действующее вещество: емпаглифлозин, метформина гидрохлорид
1 таблетка содержит 5 мг емпаглифлозину и 850 мг метформина гидрохлорида или
5 мг емпаглифлозину и 1000 мг метформина гидрохлорида, или
12,5 мг емпаглифлозину и 850 мг метформина гидрохлорида, или
12,5 мг емпаглифлозину и 1000 мг метформина гидрохлорида
Вспомогательные вещества:
таблетки 5 мг / 850 мг крахмал кукурузный, кополивидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry®Yellow 02B220010;
состав пленочной оболочки Opadry® Yellow 02B220010: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172) тальк.
таблетки 5 мг / 1000 мг крахмал кукурузный, кополивидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry® Yellow 02B220012;
состав пленочной оболочки Opadry® Yellow 02B220012: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), тальк
таблетки 12,5 мг / 850 мг крахмал кукурузный, кополивидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry® Pink 02B240006;
состав пленочной оболочки Opadry® Pink 02B240006: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), тальк
таблетки 12,5 мг / 1000 мг крахмал кукурузный, кополивидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry® Purple 02B200006;
состав пленочной оболочки Opadry® Purple 02B200006: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), тальк.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки 5 мг / 850 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» с одной стороны и гравировкой «850» с другой стороны;
таблетки 5 мг / 1000 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны;
таблетки 12,5 мг / 850 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» с одной стороны и гравировкой «850» с другой стороны;
таблетки 12,5 мг / 1000 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны.
Средства, применяемые при сахарном диабете. Комбинация пероральных противодиабетических препаратов.
Код ATХ A10B D20.
Фармакологические.
Механизм действия.
В препарате СИНДЖАРДИ объединены два гипогликемические лекарственные средства, предназначенные для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: емпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го (SGLT2), и метформина гидрохлорид , представитель класса бигуанидов.
Емпаглифлозин
Емпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC 50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Емпаглифлозин не ингибируется другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и есть в 5000 раз более селективным относительно SGLT2 сравнению с SGLT1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. SGLT2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Он отвечает, как основной транспортер, по реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы.
Емпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводится почками путем этого глюкуретичного механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией приводит к избыточной экскреции глюкозы с мочой.
У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа экскреция глюкозы увеличивалось сразу после первой дозы емпаглифлозину и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой хранилось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составил около 78 г / сутки на фоне приема емпаглифлозину в дозе 25 мг. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровня глюкозы в плазме крови у пациентов с диабетом 2-го типа.
Емпаглифлозин улучшает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия емпаглифлозину не зависит от функции бета-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой вызывает потерю калорий, связанную со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, которая наблюдалась при применении емпаглифлозину, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать долговременному и умеренном снижению артериального давления.
метформин
Метформин относится к группе бигуанидов, имеют гипогликемическое свойство и способствуют снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не вызывает гипергликемию.
Действие метформина обусловлена тремя механизмами:
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазы. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодняшний день видов транспортеров глюкозы.
Независимо от его влияния на уровень глюкозы в крови, метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров у человека. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследований при применении метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.
Фармакокинетика.
препарат СИНДЖАРДИ
Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что таблетки комбинированного препарата СИНДЖАРДИ (емпаглифлозин / метформина гидрохлорид) в дозе 5 мг / 850 мг, 5 мг / 1000 мг, 12,5 мг / 850 мг и 12,5 мг / 1000 мг является биоэквивалентными в соответствующие доз емпаглифлозину и метформина в виде отдельных таблеток, которые принимают одновременно.
Применение емпаглифлозину / метформина в дозе 12,5 мг / 1000 мг после приема пищи приводило к снижению AUC на 9% и снижение С max на 28% в группе приема емпаглифлозину сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина AUC уменьшалась на 12%, C max уменьшалось на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемый влияние пищи на емпаглифлозин и метформин нельзя считать клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется применять вместе с пищей, препарат СИНДЖАРДИ также предлагается принимать вместе с пищей.
абсорбция
Фармакокинетика емпаглифлозину подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2-го типа. После приема внутрь емпаглифлозин быстро поглощался, пиковые концентрации в плазме крови отмечались при среднем t max 1,5 часа после приема. После этого концентрации в плазме снижались двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние AUC и C max в плазме крови в состоянии покоя составляли 1870 нмоль / ч и 259 нмоль / л в случае применения емпаглифлозину 10 мг и 4740 нмоль / ч и 687 нмоль / л в случае применения емпаглифлозину 25 мг один раз в сутки. Системное действие емпаглифлозину увеличивалась пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры емпаглифлозину в состоянии покоя после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику по времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике емпаглифлозину между здоровыми добровольцами и пациентами с диабетом 2-го типа не было.
Фармакокинетика емпаглифлозину в дозе 5 мг дважды в сутки и емпаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки сравнивалась с таковой у здоровых добровольцев. Общая экспозиция (AUC SS ) емпаглифлозину течение 24 часов при приеме емпаглифлозину в дозе 5 мг дважды в сутки была подобна общей экспозиции при введении емпаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки. Как и ожидалось, прием емпаглифлозину в дозе 5 мг дважды в сутки по сравнению с приемом емпаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки приводил к низкому C max и высоких минимальных концентраций емпаглифлозину в плазме крови (C min ).
Введение емпаглифлозину 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния; AUC снизилась примерно на 16%, а C max - примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику емпаглифлозину нельзя считать клинически значимым. Емпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток препарата СИНДЖАРДИ (емпаглифлозину / метформина) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.
распределение
Очевидный объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л, исходя из анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального раствора [ 14 C] -емпаглифлозину здоровым добровольцам разделение эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы - 86%.
Метаболизм
Существенные метаболиты емпаглифлозину в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами быть три конъюгаты глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное действие каждого метаболита составляла менее 10% от всего материала, связанного с препаратом. Исследование иn vitro указывают на то, что основным путем метаболизма емпаглифлозину у человека есть глюкуронидация уридин 5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазамы UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.
вывод
Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевиден терминальный период полувыведения емпаглифлозину составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс - 10,6 л / час. Вариации между субъектами и окончательные изменения перорального клиренса емпаглифлозину составляли 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации емпаглифлозину в плазме крови в состоянии покоя достигались в 5-ю дозы. Согласно периода полувыведения до 22% накопления (по AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [ 14 C] -емпаглифлозину здоровым добровольцам примерно 96% радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Выходной препарат в неизмененном виде составлял большую часть связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с калом. Выходной препарат в неизмененном виде составлял примерно половину связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с мочой.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени в соответствии с классификацией Чайльд-Пью AUC емпаглифлозину увеличилась примерно на 23%, 47% и 75%, а C max - примерно на 4%, 23% и 48% соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.
Индекс массы тела
Индекс массы тела (ИМТ) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг / м 2 соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг / м 2 .
Пол
Пол не было клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину.
раса
AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг / м 2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг / м 2 .
Пациенты пожилого возраста
Возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину.
дети
Исследования фармакокинетики емпаглифлозину у детей не проводились.
После приема дозы метформина максимальная концентрация (T max ) достигается через 2,5 часа. Биодоступность таблеток метформина гидрохлорида 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После приема неабсорбированная доля, вышла с калом, составляла 20-30%. После приема абсорбция метформина гидрохлорида является насыщаемая и неполной. Фармакокинетика абсорбции метформина гидрохлорида считается нелинейной. При соблюдении рекомендуемых доз и режима приема метформина концентрации в плазме крови в состоянии покоя достигается в течение 24-48 часов и в целом составляют менее 1 мкг / мл. По данным контролируемых клинических исследований максимальные уровни метформина в плазме крови (C max ) не превышали 5 мкг / мл, даже при приеме максимальных доз.
Еда уменьшает степень и несколько задерживает абсорбцию метформина. После приема дозы 850 мг метформина гидрохлорида наблюдалось уменьшение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC (площади под кривой) на 25% и задержка во времени достижения максимальной концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин переходит в эритроциты. Пик в крови является меньше пик в плазме, и достигается за одинаковое время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют собой вторичный отдел распределения. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 литров.
Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты у людей обнаружены не были.
Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл / мин, что указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы явный конечный элиминационный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа.
При ухудшении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом конечный элиминационный период полувыведения продолжается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.
Исследование разовых доз После приема разовых доз метформина гидрохлорида 500 мг фармакокинетический профиль у детей был сопоставимым с тем, который наблюдался у здоровых взрослых пациентов.
Исследования многократных доз: после приема повторных доз по 500 мг дважды в сутки в течение 7 дней максимальная концентрация в плазме крови (C max ) и системное воздействие (AUC 0-t ) у детей уменьшались примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми больными диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза определяется индивидуально на основе гликемического контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.
Лечение сахарного диабета 2-го типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок. Препарат применяют для улучшения гликемического контроля:
Одновременное применение многократных доз емпаглифлозину и метформина значительно не меняет как фармакокинетику емпаглифлозину, так и фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев.
Исследование взаимодействия препарата СИНДЖАРДИ с другими препаратами не проводились. Приведенные данные отражают известную информацию о каждой активное действующее вещество отдельно.
фармакодинамические взаимодействия
диуретики
Поскольку препарат СИНДЖАРДИ содержит емпаглифлозин, он может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивает риск дегидратации и артериальной гипотензии (см. Раздел «Особенности применения»).
Инсулин и стимуляторы секреции инсулина
Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для снижения риска гипогликемии при применении в сочетании с емпаглифлозином (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).
фармакокинетические взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на емпаглифлозин
Данные иn vitro указывают на то, что основным путем метаболизма емпаглифлозину у человека есть глюкуронидация уридин-5-дифосфоглюкуроносилтрансферазамы UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Емпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Емпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы.
Одновременное применение емпаглифлозину с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфатглюкороносилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации емпаглифлозину в плазме (C max ) на 26% и увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) на 53%. Эти изменения не считались клинически значимыми.
Влияние индукции UGT на емпаглифлозин не изучали. Одновременное применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из потенциальный риск снижения эффективности.
Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1 / 1B3 in vitro , показало, что после совместного применения C max емпаглифлозину повышался на 15%, а AUC уменьшалась на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.
Ингибирования транспортеров OATP1B1 / 1B3 при одновременном применении с рифампицином обусловило повышение C max на 75% и увеличение AUC емпаглифлозину на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.
Влияние емпаглифлозину при одновременном применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно был подобным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не имеет клинически значимого влияния на емпаглифлозин.
Исследование взаимодействия, проведенные у здоровых добровольцев, указывают на то, что на фармакокинетику емпаглифлозину не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптину, линаглиптину, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида.
Влияние емпаглифлозину на другие лекарственные средства
По данным исследований in vitro , емпаглифлозин не ингибируется, а не инактивирует но не индуцирует изоформы CYP450. Емпаглифлозин не ингибируется UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственного взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с емпаглифлозином и сопутствующее введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.
Емпаглифлозин не ингибируется P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro , маловероятно, что емпаглифлозин повлечет взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами P-gp. Одновременное применение дигоксина, субстрата P-gp, и емпаглифлозину обусловило до 6% увеличение AUC и 14% увеличение C max дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.
Емпаглифлозин не ингибируется транспортеры поглощения человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межлекарственного взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятной.
Результаты исследований взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что емпаглифлозин не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптину, линаглиптину, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.
Комбинации, не рекомендуется применять
Поскольку действующим веществом препарата является метформин, при острой алкогольной интоксикации возникает повышенный риск лактатацидоза (особенно в случаях голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности) (см. Раздел «Особенности применения»). Следует избегать употребления алкоголя и применения лекарственных средств, содержащих спирт.
Катионные вещества, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие системы канальцевого транспорта.
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность, что приводит к накоплению метформина и риска лактатацидоза. Поэтому лечение этим лекарственным средством следует прекратить до начала или на период исследований. Его можно восстанавливать не ранее чем через 48 часов после исследований и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинации, следует применять с осторожностью
Глюкокортикоиды (что вводились системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики имеют собственные гипергликемические свойства. Пациента следует сообщить об этом и чаще проверять уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости дозу антигипергликемический лекарственного средства следует скорректировать при терапии другим препаратом, а также при его отмене.
Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для снижения риска гипогликемии при одновременном применении с метформином (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).
Препарат СИНДЖАРДИ не следует применять пациентам с диабетом 1-го типа.
диабетический кетоацидоз
Во время клинических исследований и постмаркетингового применения ингибиторов SGLT2 (включая емпаглифлозин) сообщали о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе с угрозой для жизни. В случаях ДКА проявлялся атипично, с только умеренным увеличением уровня глюкозы в крови [ниже 14 ммоль / л (250 мг / дл)]. Неизвестно, повышение дозы емпаглифлозину влияет на вероятность возникновения ДКА.
Необходимо учитывать риск ДКА в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов нужно немедленно проверить на предмет кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.
Применение емпаглифлозину пациентам с подозрением или диагностированным ГКА следует немедленно прекратить.
В случае госпитализации пациента для обширных хирургических процедур или в случае серьезных острых болезней лечение нужно прервать. В обоих случаях лечение емпаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.
Перед началом применения емпаглифлозину следует рассмотреть в анамнезе пациента наличие факторов, которые могут свидетельствовать о склонности к кетоацидоза.
Высокий риск кетоацидоза имеют пациенты с низкой функцией бета-клеток (например, в случае сахарного диабета 2-го типа с низким уровнем С-пептида, латентного аутоиммунного диабета у взрослых или панкреатита в анамнезе); пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или сильного обезвоживания; пациенты, которым дозу инсулина снижают, и пациенты с повышенной потребностью инсулина в связи с острой болезнью, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Этим пациентам ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью.
Восстановление терапии ингибиторами SGLT2 для пациентов с ДКА во время предыдущего лечения ингибиторами SGLT2 не рекомендуется, если точно не установлено и не устранены другой фактор, провоцирующий ДКА.
Безопасность и эффективность применения емпаглифлозину для пациентов с диабетом 1-го типа не были установлены. Емпаглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Некоторые данные клинических исследований позволяют предположить, что ДКА часто возникает при лечении ингибиторами SGLT2 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.
лактоацидоз
Лактоацидоз - это очень редкое, но серьезное (с высоким уровнем смертности при отсутствии быстрого лечения) осложнения расстройства обмена веществ, которое может возникать из-за накопления метформина. Лактоацидоз у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид, возникал прежде всего у больных диабетом с почечной недостаточностью или острым ухудшением функции почек. Следует с осторожностью относиться к ситуациям, которые приводят к нарушениям функции почек, например в случае обезвоживания (тяжелой диареи или рвоты), в случае необходимости применения антигипертензивных препаратов, диуретиков или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В случае развития перечисленных острых состояний метформин следует временно отменить.
Следует учитывать дополнительные факторы риска лактоацидоза, такие как ненадлежащий контроль диабета, кетоз, длительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, нарушение функции печени и любое состояние, связанное с гипоксией (такие как декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда) (см. раздел «Противопоказания»).
Вероятность лактатацидоза следует рассматривать в случае неспецифических признаков, таких как мышечные судороги с расстройствами пищеварения, например болью в животе и серьезной астенией. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении таких признаков, особенно если пациенты имели хорошую переносимость препарата СИНДЖАРДИ раньше. Прием препарата СИНДЖАРДИ следует прекратить, по меньшей мере временно, до прояснения ситуации. Впоследствии следует взвесить возможность возобновления приема препарата СИНДЖАРДИ, учитывая соотношение польза / риск в каждом конкретном случае, а также учитывая функцию почек.
диагностирования
Лактоацидоз характеризуется ацидозним одышка, болью в животе и гипотермией, следствием которых является кома. Диагностические лабораторные признаки включают снижение уровня pH, уровне лактата в плазме крови выше 5 ммоль / л, а также повышенный анионный интервал и соотношения лактат / пируват. В случае развития лактатацидоза пациента следует немедленно госпитализировать (см. Раздел «Передозировка»).
Врачи должны сообщить пациентов о риске развития и симптомы лактоацидоза.
Учитывая механизм действия, эффективность емпаглифлозину зависит от функции почек. Метформин выводится почками. Таким образом, до начала лечения, а также регулярно после этого следует определять уровень креатинина в сыворотке крови:
Нарушение функции почек является частым и бессимптомным явлением у пациентов пожилого возраста. Следует соблюдать особую осторожность, если возможно нарушение функции почек, например в случае обезвоживания или в случае необходимости применения антигипертензивных препаратов, диуретиков или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
В этих случаях также рекомендуется контролировать функцию почек перед тем, как начать терапию препаратом СИНДЖАРДИ.
сердечная функция
Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат СИНДЖАРДИ можно применять при мониторинге функций сердца и почек. Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью из-за содержания метформина (см. Раздел «Противопоказания»).
поражение печени
Во время клинических исследований были сообщения о поражении печени при применении емпаглифлозину. Причинно-следственная связь между применением емпаглифлозину и поражением печени не установлена.
Применение йодсодержащих контрастных веществ
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Это может привести к аккумуляции метформина и повысить риск развития лактоацидоза. Таким образом, лечение этим лекарственным средством следует прекратить до начала или на период проведения исследований. Его можно возобновить не ранее чем через 48 часов после исследований и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
операции
Поскольку этот препарат содержит метформин, лечение следует прекратить за 48 часов до плановой операции с применением общей, спинномозговой или эпидуральной анестезии. Лечение препаратом следует начинать не ранее чем через 48 часов после операции и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек.
Риск уменьшения объема межклеточной жидкости
В результате действия ингибиторов SGLT2, осмотический диурез, что сопровождает лекарственное глюкозурия, может привести к незначительному снижению артериального давления (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»). Следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение артериального давления, обусловленное емпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, пациентам (с гипотонией в анамнезе), проходящих терапию антигипертензивными препаратами или пациентам в возрасте от 75 лет.
В случае развития состояний, которые могут привести к потере жидкости (например, желудочно-кишечных заболеваний), пациентам, получающим препарат СИНДЖАРДИ, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применения электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения СИНДЖАРДИ к пополнению потери жидкости.
Инфекции мочевыводящих путей
Общая частота инфекций мочевых путей, зарегистрированных как нежелательные явления, была выше у пациентов, получавших емпаглифлозин в дозе 10 мг на фоне применения метформина по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо или емпаглифлозин в дозе 25 мг на фоне применения метформина (см. Раздел « побочные реакции »). Осложненные инфекции мочевыводящих путей (например, пиелонефрит или уросепсис) имели место с одинаковой частотой у пациентов, получавших емпаглифлозин и плацебо. Однако следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения емпаглифлозином для пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.
Влияние емпаглифлозину на вывод глюкозы с мочой связан с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Терапевтический опыт применения пациентам старше 85 лет ограничен. Применение емпаглифлозину этой категории пациентов не рекомендуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
сердечная недостаточность
Опыт применения емпаглифлозину пациентам с сердечной недостаточностью класса I-II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен. Клинические исследования применения емпаглифлозину пациентам с сердечной недостаточностью класса III-IV NYHA не проводились.
Лабораторные анализы мочи
Ожидается, что у пациентов, принимающих препарат СИНДЖАРДИ, тест на глюкозу в моче будет положительным.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Данных по применению лекарственного средства или емпаглифлозину беременным женщинам нет. Некоторые данные указывают на то, что применение метформина беременным женщинам не связано с повышенным риском врожденных аномалий.
Если пациентка планирует забеременеть или забеременела, рекомендуется не применять этот препарат для лечения сахарного диабета. Таких больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы снизить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы уровня глюкозы в крови.
Период кормления грудью
Метформин выводится в грудное молоко. Ни неблагоприятного воздействия на новорожденных / младенцев, матери которых принимали препарат, не выявлено. Нет данных о том, что емпаглифлозин выводится в грудное молоко. Риск для новорожденных / младенцев не может быть исключен.
Это лекарственное средство не следует применять в период кормления грудью.
фертильность
Исследование влияния этого лекарственного средства или емпаглифлозину на фертильность у людей не проводились.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат СИНДЖАРДИ оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует посоветовать принимать меры во избежание развития гипогликемии при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, в частности, при применении препарата СИНДЖАРДИ в комбинации с сульфонилмочевины и / или инсулином.
дозы
Рекомендуемая доза составляет 1 таблетка два раза в сутки. Дозу подбирают индивидуально на основе текущего режима пациента, эффективности и переносимости рекомендованной суточной дозы 10 мг или 25 мг емпаглифлозину, при этом не превышая максимальную рекомендованную суточную дозу метформина.
Для пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль при применении одного только метформина или метформина в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами, включая инсулин
Для пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль при применении одного только метформина или метформина в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами, включая инсулин, рекомендуемая доза СИНДЖАРДИ составляет 5 мг емпаглифлозину раза в сутки (суточная доза 10 мг) и текущую дозу метформина. Для пациентов, которые хорошо переносят общую суточную дозу емпаглифлозину 10 мг и которые требуют более строгого гликемического контроля, дозу можно увеличить до 25 мг емпаглифлозину в сутки (максимальная суточная доза емпаглифлозину 25 мг).
Если препарат СИНДЖАРДИ применяют в комбинации с сульфонилмочевины и / или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины и / или инсулина в низких дозах, для того чтобы уменьшить риск гипогликемии (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции »).
Для пациентов, которые переходят с комбинированной терапии емпаглифлозином и метформином как отдельными препаратами
Для пациентов, переходят из отдельных препаратов емпаглифлозину (общая суточная доза 10 мг или 25 мг) и метформина на препарат СИНДЖАРДИ рекомендуется начинать с текущей суточной дозы емпаглифлозину и метформина, которую они сейчас принимают, или начать с ближайшей соответствующей терапевтической дозы метформина.
Препарат СИНДЖАРДИ существует в таких дозах:
почечная недостаточность
Коррекция дозы не требуется пациентам с легким нарушением функции почек. Это лекарственное средство не следует применять пациентам с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина
печеночная недостаточность
Это лекарственное средство не следует применять пациентам с печеночной недостаточностью (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства. Фармакологические»).
Учитывая механизм действия, снижена эффективность емпаглифлозину является следствием нарушения функции почек. Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста более склонны иметь нарушения функции почек, этой категории пациентов следует с осторожностью применять препарат СИНДЖАРДИ. Для профилактики лактатацидоза, вызванного метформином, необходим контроль функции почек, в частности у пациентов пожилого возраста (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Пациентам в возрасте от 85 лет применять препарат не рекомендуется из-за ограниченного опыт применения емпаглифлозину (см. Раздел «Особенности применения»).
способ применения
Препарат СИНДЖАРДИ применяют дважды в сутки во время еды для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением метформина. Все пациенты должны продолжать соблюдать диету с надлежащим распределением употребление углеводов в течение дня. Пациентам с избыточным весом следует продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.
В случае пропуска приема дозы ее следует принять как можно скорее. Не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.
Дети.
Безопасность и эффективность препарата СИНДЖАРДИ для детей (в возрасте до 18 лет) не установлена, поэтому препарат не применяется этой категории пациентов.
симптомы
В ходе контролируемых клинических исследований разовые дозы до 800 мг емпаглифлозину (эквивалентно 32-кратной самой рекомендуемой суточной дозе) у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг емпаглифлозину (эквивалентно 4-кратной самой рекомендуемой суточной дозе) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа не привели ни токсичности. Емпаглифлозин увеличивал вывода глюкозы с мочой, что приводит к увеличению объема мочи. Выявлено увеличение объема мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыта применения доз выше 800 мг людям нет.
При приеме доз метформина до 85 г гипогликемия не отмечено, хотя при таких обстоятельствах наблюдались случаи лактатацидоза. Значительная передозировка метформина или сопутствующие риски могут повлечь лактоацидоз. Лактоацидоз - это состояние, требующее срочной медицинской помощи и лечения в стационаре.
лечение
В случае передозировки лечение следует начинать в соответствии с клинического состояния пациента. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Вывод емпаглифлозину путем гемодиализа не изучалось.
Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были гипогликемия (при применении с инсулином и / или сульфонилмочевины), инфекции мочевыводящих путей, инфекции половых органов и частое мочеиспускание (см. «Описание отдельных побочных реакций»). В ходе клинических исследований не выявлено никаких дополнительных побочных реакций при применении емпаглифлозину как дополнение к метформина по сравнению с побочными реакциями при применении каждого компонента в отдельности.
Побочные реакции представлены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥1 / 10000 - <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).
Побочные реакции, возникавшие в ходе плацебо-контролируемых исследований
1 См. ниже.
2 Выявленные побочные реакции при монотерапии емпаглифлозином.
3 Выявленные побочные реакции при монотерапии метформином.
4 Длительное лечение метформином ассоциированное со снижением абсорбции витамина 12 , что может в очень редких случаях приводить к клинически значимого дефицита витамина В 12 (например, мегалобластная анемия).
5 Желудочно-кишечные симптомы, а именно: тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита - чаще возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают.
a Постмаркетинговый опыт.
b См. «Особенности применения».
Описание отдельных побочных реакций
гипогликемия
Во время соответствующих исследований частота развития гипогликемии зависела от базисной терапии.
Общая гипогликемия
Частота возникновения гипогликемии была подобной при применении емпаглифлозину и плацебо в дополнение к метформина, а также при применении комбинации емпаглифлозину с метформином у пациентов, впервые получавших лечение по сравнению с пациентами, которые применяли емпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты раньше. Повышение частоты наблюдалось при введении емпаглифлозину как дополнение к метформина и сульфонилмочевины (емпаглифлозин в дозе 10 мг 16,1%, емпаглифлозин в дозе 25 мг 11,5%, плацебо 8,4%) или как дополнение к метформина и инсулина ( емпаглифлозин в дозе 10 мг 31,3%, емпаглифлозин в дозе 25 мг 36,2% и плацебо 34,7%).
Тяжелая гипогликемия (гипогликемия, которая потребовала лечения)
Частота возникновения тяжелой гипогликемии у пациентов была низкой (<1%) и подобной при применении емпаглифлозину и плацебо в дополнение к метформина, а также при применении комбинации емпаглифлозину с метформином у пациентов, впервые получавших лечение по сравнению с пациентами, которые применяли емпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты раньше. Тяжелая гипогликемия наблюдалась в 0,5%, 0% и 0,5% пациентов, принимавших емпаглифлозин в дозе 10 мг, емпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо при дополнении к метформина и инсулина соответственно. При применении комбинации с метформином и сульфонилмочевины тяжелая гипогликемия НЕ отмечалось.
Общая частота инфекций мочевыводящих путей была выше в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема емпаглифлозину в дозе 10 мг (8,8%) по сравнению с группой пациентов, принимавших емпаглифлозин в дозе 25 мг (6,6%) или плацебо ( 7,8%). Подобно группы плацебо, инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще на фоне приема емпаглифлозину у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была подобной у пациентов, получавших плацебо. Инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще у женщин на фоне приема емпаглифлозину в дозе 10 мг по сравнению с плацебо, но не наблюдались на фоне приема емпаглифлозину в дозе 25 мг. Частота инфекций мочевыводящих путей была ниже у мужчин.
Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов
Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов отмечались чаще в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема емпаглифлозину в дозе 10 мг (4,0%) и в дозе 25 мг (3,9%) по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (1,3%) и наблюдались чаще у женщин на фоне приема емпаглифлозину сравнению с плацебо. Разница в частоте возникновения была менее выраженной у мужчин. Инфекции половых органов были слабо или умеренно выражены. Никаких тяжелых инфекций не отмечено.
Повышенное выделение мочи
Учитывая механизм действия, повышенное выделение мочи (включая Поллакиурия, полиурией и никтурию) наблюдалось с большей частотой у пациентов, принимавших метформин на фоне приема емпаглифлозину в дозе 10 мг (3,0%) и в дозе 25 мг (2,9%) по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (1,4%) в дополнение к метформина. Частое мочеиспускание было преимущественно слабое или умеренное. Частота зарегистрированных случаев никтурия была сопоставимой в группе приема плацебо и емпаглифлозину (<1%).
Уменьшение объема межклеточной жидкости
Общая частота уменьшения объема межклеточной жидкости (включая предварительно определенные сроки: снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок) у пациентов, принимавших метформин на фоне приема емпаглифлозину, была низкой: 0,6% в группе приема емпаглифлозину в дозе 10 мг, 0,3% в группе приема емпаглифлозину в дозе 25 мг и 0,1% в группе приема плацебо. Влияние емпаглифлозину на вывод глюкозы с мочой связан с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации пациентов в возрасте от 75 лет. Среди пациентов в возрасте от 75 лет дегидратация отмечалась у одного пациента, который применял емпаглифлозин в дозе 25 мг в дополнение к метформина.
Повышение уровня креатинина в крови / снижение скорости клубочковой фильтрации
Общая частота повышение уровня креатинина в крови и снижение скорости клубочковой фильтрации была подобной при применении емпаглифлозину и плацебо (повышение уровня креатинина в крови: емпаглифлозин в дозе 10 мг 0,6%, емпаглифлозин в дозе 25 мг 0,1%, плацебо: 0,5%, снижение скорости клубочковой фильтрации: емпаглифлозин в дозе 10 мг 0,1%, емпаглифлозин в дозе 25 мг 0%, плацебо 0,3%).
Как правило, у пациентов, получавших емпаглифлозин как дополнение к метформина, при длительном лечении начальные повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии.
Сообщение о побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет вести мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.
Берингер Ингельхайм Эллас А.Е., Греция /
Boehringer Ingelheim Ellas AE, Greece.
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
5-й км Пайаниа-Маркопоуло, Короп Атика 19400, Греция /
5th km Paiania-Markopoulo Koropi Attiki 19400, Greece.
Людям с нарушением зрения 