухо, у детей, рожденных от пациенток, получавших Селлсепт ® во время беременности в сочетании с другими иммуносупрессантами. Сообщено о случаях спонтанного выкидыша у пациенток, получавших Селлсепт ® . В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.
кормление грудью
У крыс мофетила микофенолат выделяется с грудным молоком. Неизвестно, проникает Селлсепт ® в грудное молоко. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, Селлсепт ® противопоказан при кормлении грудью (см. Раздел «Противопоказания»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами и работу с машинами и механизмами не проводились. Профиль фармакодинамики и сообщенных побочных реакций свидетельствует о том, что такой влияние маловероятно.
Лечение препаратом Селлсепт ® должен назначать и контролировать специалист по трансплантации с соответствующей квалификацией.
Профилактика отторжения почки
Взрослые : прием препарата необходимо начинать в течение 72 часов после трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г дважды в сутки (суточная доза 2 г).
Дети в возрасте от 2 до 18 лет рекомендуемая доза мофетила микофенолата 600 мг / м 2 внутрь дважды в сутки (до максимальной суточной дозы 2 г). Селлсепт ® , капсулы, следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м 2 . Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м 2 Селлсепт ® , капсулы, можно назначать в дозе 750 мг дважды в сутки (суточная доза - 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м 2 Селлсепт ® , капсулы, можно назначать в дозе 1 г два раза в сутки (суточная доза - 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых (см. Раздел «Побочные реакции»), может возникнуть необходимость во временном снижении дозы или прекращении лечения Селлсепт ® . При этом следует учитывать важные клинические факторы, в том числе тяжесть реакции.
Дети до 2 лет : существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата для детей до 2 лет. В связи с этим имеющихся данных недостаточно для рекомендаций относительно дозирования и поэтому применение препарата Селлсепт ® детям до 2 лет не рекомендуется.
Профилактика отторжения сердца
Взрослые : прием препарата внутрь необходимо начинать в течение 5 дней после трансплантации. Больным с трансплантатом сердца рекомендуется прием по 1,5 г два раза в сутки (суточная доза - 3 г).
Дети : данных по безопасности и эффективности препарата Селлсепт ® для детей после трансплантации сердца нет.
Профилактика отторжения печени
Взрослые Препарат Селлсепт ® внутрь следует назначать как можно быстрее в зависимости от возможности пациента переносить препарат. Рекомендуемый режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза - 3 г).
Дети : данных по безопасности и эффективности препарата Селлсепт ® для детей после трансплантации печени нет.
Пациенты пожилого возраста
Для больных пожилого возраста (≥ 65 лет) после трансплантации почки, рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени - 1,5 г 2 раза в сутки.
Больным с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл · мин. -1 · 1,73 м -2 ), находящихся за пределами непосредственного посттрансплантационного периода, следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. Такие пациенты необходимо тщательно наблюдать. Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата после операции не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Нет данных по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, перенесших пересадку сердца или печени.
Больным после трансплантации почки, которые имеют тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данных о пациентов с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесших трансплантацию сердца, нет.
Лечение в течение отторжения
МФК (МФК) активного метаболита мофетила микофенолата. Отторжения почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики МФК. В таких случаях прекращения лечения Селлсепт ® или уменьшения его дозы не требуется. Нет обоснования о необходимости коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца. Нет данных о фармакокинетике МФК при отторжения трансплантата печени.
Дети.
Данных по безопасности и эффективности препарата Селлсепт ® для детей после трансплантации печени и после трансплантации сердца нет. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата у детей в возрасте до 2 лет после трансплантации почки.
Данные о передозировке мофетила микофенолата были получены в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, возникающие при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата.
Ожидается, что передозировка мофетила микофенолата может привести к чрезмерному угнетению иммунной системы и повышенной чувствительности к инфекциям и угнетение костного мозга (см. Раздел «Особенности применения»). В случае развития нейтропении применения препарата Селлсепт ® следует прекратить или снизить дозу препарата (см. Раздел «Особенности применения»).
Не следует ожидать, что клинически значимую количество МФК или глюкуронид 2-морфолинового эфира МФК можно удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, например холестирамин, могут выводить МФК из организма, уменьшая его желудочно-печеночную рециркуляцию (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением препарата Селлсепт ® в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, является диарея, лейкопения, сепсис и рвота существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).
Злокачественные новообразования.
У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе препарата Селлсепт ® , повышенный риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в том числе кожи (см. Раздел «Особенности применения»). Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,6% пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт ® (в дозе 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических исследованиях у пациентов после трансплантации почки (в дозе 2 г), а также после трансплантации сердца и печени, по которым проводили наблюдения не менее одного года. Карцинома кожи (за исключением меланомы) наблюдалась у 3,6% больных, злокачественные новообразования других типов - в 1,1% больных. Трехлетние данные по безопасности относительно пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданные изменения частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. После пересадки печени за больными наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех пациентов; риск возрастал с увеличением суммарной дозы иммунодепрессантов (см. раздел «Особенности применения»). Частыми оппортунистическими инфекциями у пациентов, получавших препарат Селлсепт ® (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических исследованиях у пациентов после пересадки почки (в дозе 2 г), сердца и печени, по которым проводили наблюдения в течение не менее года после пересадки почки (в дозе 2 г), сердца и печени, были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная виремия / ЦМВ синдром (13,5%), инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.
Тип и частота побочных реакций в клиническом исследовании, в котором принимали участие 92 детей в возрасте от 2 до 18 лет и получали мофетила микофенолат в дозе 600 мг / м 2 внутрь дважды в день, в целом были подобны тем, которые наблюдались у взрослых, получавших препарат Селлсепт ® в дозе 1 г два раза в сутки. Однако, при сравнении со взрослыми у детей чаще наблюдались следующие побочные явления, связанные с лечением, в том числе в возрасте до 6 лет: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.
Пациенты летного возраста (≥ 65 лет)
У пациентов пожилого возраста в целом может быть повышен риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У больных пожилого возраста при лечении препаратом Селлсепт ® в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также возможно желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов более молодого возраста.
Другие побочные реакции
Ниже приведены побочные реакции, которые достоверно или возможно были связаны с применением препарата Селлсепт ® , были уведомлены в ≥ 1/10 и в ≥1 / 100 и <1/10 пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт ® в комбинации с циклоспорином и ГКС в контролируемых клинических исследованиях после трансплантации почки (при применении препарата в дозе 2 г), сердца и печени.
Для определения частоты побочных реакций используют такие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана из известных данных). В каждой частотной группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции и инвазии: очень часто - сепсис, кандидоз желудочно-кишечного тракта, инфекции мочевых путей, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, инфекция, вызванная вирусом опоясывающего герпеса; часто - пневмония, грипп, инфекция дыхательных путей, кандидоз дыхательных путей, инфекции желудочно-кишечного тракта, кандидоз, гастроэнтерит, инфекции, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, кандидоз кожи, вагинальный кандидоз, ринит.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы) : часто - рак кожи, доброкачественное новообразование кожи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия (в том числе гипсохромна анемия), экхимозы; часто - панцитопения, лейкоцитоз, полицитемия, петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени.
Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - билирубинемия, повышение уровня креатинина, гиперволемия, гипонатриемия, увеличение массы тела, повышение азота мочевины крови, нарушения заживления ран, гипопротеинемия; часто - ацидоз (метаболический или респираторный), гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия, дегидратация, гиповолемия, гипоксия, жажда, уменьшение массы тела, алкалоз.
Психические расстройства : часто - возбуждение, спутанность сознания, депрессия, тревога, нарушение мышления, бессонница.
Неврологические расстройства : очень часто - психомоторное возбуждение; часто - судороги, гипертонус, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезии, нарушения вкуса, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, делирий, сухость во рту, психоз.
Кардиальные расстройства : очень часто - аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот; часто - тахикардия, стенокардия, аритмии (суправентикулярная и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентикулярная и желудочковой тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность.
Сосудистые расстройства : часто - артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, артериальная гипертензия, вазо дилатация, тромбоз, легочная гипертензия, потеря сознания, вазоспазм, повышение венозного давления, артериальный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - усиление кашля, фарингит, пневмония, бронхит, бронхиальная астма, ринит, синусит, ателектаз; часто - плевральный выпот, одышка, кашель, отек легких, апноэ, носовые кровотечения, кровохарканье, новообразования, пневмоторакс, усиление выделения мокроты, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей, икота.
Желудочно-кишечные расстройства : очень часто - рвота, боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия, анорексия; часто - желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка, дисфагия, гингивит, гиперплазия десен, гастроэнтерит, молотый, поражения прямой кишки, язвы во рту.
Со стороны пищеварительной системы : очень часто - холангит; часто - гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - зуд, повышенная потливость; часто - гипертрофия кожи, сыпь, акне, алопеция, грибковый дерматит, гирсутизм, гипертрофия кожи, кожные язвы, кровоизлияния, везикуло высыпания.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : очень часто - судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, часто - артралгия, остеопороз.
Со стороны мочевыделительной системы : очень часто - гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей, олигурия; - нарушение функции почек, альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи, острая почечная недостаточность, отек мошонки.
Общие нарушения : очень часто - грыжи, перитонит, асцит; часто - отек, лихорадка, озноб, боли (в том числе абдоминальные боли, боли в спине, боли в грудной клетке), недомогание, астения, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, боли в области таза, целлюлит, боль в шее, бледность кожных покровов, абсцесс.
Лабораторные показатели: часто - повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела.
Со стороны органов чувств : очень часто - амблиопия; часто - катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения, глухота, боль в ушах, кровоизлияние в глаз.
Эндокринные расстройства : часто - сахарный диабет, заболевания паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.
Опыт постмаркетингового применения
Тип побочных реакций, о которых сообщалось во время постмаркетингового применения препарата Селлсепт ® , были подобны таковым, зарегистрировавшихся в ходе контролируемых исследований после трансплантации почек, сердца и печени. Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении, описанные ниже (частота, если известна, указана в скобках).
Желудочно-кишечные расстройства : гиперплазия десен (≥1 / 100 и <1/10), колит, в том числе ЦМВ колит (≥1 / 100 и <1/10), панкреатит (≥1 / 100 и <1/10) , атрофия кишечных ворсин.
Расстройства, связанные с иммуносупрессией : серьезные инфекции, угрожающие жизни, в том числе менингит, эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальных инфекция. У пациентов, которые получают иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Селлсепт ® , были случаи ВК вирусасоцийованои нефропатии, а также случаи JC-вирусасоцийованои прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Сообщалось о агранулоцитоз (≥1 / 1000 и <1/100) и нейтропения. Поэтому рекомендуется регулярный мониторинг состояния пациентов, получающих препарат Селлсепт ® (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт ® , сообщалось о случаях апластической анемии и угнетение костного мозга, некоторые из них были с летальным исходом.
Со стороны системы крови и лимфатической системы : были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт ® (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт ® , сообщалось об отдельных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Pelger-Huet. Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о смещении влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, таких как, например, получают лечения Селлсепт ® .
Реакции гиперчувствительности : были сообщения о реакции гиперчувствительности, в том числе о ангионевротический отек и анафилактические реакции.
Врожденные пороки развития : см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших препарат Селлсепт ® в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. Также сообщалось о бронхоэктазы у детей и взрослых (частота неизвестна).
Расстройства иммунной системы: у пациентов, получавших препарат Селлсепт ® в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами, сообщалось о гипогаммаглобулинемию (частота неизвестна).
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 о С.
10 капсул по 250 мг в блистере, 10 блистеров в картонной пачке.
По рецепту.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария
Людям с нарушением зрения 