действующее вещество: темозоломид;
1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;
вспомогательные вещества: лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, кислота винная, кислота стеариновая
оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).
Капсулы.
Антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.
Код АТС L01A X03.
лечение:
Доказана повышенная чувствительность к темозоломида или к вспомогательному веществу в составе препарата, повышенная чувствительность к дакарбазина (ДТИК) пациентам, которые имеют признаки выраженной миелосупрессии.
Терапию должен проводить исключительно врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга. Одновременно можно проводить антиэметическая терапию.
Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.
Темозоломид назначается в комбинации с фокальной радиотерапией (фаза комбинированной терапии), после чего проводится 6 курсов терапии с применением темозоломида (фаза монотерапии).
Фаза комбинированной терапии.
Темозоломид назначается перорально, в дозе 75 мг / м 2 , для ежедневного применения в течение 42 дней проведения фокальной радиотерапии (общей дозой 60 Гр, распределенных на 30 сеансов). Снижение дозы не рекомендуется, целесообразность временного прекращения приема или отмены терапии с применением темозоломида должна оцениваться еженедельно, с учетом гематологических и негематологических критериев токсического воздействия. Применение темозоломида можно продлить с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней, при условии сохранения таких условий:
Модификация дозы.
В период проведения терапии следует еженедельно проводить развернутый общий анализ крови. Применение темозоломида в период комбинированной терапии временно прекращают или полностью отменяют, с учетом наличия признаков токсического воздействия на гематологические и другие показатели, указанные в таблице 1.
Таблица 1.
Показатели, которые требуют временного прекращения или полной отмены терапии с применением темозоломида в период проведения сопроводительной терапии (радиотерапия и прием темозоломида)
* Применение темозоломида в курсе сопроводительной терапии можно восстановить при соблюдении следующих условий: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 · 10 9 / л; количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 9 / л, КОТ негематологическая токсичность £ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Фаза монотерапии.
Через 4 недели после завершения фазы лечения темозоломид + радиотерапия, темозоломид назначается в виде 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза применения при проведении цикла 1 (присадка цикл) составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней
28-дневного цикла (5 дней - прием темозоломида, 23 дня - без приема препарата). В начале Цикла 2 доза увеличивается до 200 мг / м 2 в сутки при условии, что КОТ негематологическая токсичность в период проведения цикла 1 составляла £ 2 степени (исключая алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 · 10 9 / л, а тромбоцитов ≥ 100 x 10 9 / л. Если при проведении Цикла 2 дозу была повышена, повышение дозы не проводится и при проведении последующих циклов. При повышении дозы применения препарата осуществляется дозой 200 мг / м 2 , в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случаев появления признаков токсического воздействия. В каждом цикле прием темозоломида осуществляют в течение 5 дней подряд с последующей
23-дневным перерывом. Снижение дозы применения и отличие темозоломида при адъювантной терапии следует проводить согласно таблице 2 и 3.
В период лечения развернутый общий анализ крови проводится на 22-й день (21-й день после приема первой дозы). Дозу снижают или дальнейшее применение отменяют с учетом показателей, указанных в таблице 3.
Таблица 2.
Уровень доз приема темозоломида в период проведения монотерапии
Таблица 3.
Снижение дозы приема или полная отмена приема темозоломида в период проведения монотерапии
* Уровни доз темозоломида указанные в таблице 2.
** Дальнейшее применение темозоломида отменяют в случаях: при применении доз уровня
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей старше 3 лет
Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, темозоломид назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг / м 2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней при условии отсутствия гематологической токсичности.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени или почек
Фармакокинетические свойства темозоломида у пациентов без нарушения функции печени и у больных с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени не отличались. Данные по применению темозоломида у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или почек отсутствуют. Исходя из фармакокинетических свойств темолозомиду, необходимость в снижении дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью любой степени тяжести маловероятно. Однако применение темозоломида в этой группе пациентов требует осторожности.
Пациенты пожилого возраста
Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, установлено, что возраст не влияет на клиренс темозоломида. Однако у пожилых пациентов (> 70 лет) наблюдается повышение риска развития нейтропении и тромбоцитопении.
Способ применения.
Продолжительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение темозоломидом следует прекратить.
Темозоломид следует принимать натощак, не менее чем за 1:00 до еды. Назначенную дозу следует применить, используя минимально возможное количество капсул. Если рвота наблюдается после приема капсулы, вторую капсулу не стоит принимать в тот же день. Капсулы темозоломида глотают целиком, запивая 1 стаканом воды капсулы не следует вскрывать или разжевывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую следует промыть это место водой.
Пациентам следует держать капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайное употребление может быть летальным для ребенка.
Наиболее частые побочные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость. Эти побочные реакции возникали у пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома или при монотерапии при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы.
Очень часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов во время монотерапии препаратом при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома, а также очень часто наблюдались высыпания у пациентов, принимавших темозоломид, как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома ; и часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов, принимавших темозоломид при лечении рецидивирующей глиомы.
О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщалось с частотой «часто» (от ≥1 / 100 до <1/10) или «очень часто» (≥1 / 10) при применении препарата при обоих показаниях (таблицы 4 и 5).
Впервые обнаружена мультиформная глиобластома
В таблице 4 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой течение комбинированной терапии и монотерапии темозоломидом.
лабораторные показатели
Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой в большинстве цитотоксических средств, включая темозоломид.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома.
Наиболее частыми побочными реакциями оказались желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота и рвота. Как правило, эти явления были и одного или II-й степени (0-5 эпизодов рвоты в течение
24 часов) проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотного терапии.
В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой течение терапии темозоломидом.
Таблица 5.
Лабораторные показатели.
Сообщалось о тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени у пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов с низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.
Сообщалось, что в первом цикле лечения наблюдалась несколько выше частота развития
IV степени нейтропении и тромбоцитопении у женщин, чем у мужчин.
Дети.
Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей високодеференцийованою астроцитомы при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям до 3 лет не установлена.
постмаркетинговый опыт
Дополнительные серьезные побочные реакции, которые были идентифицированы в ходе постмаркетингового применения препарата.
Таблица 6.
* Реакции классифицированы по классам систем органов при постмаркетинговом применении препарата.
§ включая случаи с летальным исходом.
Проведена оценка результатов приема пациентами препарата в дозе по 500, 750, 1000 и
1250 мг / м 2 (суммарная доза в течение 5-дневного цикла). Дозозависимая токсичность, что проявляется как изменение гематологических показателей, наблюдается при применении любой из доз, как и ожидалось, тяжесть токсического воздействия повышается с ростом дозы. Вследствие передозировки, прием 2000 мг (суммарной дозой в течение одного 5-дневного цикла) одним пациентом, наблюдались панцитопения, лихорадка, мультиорганной недостаточность и смерть. Имеются сообщения о применении пациентами препарата рекомендованная доза не в течение 5 дней, а больше (до 64 дней), побочные явления включали угнетение функций костного мозга, сопровождалось или не сопровождалось инфекционными заболеваниями, в некоторых случаях тяжелыми и длительными, с летальным исходом. В случаях передозировки необходима проверка гематологических показателей. При необходимости пациенту следует обеспечить поддерживающую терапию.
Исследования у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали тератогенное и токсическое действие на плод. Поэтому темозоломид не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует сообщить о риске отрицательного влияния на плод. В период применения темозоломида женщинам репродуктивного возраста и в течение
6 месяцев после окончания терапии следует применять эффективные противозачаточные средства для предупреждения беременности.
Неизвестно, попадает темозоломид в грудное молоко, поэтому кормление грудью в период терапии с применением темозоломида следует прекратить.
Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные средства контрацепции во избежание беременности во время лечения темозоломидом.
Темозоломид может проявлять генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, которые лечатся этим препаратом, следует порекомендовать воздержаться от оплодотворения в течение 6 месяцев после получения последней дозы и до начала лечения обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы за возможного развития необратимого бесплодия вследствие терапии темозоломидом.
Клинический опыт применения темозоломида в терапии детей в возрасте до 3 лет отсутствует.
В терапии пациентов в возрасте 3 года и больше темозоломид применяется только в случаях рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы, но опыт применения препарата у детей очень ограниченным.
Пневмоцистная пневмония, вызванная возбудителем Pneumocystis carinii
Пациенты, получающие терапию темозоломидом в сопровождении радиотерапии при 42-дневном цикле (максимально 49 дней), относятся к группе особого риска по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Поэтому все пациенты при таком режиме лечения требуют профилактических мероприятий (независимо от количества лимфоцитов), направленных против развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii. В случае лимфопении необходимо продолжать применение профилактических мер пока лимфопения не станет ≤ 1 степени.
Существует большая вероятность развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при применении темозоломида в течение продленного режима дозирования. Однако следует тщательно наблюдать за всеми пациентами, которые получают темозоломид, особенно пациентов, которые получают стероиды, по развитию данной пневмонии, несмотря на режим терапии. У пациентов, применявших темозоломид в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами, сообщалось о случаях нарушения дыхания, которые имели летальный исход.
гепатотоксичность
У пациентов, получавших темозоломид, сообщалось о случаях поражения печени, в том числе печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения должны быть получены базовые результаты функциональных проб печени. В случае выявления отклонений от нормальных показателей, врач должен оценить соотношение «польза / риск» к применению темозоломида, в том числе вероятность фатальной печеночной недостаточности. У пациентов, получающих терапию 42-дневным курсом, функциональные пробы печени необходимо проводить в середине курса. После каждого курса лечения функциональные пробы печени проверяются у всех пациентов. У пациентов, имеющих существенные отклонения от нормальных значений, врач должен оценить соотношение «польза / риск» относительно продолжения лечения. Печеночная токсичность может проявляться через несколько недель или больше после последнего применения темозоломида.
Кроме того, сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты должны быть обследованы на наличие вируса гепатита В до начала лечения темозоломидом. Пациенты с признаками первичного инфицирования вирусом гепатита В должны обследоваться по клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации вируса гепатита В во время и в течение нескольких месяцев после окончания лечения темозоломида-Тева. Терапия должна быть прекращена для пациентов с признаками активной инфекции вируса гепатита В.
злокачественные новообразования
Случаи МДС и вторичных злокачественных заболеваний, в том числе миелоидной лейкемии, наблюдались очень редко.
антиэметическая терапия
Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением темозоломида, поэтому следует придерживаться следующих рекомендаций:
Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой.
Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.
Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой.
Антиэметическая терапия может потребоваться пациентам с тяжелым рвотой (III или IVступинь) в предыдущих циклах лечения.
У пациентов, получающих лечение темозоломидом, может наблюдаться миелосупрессия, в том числе длительная панцитопения с вероятным переходом в апластической анемией, иногда может приводить к летальному исходу. В редких случаях оценка осложняется действием сопутствующих лекарственных средств, которые ассоциируются с развитием апластической анемии, включая карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол / триметоприм. Применение препарата можно начинать, если упомянутые дальше лабораторные показатели соответствуют следующим требованиям: АКН ≥ 1,5 · 10 9 / л, количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 9 / л. Клинический анализ крови должен быть проведен на 22 сутки лечения
(21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов в этот день, и осуществляться еженедельно пока не будут получены следующие показатели: АКН ≥ 1,5х10 9 / л, количество тромбоцитов
≥ 100 x 10 9 / л. Если во время любого курса лечения АКН снижается до <1,0 · 10 9 / л или количество тромбоцитов 9 / л, доза для последующего курса должна быть снижена на один уровень (см. «Способ применения и дозы »). Уровни доз составляют 100 мг / м 2 , 150 мг / м 2 и 200 мг / м 2 . Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг / м 2 .
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) подвержены повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать темозоломид больным пожилого возраста.
Пациенты мужского пола
Темозоломид может иметь генотоксический эффект. Поэтому мужчины, принимающие темозоломид, должны использовать эффективные средства контрацепции. Мужчины, которые принимают темозоломид, не должны планировать рождение ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.
лактоза
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Краситель желтый закат (Е 110) может вызвать аллергические реакции.
Способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может быть нарушена из-за возможного развитие усталости и сонливости.
Совместное применение препарата темозоломид с ранитидином или с пищей не приводит к клинически значимых изменений всасывания препарата.
Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н 2 рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Применение темозоломида с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.
При приеме темозоломида вместе с пищей наблюдалось снижение C max на 33% и уменьшение площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать возможности клинической значимости изменений C max , следует принимать темозоломид отдельно от еды.
Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Фармакодинамика.
Темозоломид-Тева (темозоломид) относится к имидотетразинових алкилирующих средств с противоопухолевой активностью. Он подвергается быстрой химической трансформации при физиологическом уровне рН, с образованием активного метаболита, монометилтриазеноимидазолу - карбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксические свойства МТИК обусловлены, в первую очередь, алкиляциею гуанина в В 6 положении и дополнительной алкиляциею в положении N 7 . Цитотоксическое поражения, возникает в результате воздействия, обусловлено, как считается, последующим запуском аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика.
Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в цереброспинальной жидкости. Максимальные концентрации достигались в среднем от 0,5 до 1,5 часа (уже через
20 минут) после приема препарата. Период полувыведения составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависящие от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%), в связи с чем не следует ожидать взаимодействия препарата с веществами, которые сильно связываются с белками. После приема темозоломида с меткой 14 С средняя степень выведения изотопа 14 С с калом в течение 7 дней составил 0,8%, что свидетельствует о его полной абсорбции. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 часа после перорального приема примерно 5-10% дозы в неизмененном виде с мочой, другая часть выводится в виде кислотной формы темозоломида, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) и неидентифицированных полярных метаболитов.
Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. В отдельном фармакокинетическом исследовании было обнаружено, что фармакокинетический профиль препарата у пациентов, которые имеют слабое или умеренное нарушение функции печени аналогичен таковому у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг / м 2 за цикл лечения.
твердые желатиновые капсулы с непрозрачной крышечкой с двумя полосками (стрипами) и непрозрачным корпусом:
Для дозы 20 мг оранжевым цветом нанесено на крышечке две полоски и на корпусе - оранжевый надпись «Т 20 mg».
Для дозы 100 мг розовым цветом нанесено на крышечке две полоски и на корпусе - розовый надпись «Т 100 mg».
Для дозы 140 мг синим цветом нанесено на крышечке две полоски и на корпусе - синий надпись «Т 140 mg».
Для дозы 180 мг красным цветом нанесено на крышечке две полоски и на корпусе - красная надпись «Т 180 mg».
Для дозы 250 мг черным цветом нанесено на крышечке две полоски и на корпусе - черная надпись «Т 250 mg».
Содержимое капсул - порошок от белого до светло-желтовато-коричневого / светло-розового цвета.
3 года.
Хранить в оригинальной плотно закрытой флаконе при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
По 5 капсул во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
НерФарМа С.р.л.
Хаупт Фарма Амарег ГмбХ
Меркле ГмбХ.
Пр. Пастера 10 20014 Нервиано, Италия.
Донауштауфер-штрассе 378, 93055 Регенсбург, Германия.
Людвиг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Германия.
Людям с нарушением зрения 