діюча речовина: клопідогрель;
1 таблетка містить клопідогрелю 75 мг (у вигляді клопідогрелю гідросульфату);
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, олія рослинна гідрогенізована, натрію лаурилсульфат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (E 132).
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТХ В01А С04.
Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь:
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.
Тяжка печінкова недостатність.
Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).
Дорослі, у т.ч. хворі літнього віку. Клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.
Лікування клопідогрелем хворих з ГКС без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг/добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Повідомлялося про користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.
Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком понад 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.
Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують у одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).
У випадку пропуску дози:
Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений.
Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений.
Повідомлялося, що кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією і найчастіше виникала в перший місяць лікування.
Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (від ³ 1/100 до ≤ 1/10), непоширені (від ³ 1/1000 до ≤ 1/100), рідко поширені (від ³ 1/10 000 до ≤ 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10 000).
З боку кровоносної та лімфатичної системи.
Непоширені: тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія.
Рідко поширені: нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію.
Дуже рідко поширені: тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія, набута гемофілія А.
З боку імунної системи.
Дуже рідко поширені: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.
Невідомо: перехресна гіперчутливість між тієнопіридинами (такими як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку психіки.
Дуже рідко поширені: галюцинації, сплутаність свідомості.
З боку нервової системи.
Непоширені: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення.
Дуже рідко поширені: зміна смакового сприйняття.
З боку органів зору.
Непоширені: кровотеча в ділянку ока (кон′юнктивальна, окулярна, ретинальна).
З боку органів слуху.
Рідко поширені: запаморочення.
З боку судин.
Поширені: гематома.
Дуже рідко поширені: значний крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи.
Поширені: носова кровотеча.
Дуже рідко поширені: кровотечі в зоні дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.
З боку шлунково-кишкового тракту.
Поширені: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія.
Непоширені: виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.
Рідко поширені: ретроперитонеальний крововилив.
Дуже рідко поширені: шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.
З боку гепатобіліарної системи.
Дуже рідко поширені: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.
З боку шкіри та підшкірної клітковини.
Поширені: підшкірний крововилив.
Непоширені: висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура).
Дуже рідко поширені: бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), ангіоневротичний набряк, еритематозний або ексфоліативний висип, кропив′янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозний висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром), екзема, плескатий лишай.
З боку репродуктивної системи: гінекомастія.
З боку кістково-м′язової системи.
Дуже рідко поширені: кістково-м′язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.
З боку нирок та сечовидільної системи.
Непоширені: гематурія.
Дуже рідко поширені: гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.
Загальний стан і реакції у місці введення.
Поширені: кровотечі у місці ін′єкції.
Дуже рідко поширені: гарячка.
Лабораторні дослідження.
Непоширені: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.
При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.
Антидот дії клопідогрелю невідомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дію клопідогрелю можна припинити шляхом переливання тромбоцитарної маси.
Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід).
Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.
Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що клопідогрель екскретується в грудне молоко, тому під час лікування клопідогрелем годування груддю слід припинити.
Фертильність
Досліди на лабораторних тваринах не виявили негативного впливу клопідогрелю на фертильність.
Клопідогрел-Тева не застосовують дітям.
Кровотеча та патологічні стани, пов′язані із гематологічними порушеннями.
Якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі, слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIІа або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2 або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інших лікарських засобів, які можуть підвищувати ризик кровотечі (наприклад пентоксифілін). Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазивних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч.
У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям, у т.ч. стоматологам, про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTП).
Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП потенційно є станом, який може призводити до летального наслідку, і тому потребує негайного лікування, в тому числі проведення плазмаферезу.
Набута гемофілія
Повідомлялося про розвиток набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. При підтвердженні пролонгації ізольованого активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ) з кровотечею чи без неї, слід запідозрити розвиток набутої гемофілії. Таким хворим слід припинити застосування клопідогрелю і звернутися до спеціалістів для отримання відповідного лікування.
Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.
Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19).
Фармакогенетика. У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.
Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування лікарських засобів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з′ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Цитохром CYP2C8.
Клопідогрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають продукти, які є субстратом для цитохрому CYP2C8.
Алергічні перехресні взаємодії.
Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресну алергію між тієнопіридинами (див. розділ «Побічні реакції»).
Тієнопіридини можуть спричинити помірні та тяжкі алергічні реакції, такі як ангіоедема, висипання, гематологічні перехресні реакції (тромбоцитопенія, нейтропенія).
Пацієнти, які мали в анамнезі алергічні реакції та/чи гематологічні реакції при застосуванні лікарського засобу з групи тієнопіридинів можуть мати підвищений ризик появи таких самих реакцій при застосуванні інших тієнопіридинів. Тому за таким хворими слід уважно спостерігати.
Особливі групи пацієнтів.
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтами з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Допоміжні речовини.
Клопідогрел-Тева містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.
Особливі застереження щодо видалення залишків відходів
Невикористані залишки препарату або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.
Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Препарати, що можуть підвищувати ризик виникнення кровотеч
Існує підвищення ризику виникнення кровотеч внаслідок потенціювання ефектів лікарських засобів. Слід з обережністю застосовувати інші лікарські засоби, які можуть підвищувати ризик кровотечі.
Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі. Незважаючи на те, що застосування клопідогрелю в дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (INR) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі в зв′язку з незалежним впливом на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIІа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIІа.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Незважаючи на це, є досвід прийому клопідогрелю і АСК разом протягом до одного року.
Гепарин. Повідомлялося, що клопідогрель не потребує коригування дози гепарину та не впливає на дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Повідомлялося, що одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Враховуючи те, що СІЗЗС впливають на активізацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотечі, одночасне застосування СІЗЗС з клопідогрелем потребує обережності.
Інгібітори протонної помпи (ІПП).
Концентрація активного метаболіту у крові знижувалась при одночасному застосуванні або 12–годинному інтервалі між прийомами клопідогрелю та омепразолу у дозі 80 мг. Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів. Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.
Неоднозначні дані повідомлялися щодо фармакодинамічної/фармакокінетичної взаємодії та кардіоваскулярного ризику. В зв’язку з цим слід з обережністю застосовувати клопідогрель з омепразолом або езомепразолом.
Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу. Клопідогрель може застосовуватись з пантопразолом.
Немає доказів, що інші кислотознижувальні препарати, такі як блокатори протонної помпи або антациди, впливають на антиагрегаційну активність клопідогрелю.
Антациди не впливають на ступінь абсорбції клопідогрелю.
Комбінація з іншими лікарськими засобами. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з′ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19.
До препаратів, які є потужними або помірними інгібіторами активності CYP2C19, включають омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.
Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.
Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід, та інших, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати клінічного дослідження свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
Лікарські засоби, які є субстратами цитохрому CYP2C8
Повідомлялося, що клопідогрель підвищує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які первинно метаболізуються цитохромом CYP2C8 (наприклад репаглінід, паклітаксел) слід здійснювати з обережністю з огляду на ризик підвищення їх концентрації в плазмі крові.
За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які звичайно призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.
Фармакодинаміка.
Клопідогрель селективно блокує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами тромбоцитів і активацію комплексу GPIIb/IIIa і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Клопідогрель також інгібує агрегацію тромбоцитів, що спричинена іншими факторами. Препарат не впливає на активність фосфодіестерази.
Клопідогрель необоротно змінює АДФ-рецептори тромбоцитів, у зв’язку з чим тромбоцити залишаються нефункціональними протягом усього життя, а відновлення нормальної функції відбувається після оновлення тромбоцитів. Статистично значуще та дозозалежне гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 години після перорального прийому разової дози клопідогрелю. Повторний прийом дози 75 мг призводить до значного гальмування агрегації тромбоцитів. Ефект посилюється прогресивно, і стабільний стан досягається через 3-7 днів. При цьому середній рівень гальмування агрегації під впливом дози 75 мг становить 40-60 %. Агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до вихідного рівня у середньому через 5 днів після припинення прийому клопідогрелю.
Фармакокінетика.
Після перорального прийому в дозі 75 мг клопідогрель швидко абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Однак його концентрація в плазмі крові незначна і через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,025 мкг/л).
Клопідогрель швидко біотрансформується в печінці. Його основний метаболіт є неактивним похідним карбоксилової кислоти і становить приблизно 85 % від сполуки, що циркулює в плазмі. Максимальна концентрація (Cmax) цього метаболіту в плазмі крові після повторних прийомів клопідогрелю в дозі 75 мг становить приблизно 3 мг/л і спостерігається через годину після прийому.
Фармакокінетика основного метаболіту показала лінійну залежність у межах доз клопідогрелю від 50 до 150 мг. Клопідогрель і його основний метаболіт оборотно зв’язуються з білками плазми крові in vitro (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасиченим in vitro в широких межах концентрацій.
Після перорального прийому приблизно 50 % прийнятої дози виділяється із сечею і майже 46 % – з калом протягом 120 годин після прийому. Час напіввиведення (T1/2) основного метаболіту становить 8 годин.
Концентрація основного метаболіту в плазмі значно вища у хворих літнього віку (більше 75 років) порівняно з такою у здорових добровольців молодого віку. Однак вищі концентрації в плазмі не супроводжувалися змінами в агрегації тромбоцитів і в часі кровотечі. Концентрації основного метаболіту в плазмі крові при прийомі 75 мг/добу є значно нижчими у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (КК 5-15 мл/хв) порівняно з такими у пацієнтів із захворюваннями нирок середньої тяжкості (КК 30-60 мл/хв) і здорових добровольців. Хоча інгібуючий ефект на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів знижений (25 %) порівняно з таким у здорових добровольців, час кровотечі подовжувався такою ж мірою, як і у здорових добровольців, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг/добу.
Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.
Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.
світло-рожеві або рожеві таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою без тріщин та сколів; з одного боку таблетки – тиснення у вигляді цифр «93», з іншого – тиснення у вигляді цифр «7314».
2 роки.
Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
По 10 таблеток у блістері, по 3 або 9 блістерів у коробці.
За рецептом.
Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.
Вул. Елі Хурвіц 18, Інд. зона, Кфар-Саба, Ізраїль.
Людям із порушеннями зору 