діюча речовина:
1 таблетка містить 2,5 мг, або 5 мг або 10 мг бісопрололу фумарату;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид жовтий* (Е 172), заліза оксид червоний* (Е 172).
* міститься у таблетках по 5 мг та 10 мг.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 2,5 мг: від білого до майже білого кольору, овальні, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, з рискою на одному боці;
таблетки по 5 мг: світло коричнево-жовтого кольору, овальні, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, з рискою на одному боці;
таблетки по 10 мг: світло коричнево-жовтого кольору, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, з рискою на одному боці, зі скошеними краями.
Селективні блокатори бета-адренорецепторів.
Код АТХ C07 AB07.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Бісопролол – це високоселективний блокатор β-адренорецепторів, який не виявляє внутрішньосимпатоміметичної активності та відносної мембраностабілізуючої активності. Він демонструє низьку спорідненість тільки з β-адренорецепторами гладких м’язів бронхів та судин, а також з β-адренорецепторами, що відповідають за регуляцію метаболізму. Тому, як правило, не очікують, що бісопролол впливатиме на резистентність дихальних шляхів та метаболічні ефекти, опосередковані β-адренорецепторами. Його β-селективність розповсюджується поза діапазон терапевтичного дозування.
Фармакодинамічні ефекти
Як і у випадку з іншими β-блокаторами, механізм дії при гіпертензії є невідомим, але відомо, що бісопролол помітно пригнічує рівні реніну в плазмі.
У пацієнтів зі стенокардією блокада β-рецепторів знижує серцеву діяльність і таким чином зменшує потребу у кисні. Тому бісопролол є ефективним в усуненні або зменшенні симптомів стенокардії.
При однократному введенні пацієнтам з ішемічною хворобою серця без хронічної серцевої недостатності бісопролол знижує частоту серцевих скорочень та ударний об’єм і таким чином зменшує об’ємну швидкість потоку крові серця і споживання кисню. Підвищена на початковій стадії периферична резистентність знижується при постійному прийомі.
Клінічна ефективність та безпека
Всього 2647 пацієнтів було включено до дослідження CIBIS II. 83% (n = 2202) мали клас ІІІ за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, 17% (n = 445) – клас IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації. Вони мали стабільну симптоматичну систолічну серцеву недостатність (фракція викиду 35%, на основі ехокардіографії). Загальна смертність була знижена з 17,3% до 11,8% (відносне зниження 34%). Спостерігалось зменшення раптової смерті (3,6% проти 6,3%, відносне зниження 44%) та зменшена кількість епізодів серцевої недостатності, що вимагали госпіталізації (12% проти 17,6%, відносне зниження 36%). В результаті було продемонстровано значне покращення функціонального статусу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації. На початку лікування та під час титрування дози бісопрололу мала місце госпіталізація через брадикардію (0,53%), гіпотензію (0,23%) та гостру декомпенсацію (4,97%), але це відбувалось не частіше, ніж в групі прийому плацебо (0%, 0,3% та 6,74%). Кількість летальних випадків та інвалідності через інсульти за весь період дослідження становила 20 в групі прийому бісопрололу та 15 в групі прийому плацебо.
В дослідженні CIBIS III брали участь 1010 пацієнтів віком ≥ 65 років з легкою та помірною виразністю хронічної серцевої недостатності (клас ІІ або ІІІ за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) та фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 35%, які раніше не лікувались інгібіторами АПФ, β-блокаторами або блокаторами рецепторів ангіотензину. Пацієнтів лікували комбінацією бісопрололу та еналаприлу протягом 6-24 місяців після початкового 6-місячного лікування бісопрололом або еналаприлом.
Спостерігалась тенденція до частішої появи погіршення хронічної серцевої недостатності при застосуванні бісопрололу як початкового 6-місячного лікування. Жодної переваги початкового лікування бісопрололом або початкового лікуванням еналаприлом не було доведено під час аналізу популяції за протоколом. Обидві стратегії початку лікування хронічної серцевої недостатності продемонстрували наприкінці дослідження подібний відсоток первинної комбінованої кінцевої точки смерті та госпіталізації (32,4% в групі первинного лікування бісопрололом проти 33,1% в групі первинного лікування еналаприлом, популяція за протоколом). Дослідження демонструє, що бісопролол також можна застосовувати пацієнтам літнього віку з хронічною серцевою недостатністю при легкій та помірній виразності хвороби.
Фармакокінетика
Абсорбція
Бісопролол абсорбується та має біологічну доступність близько 90 % після перорального введення.
Розподіл
Об’єм розподілу становить 3,5 л/кг. Зв’язування бісопрололу з білками плазми становить близько 30 %.
Метаболізм та виведення
Бісопролол виводиться з організму двома шляхами. 50 % метаболізується в печінці до неактивних метаболітів, які потім виводяться нирками. Інші 50% виводяться нирками у неметаболізованому вигляді. Загальний кліренс становить приблизно 15 л/год. Період напіввиведення з плазми становить 10-12 годин, що справляє 24- годинний ефект після прийому дози 1 раз на день.
Лінійність
Кінетика бісопрололу є лінійною і не залежить від віку.
Особливі популяції
Коригування дози для пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок не потрібно. Фармакокінетика у пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю та з порушенням функції печінки або нирок не вивчалась. У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (клас ІІІ за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) рівні бісопрололу в плазмі є вищими, а період напіввиведення є подовженим, порівняно зі здоровими добровольцями. Максимальна концентрація в плазмі в стабільному стані становить 64 ± 21 нг/мл при щоденній дозі 10 мг, а період напіввиведення становить 17 ± 5 годин.
Протипоказання.
Бісопролол протипоказаний для пацієнтів з:
Комбінації, які не рекомендуються
Антагоністи кальцію, таки як верапаміл та, меншою мірою, ділтіазем: негативний вплив на скорочувальну функцію та атріовентрикулярну провідність. Внутрішньовенне введення верапамілу пацієнтам, яких лікують β-блокаторами, може призвести до виразної гіпотензії та атріовентрикулярної блокади.
Такі центрально діючі протигіпертензивні препарати, як клонідин, метилдопа, моксонодин, рилменідин: супутнє застосування центрально діючих протигіпертензивних препаратів може посилити серцеву недостатність шляхом зниження центрального симпатичного тонусу (зниження частоти серцевих скорочень та об’ємної швидкості потоку крові серця, розширення судин). Різке припинення прийому β-блокатора може підвищити ризик «рикошетної» гіпертензії.
Комбінації, які слід застосовувати з обережністю
Лікування артеріальної гіпертензії або ішемічної хвороби серця (стенокардії).
Всі показання.
Супутнє застосування з антигіпертензивними препаратами, а також з іншими препаратами з потенціалом до зниження артеріального тиску (наприклад трициклічні антидепресанти, барбітурати, фенотіазини) підвищує ризик гіпотензії.
Комбінації, застосування яких слід зважити
При супутньому застосуванні препарату Бісопролол КРКА з похідними ерготаміну посилюється перфузія ушкодженої тканини. При супутньому застосуванні препарату Бісопролол КРКА з рифампіцином можливе зменшення періоду напіввиведення бісопрололу. Зазвичай жодного коригування дози не потрібно.
Бісопролол слід приймати з обережністю при:
У пацієнтів, яким застосовують загальну анестезію, β-блокада знижує частоту появи аритмії та ішемії міокарда під час індукції та інтубації і у післяопераційний період. Рекомендується, щоб підтримка β-блокади продовжувалась протягом передопераційного періоду. Анестезіолог повинен знати про β-блокаду через можливу взаємодію з іншими препаратами, що призводить до брадіаритмії, послаблення рефлекторної тахікардії та зниження рефлекторної здатності компенсувати втрату крові. Якщо вважається за необхідне припинити терапію β-блокаторами до хірургічного втручання, це слід робити поступово та завершити приблизно за 48 годин до анестезії.
Немає жодного терапевтичного досвіду лікування серцевої недостатності бісопрололом у пацієнтів з такими хворобами та станами:
Комбінація бісопрололу з антагоністами кальцію групи верапамілу або дилтіазему, з антиаритмічними препаратами І класу та з гіпотензивними засобами центральної дії не рекомендуються.
Незважаючи на те, що кардіоселективні β-блокатори (β1) мають менший вплив на функцію легень порівняно із неселективними β-блокаторами, слід уникати їх застосування, як і всіх β-блокаторів, при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів, якщо немає вагомих причин для проведення терапії. У разі необхідності препарат Бісопролол КРКА слід застосовувати з обережністю. У пацієнтів із обструктивними захворюваннями дихальних шляхів лікування бісопрололом слід розпочинати із найнижчої можливої дози та слід спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення нових симптомів (таких як, задишка, непереносимість фізичних навантажень, кашель).
При бронхіальній астмі або інших хронічних обструктивних хворобах легенів терапію бронходилататорами слід проводити супутньо. Іноді може мати місце підвищення резистентності дихальних шляхів у пацієнтів з астмою, тому може бути необхідно підвищити дозу β-стимуляторів.
Як і інші β-блокатори, бісопролол може підвищити як чутливість до алергенів, так і тяжкість анафілактичних реакцій. Лікування адреналіном не завжди дає очікуваний терапевтичний ефект.
Пацієнти з псоріазом або з таким в анамнезі повинні приймати β-блокатори (наприклад бісопролол) тільки після ретельної оцінки користі та ризиків.
Пацієнтам з феохромоцитомою бісопролол не можна призначати до моменту блокади альфа-рецепторів.
Під час лікування бісопрололом симптоми тиреотоксикозу можуть бути замасковані.
При застосуванні бісопрололу може відмічатись позитивний результат при проведенні допінг контролю.
Початок лікування бісопрололом потребує моніторингу стану пацієнта.
Лікування бісопрололом не слід припиняти різко, за винятком крайньої необхідності, особливо у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, оскільки це може призвести до тимчасового погіршення стану серця.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Бісопролол може спричинити шкідливий вплив на вагітність та/або плід/новонародженого. Зазвичай блокатори β-адренорецепторів знижують перфузію плаценти, що асоціюється з затримкою росту, внутрішньоматковою смертю, абортами або передчасними пологами. Побічні ефекти (наприклад гіпоглікемія та брадикардія) можуть мати місце у плода та новонародженого. Якщо лікування блокаторами β-адренорецепторів є необхідним, то бажано застосовувати β1-селективний адреноблокатор.
Бісопролол не слід застосовувати під час вагітності без крайньої необхідності. Якщо лікування бісопрололом вважається за необхідне, слід перевіряти матково-плацентарний кровообіг та ріст плода. У випадку шкідливих ефектів на вагітність або плід слід розглянути альтернативне лікування. Слід ретельно контролювати стан новонародженого. Симптоми гіпоглікемії та брадикардії, як правило, очікуються протягом перших 3 днів.
Годування груддю
Невідомо, чи виділяється цей препарат у грудне молоко людини. Тому годування груддю не рекомендується під час лікування бісопрололом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
В дослідженні за участю пацієнтів з ішемічною хворобою серця бісопролол не впливав на здатність керування автомобілем. Однак у деяких пацієнтів здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами може порушитись. Це можливо, зокрема, на початку лікування та після зміни дози препарату, а також у поєднанні з алкоголем.
Спосіб застосування та дози.
Для перорального застосування.
Таблетки препарату Бісопролол КРКА слід приймати вранці, можна під час прийому їжі. Їх слід ковтати з рідиною не розжовуючи. При необхідності таблетку можна поділити на рівні дози.
Дозування
Артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця (стенокардія)
Рекомендована доза становить 5 мг (1 таблетка препарату Бісопролол КРКА по 5 мг) 1 раз на добу. При нетяжкому ступені гіпертензії (діастолічний тиск до 105 мм рт.ст.) підходить доза 2,5 мг.
При необхідності щоденну дозу можна збільшити до 10 мг (1 таблетка препарату Бісопролол КРКА по 10 мг) 1 раз на добу.
Максимальна рекомендована доза становить 20 мг 1 раз на добу.
Коригування дози встановлюються лікарем індивідуально залежно від частоти пульсу та терапевтичної користі.
Бісопролол КРКА слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гіпертензією або ішемічною хворобою серця та хворобами, які виникають разом із серцевою недостатністю.
Пацієнти з порушеннями функції нирок або печінки
Для пацієнтів із порушенням функцій печінки або нирок легкого і середнього ступеня тяжкості підбір дози зазвичай робити не потрібно. Пацієнтам із тяжкою формою ниркової недостатності (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв) і пацієнтам із тяжкою формою печінкової недостатності доза не повинна перевищувати добову дозу 10 мг на добу. Є обмежені дані щодо застосування бісопрололу пацієнтам на діалізі. Необхідності змінювати режим дозування немає.
Пацієнти літнього віку не потребують коригування дози, але дози 5 мг на день може бути достатнім для деяких пацієнтів; для інших дорослих дозу можна знизити у випадках тяжких порушень функції нирок або печінки.
Хронічна серцева недостатність
Стандартне лікування хронічної серцевої недостатності включає інгібітор АПФ (або блокатор рецепторів ангіотензину у випадку непереносимості інгібіторів АПФ), β-блокатор, діуретики та (у відповідних випадках) серцеві глікозиди. Пацієнти повинні мати стабільний стан (без гострої серцевої недостатності) на початку лікування бісопрололом.
Терапію повинен проводити лікар з досвідом лікування хронічної серцевої недостатності.
В період титрування та після нього можуть мати місце тимчасове посилення серцевої недостатності, гіпотензі або брадикардія.
Період титрування
Лікування стабільної хронічної серцевої недостатності бісопрололом потребує фази титрування.
Лікування бісопрололом слід розпочинати поступово підвищуючи дозу залежно від індивідуальної реакції організму:
Бісопролол КРКА не підходить для початкового лікування хронічної серцевої недостатності, так як на початку лікування рекомендуються нижчі дози бісопрололу.
Максимальна рекомендована доза становить 10 мг 1 раз на день.
Протягом періоду титрування рекомендується ретельний моніторинг важливих показників життєдіяльності (частота серцевих скорочень, артеріальний тиск) та симптомів серцевої недостатності. Симптоми можуть з’явитись вже протягом першого дня терапії.
Зміна схеми лікування
Якщо максимальна рекомендована доза не переноситься добре, можна застосувати поступове зниження дози.
У випадку тимчасового посилення серцевої недостатності, гіпотензії або брадикардії рекомендується повторний перегляд дозування супутнього препарату. Також може бути необхідно тимчасово знизити дозу бісопрололу або призупинити прийом. Повторний початок та/або підвищення дози бісопрололу можливий, коли пацієнт знову досягне стабільного стану.
Лікування стабільної хронічної серцевої недостатності бісопрололом зазвичай є довготривалим.
Не слід припиняти лікування різко або змінювати рекомендовану дозу без попередньої консультації з лікарем, який призначає препарат, оскільки це може призвести до погіршення стану пацієнта. Якщо потрібно призупинити лікування, рекомендується поступове зниження дози, тому що різке припинення може призвести до гострого погіршення стану пацієнта.
Немає інформації про фармакокінетику бісопрололу у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю та з порушенням функції печінки або нирок. Тому підвищення дози в таких популяціях слід проводити з особливою обережністю.
Пацієнти літнього віку не потребують коригування дози.
Діти
Застосування препарату дітям протипоказано через недостатність даних про безпеку та ефективність.
Симптоми
При передозуванні (наприклад, щоденна доза 15 мг замість 7,5 мг) повідомляли про AV-блокаду третього ступеня, брадикардію та запаморочення. Як правило, найчастішими проявами, які очікують при передозуванні β-блокаторами, є брадикардія, гіпотензія, бронхоспазм, гостра серцева недостатність та гіпоглікемія. Декілька випадків передозування бісопрололом (максимум 2000 мг) спостерігалося у пацієнтів, які страждали на гіпертензію та/або ішемічну хворобу серця. У них виникала брадикардія та/або гіпотензія; всі пацієнти одужали. Існує велика індивідуальна варіабельність чутливості до однократної високої дози бісопрололу; пацієнти з серцевою недостатністю можуть бути більш чутливі до препарату. Тому лікування слід починати з поступовим збільшенням дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Контроль
При передозуванні лікування бісопрололом слід припинити і негайно проінформувати лікаря. Залежно від ступеня передозування, слід застосувати підтримувальне та симптоматичне лікування. Обмежена кількість даних вказує на те, що бісопролол майже не виводиться за допомогою діалізу.
Брадикардія. Введення внутрішньовенно атропіну. Якщо відсутня адекватна реакція у відповідь, можна обережно ввести ізопреналін або інший препарат з позитивним хронотропним ефектом. У виняткових випадках може знадобиться трансвенозне введення штучного водія ритму.
Гіпотензія. Слід вводити внутрішньовенно рідини та судинозвужувальні препарати. Внутрішньовенне введення глюкагону може бути корисним.
AV блокада (другого або третього ступеня). Стан пацієнтів слід контролювати та застосовувати інфузії ізопреналіну або трансвенозне введення кардіостимулятора.
Гостре посилення серцевої недостатності. Внутрішньовенне введення діуретиків, інотропних препаратів, вазодилататорів.
Бронхоспазм. Проведення бронходилататорної терапії, наприклад введення ізопреналіну, β2-симпатоміметичних препаратів та/або амінофіліну.
Гіпоглікемія. Внутрішньовенне введення глюкози.
Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, ≤ 1/10), нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100), рідко (≥ 1/10 000, ≤ 1/1000), дуже рідко (≤ 1/10 000).
*Стосується тільки пацієнтів з гіпертензією або ішемічною хворобою серця. Ці симптоми головним чином з’являються на початку терапії. Вони, як правило, легкого ступеня та зазвичай зникають протягом перших 1-2 тижнів.
У разі виникнення побічних явищ або небажаних реакцій необхідно негайно проінформувати лікаря.
3 роки
Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи та світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.
По 10 таблеток у блістері; по 1, 2, 3, 5, 6, 9 або 10 блістерів у картонній коробці.
По 14 таблеток у блістері; по 2, 4 або 6 блістерів у картонній коробці.
По 15 таблеток у блістері; по 2, 4 або 6 блістерів у картонній коробці.
За рецептом.
КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.
ТАД Фарма ГмбХ/TAD Pharma GmbH.
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472, Куксхавен/Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven.
Людям із порушеннями зору 