діюча речовина: liraglutide;
1 мл розчину містить 6 мг ліраглутиду – аналога людського глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), виробленого за допомогою технології рекомбінантної ДНК в Saccharomyces cerevisiae. Одна попередньо заповнена шприц-ручка містить 18 мг ліраглутиду в 3 мл;
допоміжні речовини: натрію гідрофосфат дигідрат, пропіленгліколь, фенол, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.
Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний ізотонічний розчин, рН = 8,15.
Препарати, що застосовуються при цукровому діабеті, інші гіпоглікемічні препарати, за винятком інсулінів.
Код ATХ А10В Х07.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Ліраглутид є аналогом ГПП-1 з послідовністю амінокислот на 97% гомологічною людському ГПП-1, що зв'язується з ГПП-1-рецепторами і активує їх. ГПП-1-рецептор є мішенню для нативного ГПП-1 (гормону інкретину, що ендогенно секретується), який потенціює глюкозозалежну секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози. На відміну від нативного ГПП-1, фармакокінетика і фармакодинаміка ліраглутиду у людей дає можливість вводити його 1 раз на добу. Пролонгована дія введеного підшкірно ліраглутиду обумовлена трьома механізмами: самоасоціацією, що уповільнює всмоктування, зв’язуванням з альбуміном крові і підвищеною стійкістю до дії ферментів дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) і нейтральної ендопептидази (НЕП), що проявляється в тривалому періоді напіввиведення препарату з плазми.
Дія ліраглутиду опосередковується специфічною взаємодією з ГПП-1-рецепторами, що призводить до підвищення рівня циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну залежно від глюкози і одночасно знижує неадекватно високу секрецію глюкагону також залежно від рівня глюкози в крові. Так, при високій концентрації глюкози в крові секреція інсуліну підвищується, а глюкагону – знижується. Навпаки, при гіпоглікемії ліраглутид знижує секрецію інсуліну, але не впливає на секрецію глюкагону. Механізм зниження рівня глюкози в крові включає також незначне уповільнення випорожнення шлунка. Ліраглутид зменшує масу тіла і масу жиру за рахунок механізмів зниження відчуття голоду і споживання енергії.
Ефекти, обумовлені фармакодинамікою препарату
Ліраглутид діє впродовж 24 годин і покращує контроль глікемії шляхом зниження рівня глюкози в крові натще і після їди у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.
Клінічна ефективність та безпека
Для оцінки ефектів впливу ліраглутиду на контроль рівня глікемії було проведено п'ять подвійних сліпих рандомізованих контрольованих клінічних досліджень (таблиця 1) Лікування ліраглутидом сприяло клінічно і статистично достовірній порівняно з плацебо нормалізації рівня глікозильованого гемоглобіну А1с(HbA1c), концентрації глюкози в плазмі крові натще і після їди.
Ці дослідження були проведені за участі 3978 пацієнтів з діабетом ІІ типу (2501 пацієнт отримував препарат Віктоза®): 53,7% чоловіків, 46,3% жінок, 797 пацієнтів (508 отримували ліраглутид) були у віці ³ 65 років, а 113 пацієнтів (66 отримували ліраглутид ) – у віці ³ 75 років.
Було проведено додаткові дослідження дії ліраглутиду на 1901 пацієнта у чотирьох відкритих рандомізованих контрольованих клінічних досліджень (відповідно 464, 658, 323 та 177 об’єктів у кожному дослідженні), а також одне подвійне сліпе рандомізоване контрольоване клінічне дослідження пацієнтів, хворих на діабет 2-го типу із порушеннями функції нирок середньої тяжкості (279 пацієнтів).
Контроль глікемії
Комбінація з пероральними цукрознижувальними засобами
Лікування протягом 26 тижнів ліраглутидом у поєднанні з метформіном, глімепіридом або комбінацією метформін і розиглітазон дало можливість досягти статистично достовірного (р <0,0001) і стабільного зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо (таблиця 1).
Таблиця 1. Застосування препарату Віктоза® у поєднанні з пероральними цукрознижувальними засобами (26 тижнів)
1Метформін 2000 мг/день. 2Глімепірид 4 мг/день. 3Розиглітазон 4 мг двічі на день. 4Дослідження з інсуліном гларгін було відкритим і проводилося згідно рекомендацій з титрування інсуліну гларгін. Титрування доз інсулін гларгін проводив пацієнт після інструктування дослідника:
a Відповідно до індивідуальних рекомендацій дослідника, наданих під час попереднього візиту, наприклад, залежно від того, чи спостерігалася у пацієнта гіпоглікемія.
Комбінація з інсуліном
Під час клінічного дослідження тривалістю 104 тижні 57% пацієнтів, хворих на діабет 2-го типу, які отримували лікування інсуліном деглюдек у поєднанні з метформіном, досягли цільового рівня HbA1c <7%, а решта пацієнтів продовжила участь у відкритому дослідженні тривалістю 26 тижнів, при цьому їм рандомізовано призначали додаткове лікування ліраглутидом або інсулін аспарт один раз на день (з найбільшим прийомом їжі). В групі дослідження застосування інсуліну деглюдек з ліраглутидом, дозу інсуліну зменшили на 20 % з метою мінімізації ризику гіпоглікемії. Додавання ліраглутиду сприяло статистично більшому зниженню рівня HbA1c : – 0,73% у разі прийому ліраглутиду та – 0.40 % при застосуванні препарату порівняння та маси тіла – 3,03 проти 0,72 кг відповідно. Частота випадків гіпоглікемії (на одного пацієнта протягом року застосування препарату) статистично вірогідно була меншою при додаванні ліраглутиду у порівнянні з додаванням інсуліну аспарт один раз на день (1,0 проти 8,15; відношення: 0,13; 95 % ДІ: від 0,08 до 0,21).
У 52-тижневому клінічному дослідженні додавання інсуліну детемір до ліраглутиду пацієнтам, які не досягли цільового рівня контролю глікемії при лікуванні лише ліраглутидом 1,8 мг та метформіном, сприяло зниженню рівня HbA1C на 0,54 % від його початкового рівня порівняно з таким у пацієнтів контрольної групи, які отримували ліраглутид 1,8 мг та метформін і у яких зниження становило 0,20 %. При цьому зниження маси тіла зберігалося. Відзначалося незначне збільшення кількості випадків легкої гіпоглікемії (0,23 проти 0,03 на пацієнто-рік відповідно).
Досвід лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок
У подвійному сліпому дослідженні порівняння ефективності та безпеки ліраглутиду 1,8 мг та плацебо при додаванні до інсуліну та/або пероральних цукрознижувальних засобів у хворих на цукровий діабет ІІ типу, з порушеннями функції нирок середньої тяжкості ліраглутид показав кращі результати, ніж плацебо, щодо зниження рівня HbA1C після 26 тижневого лікування (відповідно відповідно 1,05% проти – 0,38% відповідно). Значно більше пацієнтів досягли рівня HbA1C нижче 7% при застосуванні ліраглутиду порівняно із плацебо (52,8 % проти 19,5%). В обох групах спостерігалось зниження маси тіла: – 2,4 кг при застосуванні ліраглутиду проти –1,09 з плацебо. Відносний ризик розвитку гіпоглікемії у обох терапевтичних групах був порівнянним. Профіль безпеки ліраглутиду був в основному подібний до того, що спостерігався під час інших досліджень ліраглутиду.
При монотерапії препаратом Віктоза® пацієнтів, у яких до лікування рівень HbA1c був вище 9,5%, відмічено його середнє зниження на 2,1%, а при комбінованому лікуванні – на 1,1-2,5%.
Частка пацієнтів, у яких знизився рівень HbA1c
Монотерапія ліраглутидом призводила до статистично достовірно (р ≤ 0,0007) більшого (порівняно з лікуванням глімепіридом) відсотка пацієнтів, у яких після 52 тижнів лікування рівень HbA1c став нижче 7%. При лікуванні протягом 26 тижнів ліраглутидом у поєднанні з метформіном, глімепірідом або з метформіном і розиглітазоном відмічений статистично достовірно (р £ 0,0001) більший відсоток пацієнтів, у яких рівень HbA1c став ≤ 6,5% порівняно з монотерапією цими препаратами. У ході всіх 26-тижневих комбінованих досліджень більше число пацієнтів досягло рівня HbA1c < 7% при застосуванні препарату Віктоза® як додаткової , а не замісної терапії.
Рівень глюкози в плазмі крові натще
Лікування ліраглутидом або його комбінацією з одним або двома пероральними антидіабетичними препаратами призводило до зниження рівня глюкози в плазмі крові натще на 13 – 43,5 мг/дл (0,72 – 2,42 ммоль/л). Таке зниження спостерігається протягом перших 2 тижнів лікування.
Рівень глюкози в плазмі крові після прийому їжі
Ліраглутид знижує рівень глюкози в плазмі крові після всіх 3-х денних прийомів їжі на 31– 49 мг/дл (1,68 – 2,71 ммоль/л).
Функція бета-клітин
У результаті клінічних досліджень ліраглутиду на підставі даних, отриманих за допомогою оцінки гомеостазу моделі функції бета-клітин, і значень відношення проінсулін/інсулін був зроблений висновок про поліпшення функціонального стану бета-клітин. Після лікування ліраглутидом протягом 52 тижнів у групі пацієнтів з діабетом ІІ типу (N = 29) було відмічено поліпшення першої і другої фаз секреції інсуліну.
Маса тіла
При лікуванні ліраглутидом в поєднанні з метформіном, метформіном і глімепіридом або метформіном і розиглітазоном пацієнти стабільно втрачали від 1,0 до 2,8 кг маси тіла.
Більш виражене зменшення маси тіла спостерігалося у пацієнтів з вищими показниками індексу маси тіла до початку лікування.
Вплив на серцево-судинну систему
Артеріальний тиск
Протягом досліджень ліраглутид знижував систолічний артеріальний тиск від початкових показників в середньому від 2,3 до 6,7 мм рт. ст. При застосуванні активних препаратів порівняння це зниження становило від 1,9 до 4,5 мм рт. ст.
Ретроспективний аналіз серйозних небажаних серцево-судинних явищ (смерть від серцево-судинної патології, інфаркт міокарда, інсульт) протягом всіх середньо- і довготривалих дослідженнь 2 і 3 фази (тривалістю від 26 до 100 тижнів), в яких приймали участь 5607 пацієнтів (з яких 3651 отримували ліраглутид), показав відсутність підвищення ризику серцево-судинних подій [частота випадків 0,75 (95%) ДІ (довірчий інтервал) 0,35; 1,63] у комбінованій кінцевій точці при застосуванні ліраглутиду проти всіх препаратів порівняння (метформін, глімепірид, розиглітазон, інсулін гларгін, плацебо). Пацієнти, які мали високий ризик серцево-судинних ускладнень, не були допущені до дослідження, і частота випадків серьйозних тяжких серцево-судинних явищ під час дослідження була низькою (6,02 на 1,000 пацієнт-рік у пацієнтів, яким призначали ліраглутид, та 10,45 у всіх пацієнтів, яким призначали препарати порівняння), не дозволило зробити однозначних висновків.
Імуногенність
У зв'язку з потенційними імуногенними властивостями лікарських препаратів, що містять білки або пептиди, при лікуванні ліраглутидом у пацієнтів можуть утворюватися антиліраглутидні антитіла. Вони були виявлені в середньому у 8,6 % пацієнтів. Утворення антитіл не приводило до зниження ефективності ліраглутиду.
Інші клінічні дані
У відкритому дослідженні порівнювали ефективність і безпечність ліраглутиду (1,2 мг та 1,8 мг) та ситагліптину (інгібітору дипептидилпептидази – 4) при лікуванні хворих, у яких не досягнуто належного контролю глікемії при застосуванні метформіну (середній рівень HbA1C=8,5 %). Після 26 тижнів лікування обидві дози ліраглутиду статистично вірогідно більш ефективно знижували рівень HbA1C (-1,24 % та -1,50 %), ніж ситагліптин (0,90 %, Р < 0,0001). У хворих, яких лікували ліраглутидом, відзначено більш значне зниження маси тіла (-2,9 кг і -3,4 кг), ніж при лікуванні ситагліптином (-1,0 кг, р <0,0001). Тимчасова нудота частіше спостерігалася у хворих, які одержували ліраглутид (20,8% і 27,1%), порівняно з ситагліптином (4,6 %). Більш значне зниження рівня HbA1C, що спостерігалося через 26 тижнів лікування ліраглутидом (1,2 мг та 1,8 мг), зберігалося і після 52 тижнів (-1,29% та -1,51%) порівняно із ситагліптином (- 0,88 %, р < 0,0001). Переведення хворих після 52 тижнів лікування ситагліптином на лікування ліраглутидом (1,2 мг та 1,8 мг) сприяло подальшому статистично вірогідному зниженню рівня HbA1C, яке на 78-му тижні становило -0,24 % і -0,45 % (95 % ДІ: -0,41% - 0,07% та - 0,67% - 0,23%), але при цьому була формально відсутня контрольна група.
У відкритому дослідженні за участю хворих, у яких не було досягнуто належного контролю глікемії при лікуванні метформіном та/або сульфонілсечовиною (середній рівень HbA1C=8,3%), порівнювали ефективність і безпечність застосування ліраглутиду 1,8 мг (1 раз на добу) із застосуванням екзенатиду 10 мкг (двічі на добу). Після 26 тижнів лікування ліраглутид статистично вірогідно більш ефективно знижував рівень HbA1C (-1,12%), ніж ексенатид (- 0,79%), розрахункове розходження між групами становило - 0,33% (95% ДІ: - 0,47% - 0,18%). Кількість хворих, у яких рівень HbA1C став нижче 7%, була достовірно більша серед тих, хто отримував ліраглутид (54,2%), порівняно з екзенатидом (43,4 %, р = 0,0015). При обох методах лікування маса тіла хворих зменшилася у середньому на 3 кг. Переведення хворих після 26 тижнів лікування екзенатидом на лікування ліраглутидом сприяло додатковому і статистично вірогідному зниженню рівня HbA1C, яке на 40-му тижні становило -0,32% (95% ДІ: - 0,41% -0,24%), але при цьому була формально відсутня контрольна група. Протягом 26 тижнів лікування ліраглутидом серед 235 хворих виникло 12 серйозних явищ (5,1%), а при лікуванні екзенатидом — 6 серйозних явищ (2,6%) серед 232 хворих. Не було виявлено стійкого розподілу цих явищ по ураженню окремих класів систем органів.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Після підшкірного введення ліраглутид абсорбується повільно, максимальна концентрація досягається через 8 – 12 годин. Після підшкірного введення одноразової дози 0,6 мг ліраглутиду максимальна концентрація становила 9,4 нмоль/л. Після введення 1,8 мг ліраглутиду його середня рівноважна концентрація (AUCt/24) досягала приблизно 34 нмоль/л. Експозиція ліраглутиду збільшувалася пропорційно дозі. У одного і того ж пацієнта коефіцієнт варіації значення AUC після одноразового введення ліраглутиду становив 11 %.
Абсолютна біодоступність ліраглутиду після підшкірного введення становить приблизно 55 %.
Розподіл
Видимий об'єм розподілу після підшкірного введення становить 11–17 л. Середній об'єм розподілу після внутрішньовенного введення ліраглутиду становить 0,07 л/кг. Ліраглутид екстенсивно зв'язується з білками плазми крові (> 98%).
Метаболізм
Протягом 24 годин після одноразового введення дози радіоактивно міченого [3H]-ліраглутиду здоровим добровольцям основним компонентом в плазмі крові був незмінений ліраглутид. У плазмі крові були виявлені в незначній кількості два метаболіти (£ 9% і £ 5% загальної експозиції радіоактивності плазми). Ліраглутид метаболізується тими ж шляхами, що і великі білки. Спеціального органу, в якому здійснюється основний шлях елімінації, виявлено не було.
Елімінація
Після введення дози [3H]-ліраглутиду в сечі і калі не було виявлено незміненого ліраглутиду. Тільки невелика частка контрольованої радіоактивності, що екскретується у вигляді метаболітів, зв’язаних з ліраглутидом, була виявлена в сечі (6%) і калі (5%). Радіоактивність з сечею і калом в основному екскретується протягом перших 6 – 8 діб у вигляді трьох метаболітів у незначній кількості відповідно.
Після одноразового підшкірного введення ліраглутиду середнє значення кліренсу становить приблизно 1,2 л/год, тривалість періоду напіввиведення – приблизно 13 годин.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. На підставі даних з дослідження фармакокінетики у здорових добровольців і фармакокінетичного аналізу групи пацієнтів віком від 18 до 80 років був зроблений висновок, що вік не виявляє клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліраглутиду.
Стать. На підставі даних фармакокінетичного аналізу популяції пацієнтів чоловічої і жіночої статі, а також фармакокінетичного дослідження у здорових добровольців був зроблений висновок, що стать не виявляє істотного клінічного впливу на фармакокінетику ліраглутиду.
Етнічне походження. На підставі даних фармакокінетичного аналізу групи пацієнтів європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас був зроблений висновок, що етнічне походження не виявляє будь-якого істотного клінічного впливу на фармакокінетику ліраглутиду.
Ожиріння. За даними фармакокінетичного аналізу популяції, величина індексу маси тіла не виявляє істотного впливу на значення показників фармакокінетики ліраглутиду.
Порушення функції печінки. Фармакокінетику ліраглутиду досліджували у пацієнтів з різним ступенем порушень функції печінки в ході дослідження з одноразовою дозою. Було показано, що у пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки експозиція ліраглутиду знижувалася на 13 – 23% порівняно зі здоровими добровольцями.
У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (> 9 балів за класифікацією Чайлда-П’ю) експозиція була істотно нижча (44%).
Порушення функції нирок. Експозиція ліраглутиду була знижена у пацієнтів з порушеннями функції нирок порівняно з особами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з легкими порушеннями (кліренс креатиніну 50 – 80 мл/хв) вона знижувалася на 33 %, з порушеннями помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) – на 14 %, з тяжкими порушеннями (кліренс креатиніну
Доклінічні дані з безпеки
Доклінічні дані, отримані на базі традиційних досліджень з фармакології безпеки, токсичності повторних доз препарату або генотоксичності не виявили особливого ризику для людини.
Нелетальні пухлини С-клітин щитовидної залози були виявлені у щурів і мишей у ході 2-річних досліджень канцерогенності. У щурів не було виявлено збільшення частоти виникнення або тяжкості несприятливих ефектів. У мавп, що отримували лікування протягом 20 місяців, таких пухлин не виявлено. Пухлини у гризунів обумовлені негенотоксичним специфічним ГПП-1-рецептор-опосередкованим механізмом, до якого частково чутливі гризуни. Значущість цього механізму у людей достатньо низька, але не може бути повністю виключена. Розвитку інших пухлин при лікуванні препаратом Віктоза® не виявлено.
У ході експериментів на тваринах не було виявлено прямого шкідливого впливу на фертильність, проте при введенні найвищих доз відзначалося незначне підвищення ранньої ембріональної смертності. Введення препарату Віктоза® в період середини вагітності спричиняло зниження маси тіла матері, уповільнення росту плода з нез’ясованим впливом на розвиток ребер у щурів і скелета у кроликів. При введенні препарату Віктоза® відзначено уповільнення росту новонароджених щурів, що зберігається в період відлучення від годування молоком у групі прийому високої дози. Залишається неясним, чи уповільнення росту новонароджених щурів обумовлене зниженням споживання ними молока в результаті прямого впливу ГПП-1, чи зменшенням молока у матері, що обумовлено зниженням калорійності споживаної їжі.
Після внутрішньоартеріального введення ліраглутиду кролів у місці ін’єкції спостерігалися крововилив від легкого до помірного, еритема та підпухлість.
Препарат Віктоза® застосовують для лікування цукрового діабету ІІ типу у дорослих з метою досягнення контролю глікемії у комбінації з:
пероральними цукрознижувальними засобами та/або з базальним інсуліном у випадках, коли ці препарати разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечують належного контролю глікемії (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка», де подається інформація про різні комбінації).
Підвищена чутливість до активної речовини або до інших компонентів препарату, які вказані у списку допоміжних речовин.
Іn vitro ліраглутид продемонстрував дуже низький потенціал впливу на фармакокінетику інших активних субстанцій, обмін яких пов’язаний з цитохромом Р450, а також зв’язування з білками плазми крові.
Ліраглутид спричинює незначну затримку випорожнення шлунка, що може вплинути на всмоктування препаратів, що застосовуються одночасно внутрішньо. Дослідження щодо взаємодії не показали будь-якого клінічно значущого уповільнення всмоктування і тому корекція дози не потрібна. У деяких пацієнтів, які отримували препарат Віктоза®, зареєстрований щонайменше 1 випадок тяжкої діареї. Діарея може порушувати всмоктування лікарських засобів, що одночасно приймаються внутрішньо.
Варфарин та інші похідні кумарину
Досліджень лікарської взаємодії не проводили. Клінічно значущу взаємодію з активною субстанцією, що має низьку розчинність або вузький терапевтичний індекс, як варфарин не можна виключити. На початку лікування ліраглутидом у пацієнтів, які одержують варфарин або інші похідні кумарину, рекомендується проводити частіший контроль МНС (Міжнародного нормалізованого співвідношення).
Парацетамол
Ліраглутид не змінював загальної експозиції парацетамолу після введення одноразової дози 1000 мг. Максимальна концентрація парацетамолу (Cmax) знижувалася на 31%, а час досягнення максимальної концентрації (tmax) збільшувався до 15 хвилин. При одночасному застосуванні парацетамолу корекція дози не потрібна.
Аторвастатин Ліраглутид не змінював загальної експозиції аторвастатину до клінічно значущого рівня після одноразового його введення в дозі 40 мг. У зв'язку з цим при одночасному застосуванні з Віктозою® корекція дози аторвастатину не потрібна. При одночасному введенні з ліраглутидом Cmax аторвастатину знижувалася на 38%, а tmax збільшувався з 1 години до 3 годин.
Гризеофульвін Ліраглутид не змінював загальної експозиції гризеофульвіну після одноразового його введення в дозі 500 мг. Cmax зростала на 37%, тоді як tmax не змінювався. Коригування дози при застосуванні гризеофульвіну й інших низькорозчинних сполук з високою проникністю не потрібне.
Дигоксин
Після одноразового введення 1 мг дигоксину у поєднанні з ліраглутидом відмічено зменшення значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) для дигоксину на 16 %, Cmax знижувалася на 31 %. Середній tmax дигоксину збільшувався з 1 години до 1,5 години. Виходячи з даних результатів, корекція дози дигоксину не потрібна.
Лізиноприл
Після одноразового введення 20 мг лізиноприлу відмічено зменшення значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) для лізиноприлу на 15 %, Cmax знижувалася на 27 %. Середній tmax лізиноприлу збільшувався з 6 годин до 8 годин. Виходячи з даних результатів, корекція дози лізиноприлу не потрібна.
Пероральні контрацептиви
При одночасному застосуванні разової дози оральних контрацептивів ліраглутид знижував Cmaxетинілестрадіолу або левоноргестрелу на 12% і 13% відповідно, а tmax збільшувався на 1,5 години. Це не виявляло клінічного ефекту на загальну експозицію етинілестрадіолу або левоноргестрелу, що дає підставу вважати, що одночасний прийом ліраглутиду не вплине на контрацептивний ефект етинілестрадіолу та левоноргестрелу.
Інсулін
У хворих із стабілізованим цукровим діабетом 2-го типу при одночасному введенні інсуліну детемір (5 ОД/кг) та ліраглютиду (1,8 мг) не спостерігалося ознак фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії.
Ліраглутид не застосовують для лікування пацієнтів з цукровим діабетом I типу або діабетичним кетоацидозом.
Ліраглутид не є замінником інсуліну.
Досвід лікування пацієнтів із застійною серцевою недостатністю I-II класів (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів – NYHA) обмежений. Немає даних щодо лікування пацієнтів із застійною серцевою недостатністю III – IV класів і тому ліраглутид не рекомендовано застосовувати у цих пацієнтів.
Досвід застосування ліраглутиду хворим із запальними захворюваннями кишечнику і діабетичним гастропарезом обмежений. Застосування ліраглутиду у цих пацієнтів не рекомендовано, оскільки воно супроводжується тимчасовими побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту, в т.ч. нудотою, блюванням і діареєю.
Гострий панкреатит
Застосування інших аналогів ГПП-1 пов'язане з ризиком розвитку панкреатиту. Є низка повідомлень про виникнення гострого панкреатиту. Пацієнтів слід проінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит слід відмінити лікування препаратом Віктоза® якщо підтверджується гострий панкреатит, повторне застосування препарату Віктоза® не рекомендовано. Пацієнтам з панкреатитом в анамнезі препарат слід призначати з обережністю.
Захворювання щитовидної залози
У ході клінічних досліджень відмічені побічні реакції з боку щитовидної залози: підвищення рівня кальцитоніну в крові, зоб і пухлини, особливо у пацієнтів з уже наявними захворюваннями щитовидної залози. Tому ліраглутид слід застосовувати з обережністю.
Гіпоглікемія
У пацієнтів, які одержують ліраглутид одночасно з сульфонілсечовиною або базальним інсуліном, підвищується ризик розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик гіпоглікемії можна знизити, зменшивши дозу сульфонілсечовини або базального інсуліну.
Зневоднення
У хворих, яких лікували ліраглутидом спостерігалися симптоми зневоднення, в тому числі порушення функції нирок та гострої ниркової недостатності.
Пацієнтів, яким призначено ліраглутид необхідно попередити про можливість зневоднення організму внаслідок розладів травної системи та необхідність вживати запобіжних заходів щодо зневоднення.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Адекватні дані про застосування ліраглутиду вагітними жінками відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Потенційний ризик для людей невідомий.
Ліраглутид не слід застосовувати під час вагітності, замість нього рекомендується призначати інсулін. Якщо пацієнтка хоче завагітніти або вагітна, то прийом препарату Віктоза® необхідно відмінити.
Період годування груддю
Невідомо, чи екскретується ліраглутид у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що в молоко потрапляє незначна кількість ліраглутиду і його близькоспоріднених структурних метаболітів. Доклінічні дослідження виявили пов’язане з застосуванням препарату зменшення темпів зростання новороджених щуренят (див. розділ «Доклінічні дані про безпеку застосування»). У зв'язку з недостатнім досвідом у період годування груддю не слід застосовувати препарат Віктоза®.
Фертильність
Окрім незначного зменшення кількості живих імплантованих ембріонів, дослідження на тваринах не виявили шкідливого ефекту препарату на репродуктивну здатність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Препарат Віктоза® не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами й іншими механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати вжити заходів із профілактики виникнення гіпоглікемії в період керування транспортним засобом або іншим механізмом, зокрема при застосуванні препарату Віктоза® одночасно з сульфонілсечовиною або базальним інсуліном.
Дозування
Для поліпшення переносимості з боку шлунково-кишкового тракту початкова доза – 0,6 мг ліраглутиду на добу. Через як мінімум 1 тиждень дозу слід підвищити до 1,2 мг. У деяких пацієнтів очікується поліпшення після збільшення дози з 1,2 мг до 1,8 мг і, грунтуючись на відповіді на лікування, для подальшого поліпшення контролю глікемії через як мінімум 1 тиждень лікування дозу можна підвищити до 1,8 мг. Добова доза вище 1,8 мг не рекомендується.
Препарат Віктоза® можна застосовувати додатково до вже застосовуваної терапії метформіном або комбінацією метформіну і тіазолідиндіону. При цьому дози метформіну і тіазолідиндіону, що застосовуються, можуть залишатися незміненими.
Препарат Віктоза® можна застосовувати додатково до вже застосовуваної терапії сульфонілсечовиною, комбінацією метформіну і сульфонілсечовини або базальним інсуліном. При одночасному застосуванні Віктози® та сульфонілсечовини або базального інсуліну дозу сульфонілсечовини або базального інсуліну слід зменшити для того, щоб знизити ризик розвитку гіпоглікемії (див. розділ Особливості застосування).
Для підбору дози Віктозиâ самомоніторинг рівня глюкози в крові не потрібний. Проте на початку лікування препаратом Віктоза® у поєднанні із сульфонілсечовиною або базальним інсуліном для коригування дози сульфонілсечовини або базального інсуліну останньої може бути необхідним проведення самомоніторингу глюкози крові.
Пацієнти літнього віку (>65 років). Корекція дози у зв'язку з віком не потрібна. Клінічний досвід лікування пацієнтів віком від 75 років обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з порушенням функції нирок. Пацієнтам з легкими або помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну відповідно складає 60 – 90 мл/хв та 30 – 59 мл/хв) корекція дози не потрібна. Досвід лікування пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок (кліренс креатиніну складає менше 30 мл/хв) відсутній. На даний час препарат Віктоза® не рекомендується для застосування пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок, зокрема на кінцевих стадіях захворювання нирок (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з порушенням функції печінки. Досвід лікування пацієнтів із захворюваннями печінки на всіх стадіях на сьогодні дуже обмежений, щоб рекомендувати застосування препарату Віктоза® пацієнтам з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Віктоза® у дітей та підлітків (до 18 років) не визначені (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Дані про застосування відсутні.
Спосіб введення
Віктозу® не можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово.
Препарат Віктоза® вводять 1 раз на добу у будь-який час незалежно від прийому їжі. Його можна ввести підшкірно в ділянку передньої черевної стінки, стегна або плеча. Місце і час ін'єкцій можна змінювати без корекції дози. Проте бажано вводити препарат Віктоза® приблизно в один і той же найбільш зручний час дня. Додаткові рекомендації щодо введення подано в інструкції з використання шприц-ручки для препарату Віктоза®.
Інструкція з використання шприц-ручки Віктоза®
Будь ласка, перш ніж використовувати шприц-ручку Віктоза®, уважно прочитайте цю інструкцію.
Шприц-ручка Віктоза âмістить 18 мг ліраглутиду. Ви можете вибрати такі дози: 0,6 мг, 1,2 мг і 1,8 мг.
Шприц-ручка призначена для використання з одноразовими голками НовоФайн® або НовоТвіст® довжиною 8 мм і товщиною 32G.
Підготовка шприц-ручки до роботи
Перевірте назву та кольорову етикетку Вашої шприц-ручки, щоб упевнитися, що вона містить ліраглутид. Помилкове введення іншого препарату може завдати суттєвої шкоди.
Зніміть ковпачок шприц-ручки.
Видаліть захисну мембрану з нової одноразової голки. Нагвинтіть рівно і щільно голку на шприц-ручку.
Зніміть зовнішній ковпачок голки і збережіть його.
Зніміть внутрішній ковпачок голки і викиньте його.
Для кожної ін'єкції завжди використовуйте нову голку. Це зменшить ризик контамінації, інфекції, витікання ліраглутиду, забивання отвору голки та неточного дозування.
Будьте обережні: не зігніть і не пошкодьте голку.
Щоб звести до мінімуму ризик випадкового уколу голкою, ніколи знову не надягайте попередньо знятий внутрішній ковпачок голки.
Догляд за шприц-ручкою
Важлива інформація
Перевірка роботи шприц-ручки
Перед першим застосуванням нової шприц ручки перевіряйте поступання препарату через голку. Якщо Ваша шприц-ручка вже використовувалася, переходьте до розділу «Виставлення дози», етап Н.
Повертайте селектор дози доти, доки покажчик вибору дози
не буде збігатися з рискою.
Утримуючи шприц-ручку вертикально голкою догори, обережно постукайте декілька разів пальцем по картриджу. При цьому наявні пухирці повітря зберуться у верхній частині картриджа.
Продовжуючи утримувати шприц-ручку вертикально, натискайте пускову кнопку, поки селектор дози не повернеться до нульової позначки.
Повторюйте етапи Е і G доти, доки
на кінчику голки не з’явиться крапля
ліраглутиду. Якщо після шести
натиснень крапля не з’явиться, замініть голку і повторіть етапи Е та G не більше шести разів. Якщо крапля
все ж таки не з’являється, то шприц-
ручка пошкоджена і її слід замінити
новою.
Якщо Ви впустили шприц-ручку на тверду поверхню або вважаєте, що вона має якісь несправності, кожен раз перед ін'єкцією під'єднайте нову одноразову голку і перевірте вибір дози до її роботи.
Виставлення дози
Переконайтеся, що селектор дози виставлений у положення «0».
Повертайте селектор дози доти, доки не з’явиться необхідна позначка дози (0,6 мг, 1,2 мг або 1,8 мг). Якщо Ви помилково виставили неправильну дозу, обертайте селектор за або проти часової стрілки до встановлення необхідної позначки дози навпроти риски. Повертаючи селектор дози, уникайте випадкового натискання пускової кнопки, тому, що при цьому відбудеться виті- кання ліраглутиду. Якщо селектор дози зупинився до необхідного Вам зна- чення дози, це значить, що в картриджі немає повної дози препарату. У цьому
випадку Ви можете: розділити дозу на дві ін’єкції (для цього, обертаючи селектор дози в будь- якому напрямку, виставіть 0,6 або 1,2 мг; введіть цю дозу; підготуйте нову шприц-ручку і введіть частину дози, що залишилася).
Ви можете розділити Вашу дозу між шприц-ручкою, що застосовуєте, і новою шприц-ручками лише у тому випадку, якщо Вас навчив або порадив це зробити Ваш лікар. Користуйтеся калькулятором під час підрахунку доз. Якщо Ви неправильно підрахуєте дози, Ви можете ввести забагато або замало ліраглутиду;
або ввести повну дозу новою шприц-ручкою (якщо селектор дози зупинився біля значення 0,6 мг, підготуйте нову шприц-ручку і введіть повну дозу).
Не намагайтеся виставити відмінні від 0,6 мг, 1,2 мг або 1,8 мг дози. Цифри на дисплеї повинні точно збігатися з покажчиком, щоб забезпечити правильну дозу.При повертанні селектора дози чутно клацання. Виставляючи дозу, не слід орієнтуватися на кількість клацань. Не використовуйте шкалу картриджа для визначення дози ліраглутиду для введення, оскільки це не досить точно.
Проведення ін’єкції
Користуючись інструкціями лікаря або медсестри щодо техніки проведення ін’єкції, введіть голку у шкіру. Далі виконуйте такі дії.
Натискайте на пускову кнопку доти, доки навпроти риски з’явиться позначка 0 мг. При цьому не торкайтеся іншими пальцями дисплею і не повертайте селектор доз, оскільки це може заблокувати шприц-ручку. Утримуйте пускову кнопку повністю натиснутою й утримуйте голку під шкірою протягом мінімум 6 секунд для того, щоб переконатися, що Ви ввели повну дозу.
Витягніть голку зі шкіри. При цьому на кінчику голки може бути крапля ліраглутиду. Це нормально і не впливає на об’єм щойно введеної дози.
Введіть голку у зовнішній ковпачок, не торкаючись його стінок.
Закрийте голку зовнішнім ковпачком і обережно притисніть його до упору, потім відкрутіть голку. Викиньте голку, дотримуючись застережних заходів, і надіньте
ковпачок на шприц-ручку. Порожню шприц-ручку викидають без приєднаної до неї голки.
Будь ласка, утилізуйте голки та шприц-ручки відповідно до місцевих правил.
Завжди після кожної ін'єкції від'єднуйте голку і зберігайте шприц-ручку Віктоза® без неї.
Це попереджає контамінацію, інфікування або підтікання ліраглутиду.
Слід дотримуватися особливої обережності при утилізації використаних голок, щоб при цьому не поранити себе.
Діти.
У зв'язку з відсутністю даних препарат Віктоза® не рекомендується призначати дітям.
У клінічних дослідженнях та повідомленнях, що надійшли після виведення препарату Віктоза® на ринок, відзначено випадки перевищення дози до 40 разів (72 мг). При цьому виникали тяжкі нудота та блювання, але у жодному випадку не розвинулася тяжка гіпоглікемія. Усі хворі одужали без ускладнень.
При передозуванні слід проводити підтримуюче лікування відповідно до клінічних ознак і симптомів, що є у пацієнта.
У ході п'яти великих тривалих клінічних досліджень більше 2500 пацієнтів отримували препарат Віктоза®окремо або його комбінацію з метформіном, з глімепіридом (з або без метформіну), сульфонілсечовиною (з або без метформіну) або з метформіном + розиглітазоном.
Найбільш частими побічними ефектами протягом клінічних досліджень були розлади органів травлення, серед яких дуже часто зустрічалися нудота і діарея, часто – блювання, запор, біль у черевній порожнині і диспепсія. На початку лікування шлунково-кишкові розлади зустрічаються частіше, проте при продовженні лікування їх вираженість протягом декількох днів або тижнів зазвичай знижується. Також часто відзначалися головний біль і назофарінгіт. Крім того, часто виникала гіпоглікемія, а при лікуванні препаратом Віктоза® одночасно з сульфонілсечовиною – дуже часто. Випадки тяжкої гіпоглікемії перш за все спостерігалися при комбінованому лікуванні з сульфонілсечовиною.
Далі наведено перелік побічних реакцій, зареєстрованих протягом фази III досліджень препарату Віктоза®, а також в спонтанних повідомленнях, одержаних після виведення препарату на ринок. Частоту спонтанних побічних реакцій розраховано знідно частоти поширенності в клінічних дослідженнях 3-ої фази.
Оцінку частоти виникнення побічних ефектів проводили за такою шкалою: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна оцінити на підставі наявних даних). У кожній групі побічні ефекти наведені в порядку зниження їх серйозності.
Порушення метаболізму і живлення: часто – гіпоглікемія, анорексія, зниження апетиту; нечасто – зневоднення*.
Розлади нервової системи: часто – головний біль, запаморочення.
Розлади травної системи: дуже часто – нудота, діарея; часто – блювання, диспепсія, біль у верхньому відділі черевної порожнини, запор, гастрит, метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дискомфорт у шлунку, зубний біль, рідко – кишкова непрохідність; дуже рідко – (панкреатит, в тому числі некротичний панкреатит).
Розлади серцево-судинної системи: часто – підвищення частоти серцевих скорочень (ЧСС).
Розлади імунної системи: рідко – анафілактичні реакції.
Інфекції та інвазії: часто – назофарингіт, бронхіт.
Загальні розлади та стан місця введення: часто – втома, реакції в місцях ін’єкцій; нечасто – нездужання.
Розлади функції нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висипання; нечасто – кропив’янка, свербіж.
Опис окремих побічних реакцій
Під час клінічного дослідження монотерапії препаратом Віктоза® частота виникнення гіпоглікемії у пацієнтів, які приймали препарат Віктоза®, була нижча, ніж у пацієнтів, які отримували активний препарат порівняння (глімепірид). Найбільш частими побічними реакціями були шлунково-кишкові розлади, інфекції та інвазії.
У більшості випадків, зареєстрованих у ході клінічних досліджень, підтверджена гіпоглікемія була незначною. При монотерапії ліраглутидом не було жодного випадку тяжкої гіпоглікемії. Тяжка гіпоглікемія виникає рідко і спостерігається в основному при комбінованому лікуванні ліраглутидом і сульфонілсечовиною (0,02 випадків/пацієнто-років). Дуже рідко (0,001 випадків/пацієнто-років) виникали випадки гіпоглікемії при лікуванні ліраглутидом у поєднанні з іншими пероральними антидіабетичними препаратами (тобто не з сульфонілсечовиною). Ризик розвитку гіпоглікемії при комбінованому застосуванні ліраглутиду і базального інсуліну незначний (1,0 випадків/пацієнто-років, див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Розлади травної системи
При комбінованому лікуванні препаратом Віктоза® та метформіном у 20,7 % пацієнтів як мінімум 1 раз виникала нудота, а у 12,6 % – діарея. При комбінованому лікуванні препаратом Віктоза® та сульфонілсечовиною нудота мінімум по 1 разу виникала у 9,1 % пацієнтів, а діарея – у 7,9 %. Більшість випадків були легкого або помірного ступеня тяжкості і мали дозозалежний характер. Більшість випадків були легкого або помірного ступеня і мали дозо-залежний характер.
У пацієнтів віком від 70 років при лікуванні ліраглутидом можуть частіше спостерігатися порушення з боку травної системи.
У пацієнтів з легкими порушеннями або порушеннями середньої тяжкості функції нирок (кліренс креатиніну £ 60 – 90 мл/хв і 30 – 59 мл/хв відповідно) при лікуванні ліраглутидом можуть частіше виникатипорушення з боку травної системи.
Відміна прийому препарату
Під час тривалих контрольованих досліджень (26 тижнів або довше) частота випадків відміни ліраглутиду у зв'язку з побічними реакціями, що виникали, становила 7,8 %, а відміни препарату порівняння – 3,4 %. Найчастіше причиною цього у пацієнтів, які отримували ліраглутид, були нудота (2,8 %) і блювання (1,5 %).
Реакції в місці ін'єкції
У ході тривалих контрольованих досліджень (26 тижнів або довше) реакції в місці введення препарату Віктоза® були зареєстровані приблизно у 2 % пацієнтів. Ці реакції зазвичай були слабкими.
Панкреатит
У ході тривалих клінічних досліджень при лікуванні препаратом Віктоза® було зареєстровано кілька випадків (<0,2 %) гострого панкреатиту. Випадки панкреатиту також відзначалися у спонтанних повідомленнях, що надійшли після виведення препарату на ринок.
Алергічні реакції
Після виведення препарату Віктоза® на ринок повідомлялося про виникнення алергічних реакцій, у тому числі кропив’янки, висипу та свербежу. Також повідомлялося про кілька випадків анафілактичних реакцій з такими додатковими симптомами, як гіпотензія, серцебиття, задишка та набряк. Протягом всього періоду тривалих клінічних досліджень при лікуванні препаратом Віктоза® у рідких випадках (0,05%) спостерігався ангіоневротичний набряк.
Повідомлення про небажані реакції на препарат
Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Лікарям рекомендується повідомляти про підозрювані побічні реакції до місцевих органів фармаконагляду.
30 місяців.
Після першого застосування – 1 місяць.
Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати в холодильнику (2ºC – 8˚С) подалі від морозильної камери. Не заморожувати.
Після першого застосування зберігати при температурі нижче 30°С або в холодильнику (2ºC – 8˚С). Не заморожувати.
Для запобігання дії світла зберігати шприц-ручку із закритим ковпачком.
Додавання до препарату Віктоза® будь-яких субстанцій може викликати деградацію ліраглутиду. Без проведення досліджень на сумісність цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.
Попередньо заповнена багатодозова одноразова шприц-ручка містить картридж ємністю 3 мл, виготовлений зі скла (тип 1) та закупорений з одного боку поршнем із бромбутилової гуми, а з іншого боку – пробкою з бромбутилової/поліізопренової гуми. Шприц-ручку зроблено з поліолефіну і поліацеталю.
Кожна шприц-ручка містить 3 мл розчину, що дає можливість ввести 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг або 10 доз по 1,8 мг.
Упаковка містить 1 або 2 попередньо заповнених шприц-ручки.
За рецептом.
А/Т Ново Нордіск, Данія / Novo Nordisk A/S, Denmark.
А/Т Ново Нордіск, Ново Аллє, 2880, Багсваерд, Данія. Тел. + 45 4444 8888 /
Novo Nordisk A/S, Novo Alle, 2880, Bagsvaerd, Denmark. Tel. + 45 4444 8888.
Людям із порушеннями зору 