действующее вещество: liraglutide;
1 мл 6 мг лираглутид - аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенного с помощью технологии рекомбинантной ДНК в Saccharomyces cerevisiae . Одна предварительно заполнена шприц-ручка содержит 18 мг лираглутид в 3 мл
Вспомогательные вещества: натрия фосфат дигидрат, пропиленгликоль, фенол, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Другие гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов.
Код ATC А10В Х07.
Препарат Виктоза® применяют для лечения сахарного диабета II типа у взрослых с целью достижения контроля гликемии в комбинации с:
Комбинированная терапия с базальным инсулином больных, у которых не достигнут должного контроля гликемии с помощью Виктозы и метформина.
Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.
Начальная доза - 0,6 мг лираглутид / сут. Через как минимум 1 неделю дозу следует повысить до 1,2 мг. У некоторых пациентов ожидается улучшение после увеличения дозы с 1,2 мг до 1,8 мг и, основываясь на ответы на лечение, для дальнейшего улучшения контроля гликемии через как минимум 1 нед лечения дозу можно повысить до 1,8 мг. Суточная доза выше 1,8 мг не рекомендуется.
Препарат Виктоза® можно применять дополнительно к имеющейся терапии метформином или комбинации метформина и Тиазолидиндионы. При этом дозы метформина и Тиазолидиндионы, применяемых могут оставаться неизменными.
Препарат Виктоза® можно применять дополнительно к имеющейся терапии сульфонилмочевины или комбинации метформина и сульфонилмочевины. При одновременном применении Виктозы ® и сульфонилмочевины дозу последней следует уменьшить для того, чтобы снизить риск развития гипогликемии.
Для подбора дозы Виктозы â самомониторинг уровня глюкозы в крови не нужен. Однако в начале лечения Виктоза® в сочетании с сульфонилмочевины для корректировки дозы последней может потребоваться проведение самомониторинга глюкозы крови.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет) . Коррекция дозы в связи с возрастом не нужна. Клинический опыт лечения пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек . Пациентам с легкими нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Опыт лечения пациентов с умеренными нарушениями функции почек ограничен. В настоящее время препарат Виктоза® не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в частности на конечных стадиях заболевания почек (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени. Опыт лечения пациентов с заболеваниями печени сегодня очень ограничен, чтобы рекомендовать применение препарата Виктоза® пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Дети . Виктоза® не рекомендуется к применению детям (в возрасте до 18 лет) в связи с ограниченностью данных.
способ введения
Препарат Виктоза® вводят 1 раз в сутки в любое время независимо от приема пищи. Его можно ввести подкожно в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Место и время инъекций можно менять без коррекции дозы. Однако желательно вводить препарат Виктоза® примерно в одно и то же удобное время дня. Дополнительные рекомендации по введению подано в инструкции по использованию шприц-ручки для препарата Виктоза®.
Виктозу® нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.
Инструкция по использованию шприц-ручки Виктоза®
Пожалуйста, прежде чем использовать шприц-ручку Виктоза®, внимательно прочитайте эту инструкцию.
Шприц-ручка Виктоза â содержит 18 мг лираглутид. Вы можете выбрать такие дозы: 0,6 мг, 1,2 мг и 1,8 мг.
Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист® длиной 8 мм и толщиной 32G.
Подготовка шприц-ручки к работе
Снимите колпачок шприц-ручки.
Удалите защитную мембрану с новой одноразовой иглы. Навинтите ровно и плотно иглу на шприц-ручку.
Снимите внешний колпачок иглы и сохраните его.
Снимите внутренний колпачок иглы и выбросьте его.
Чтобы предупредить инфицирование, всегда для каждой инъекции используйте новую иглу.
Будьте осторожны - не согните не повредить иглу.
Чтобы свести к минимуму риск случайного укола иглой, никогда снова не надевайте предварительно снятый внутренний колпачок иглы.
Проверка работы шприц-ручки
Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока указатель выбора дозы не будет совпадать с насечкой.
Удерживая шприц-ручку вертикально иглой вверх, осторожно постучите несколько раз пальцем по картриджа. При этом имеющиеся пузырьки воздуха соберутся в верхней части картриджа.
Продолжая удерживать шприц-ручку вертикально, нажмите пусковую кнопку, пока селектор дозы не вернется к нулевой отметке.
Повторяйте этапы Е и G, пока на кончике иголки не появится капля лираглутид. Если после шести нажатий капля не появится, замените иглу и повторите этапы Е и G не более шести раз. если капля все же не появляется, то шприц ручка повреждена и ее следует заменитьновой.
Если Вы впустили шприц-ручку на твердую поверхность или считаете, что она имеет какие-то неисправности, каждый раз перед инъекцией подключите новую одноразовую иглу и проверьте выбор дозы к ее работе.
Выставление дозы
Убедитесь, что селектор дозы выставлен в положение «0».
Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока не появится необходимая отметка дозы (0,6 мг, 1,2 мг или 1,8 мг). Если Вы ошибочно выставили неправильную дозу, вращайте селектор по или против часовой стрелки до установления покажника необходимой дозы напротив риска.
Поворачивая селектор дозы, избегайте случайного нажатия пусковой кнопки, том, что при этом произойдет вити- касания лираглутид. Если селектор дозы остановился до необходимого Вам значения дозы, это значит, что в картридже нет полной дозы препарата. В этом случае Вы можете: разделить дозу на две инъекции (для этого, вращая селектор дозы в любом направлении, выставьте 0,6 или 1,2 мг введите эту дозу; подготовьте новую шприц-ручку и введите часть дозы, Оставшаяся) или
ввести полную дозу новой шприц-ручкой (если селектор дозы остановился около значения 0,6 мг, подготовьте новую шприц-ручку и введите полную дозу).
При повороте селектора дозы раздаются щелчки. Выставляя дозу, не следует ориентироваться на количество щелчков.
Не используйте шкалу картриджа для измерения лираглутид для инъекции, поскольку это недостаточно точно.
Не пытайтесь выставить отличные от 0,6 мг, 1,2 мг или 1,8 мг дозы. Чтобы выставить правильную дозу, число на дисплее следует расположить точно против риска указателя.
выполнение инъекции
Пользуясь инструкциями врача или медсестры по технике выполнения инъекции, введите иглу в кожу. Выполните следующие этапы.
Нажмите на пусковую кнопку до тех пор, пока напротив риски появится покажник 0 мг. При этом не прикасайтесь другими пальцами дисплея и не поворачивайте селектор доз, поскольку это может заблокировать шприц-ручку. Удерживайте пусковую кнопку полностью нажатой и удерживайте иглу под кожей в течение минимум 6 секунд для того, чтобы убедиться, что Вы ввели полную дозу.
Извлеките иглу из кожи, при этом на кончике иглы может быть капля лираглутид. это нормально и не влияет на объем только введенной дозы.
Введите иглу во внешней колпачок, не касаясь его стенок.
Закройте иглу внешним колпачком и осторожно прижмите его до упора, затем открутите иглу. Выбросьте иглу, соблюдая меры, и наденьте
колпачок на шприц-ручку. Пустую шприц-ручку выбрасывают без присоединенной к ней иглы.
Утилизировать иглы и шприц-ручки в соответствии с местных правил.
Всегда после каждой инъекции отключайте иглу и храните шприц-ручку Виктоза® без нее.
Это предупреждает контаминации, инфицирование или подтекание лираглутид.
Следует соблюдать особую осторожность при утилизации использованных игл, чтобы при этом не поранить себя.
Уход за шприц-ручкой
Ваша шприц-ручка для препарата Виктоза® является точной и безопасной при использовании, однако она требует надлежащего ухода.
важная информация
В ходе пяти крупных длительных клинических исследований более 2500 пациентов получали препарат Виктоза® отдельно или его комбинацию с метформином, с глимепиридом (с или без метформина), сульфонилмочевины (с или без метформина) или с метформином + розиглитазоном.
Оценку частоты возникновения побочных эффектов проводили по следующей шкале: очень часто
(≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.
Наиболее частыми побочными эффектами в течение клинических исследований были расстройства органов пищеварения, среди которых очень часто встречались тошнота и диарея, часто - рвота, запор, боль в животе и диспепсия. В начале лечения Виктоза® желудочно-кишечные расстройства встречаются чаще, однако при продолжении лечения их выраженность в течение нескольких дней или недель обычно снижается. Также часто отмечались головная боль и инфекции верхних отделов респираторного тракта. Кроме того, часто возникала гипогликемия, а при лечении препаратом Виктоза® одновременно с сульфонилмочевины - очень часто. Случаи тяжелой гипогликемии прежде всего наблюдались при комбинированном лечении с сульфонилмочевины.
Далее приведен перечень побочных реакций, зарегистрированных в течение фазы III исследований препарата Виктоза®, а также в спонтанных сообщениях, полученных после вывода препарата на рынок (число пациентов, получавших препарат Виктоза ® - 2501). Представлены те побочные реакции, частота возникновения которых в группе пациентов, получавших препарат Виктоза® превышала более чем на 5% частоту в группе, где получали препарат сравнения. Также включены побочные реакции, частота возникновения которых ³1%, но они возникают более чем в 2 раза чаще по сравнению с препаратом сравнения.
Нарушение метаболизма и питания: часто - гипогликемия, анорексия, снижение аппетита нечасто - обезвоживание *.
Расстройства нервной системы: часто - головная боль, головокружение.
Расстройства пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, диспепсия, боль в верхнем отделе брюшной полости, запор, гастрит, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, зубная боль, вирусный гастроэнтерит очень редко - (панкреатит (в том числе некротический панкреатит).
Расстройства сердечно-сосудистой системы: часто - повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Расстройства иммунной системы: редко - анафилактические реакции.
Инфекции и инвазии: часто - инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, бронхит).
Общие нарушения и состояние места введения: нечасто - недомогание; часто - усталость, повышение температуры, реакции в месте инъекции.
Расстройства функции почек и мочевыводящих путей : нечасто - острая почечная недостаточность *, нарушение функции почек *.
Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - сыпь, нечасто - крапивница, зуд.
(* См. Раздел «Особенности применения»).
Описание отдельных побочных реакций
Во время клинического исследования монотерапии препаратом Виктоза® частота гипогликемии у пациентов, принимавших препарат Виктоза®, была ниже, чем у пациентов, получавших активный препарат сравнения (глимепирид). Наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные расстройства, инфекции и инвазии.
гипогликемия
В большинстве случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований, подтверждена гипогликемия была незначительной. При монотерапии препаратом Виктоза® не было ни одного случая тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия возникает редко и наблюдается в основном при комбинированном лечении препаратом Виктоза® и сульфонилмочевины (0,02 случаев / пациенто-лет). Очень редко (0,001 случаев / пациенто-лет) возникали случаи гипогликемии при лечении препаратом Виктоза® в сочетании с другими пероральных противодиабетических препаратами (т.е. не с сульфонилмочевины).
После дополнительного назначения инсулина детемир больным, получали лираглютид 1,8 мг метформин, не было зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии. Частота случаев легкой гипогликемии составляла 0,286 случая на пациенто-год. В группах сравнения частота случаев легкой гипогликемии составляла 0,029 случая на пациенто-год при лечении лираглютидом
1,8 мг и 0,129 случая на пациенто-год при лечении метформином.
Расстройства пищеварительной системы
Большинство случаев тошноты были легкой или умеренной степени, временными и редко приводили к отмене терапии.
При комбинированном лечении препаратом Виктоза® и метформином в 20,7% пациентов как минимум 1 раз возникала тошнота, а в 12,6% - диарея. При комбинированном лечении препаратом Виктоза® и сульфонилмочевины тошнота минимум по 1 разу возникала в 9,1% пациентов, а диарея - в 7,9%. Большинство случаев были легкой или умеренной степени тяжести и были дозозависимый характер. У большинства пациентов при продолжении лечения частота возникновения и выраженность тошноты уменьшались.
У пациентов в возрасте от 70 лет при лечении препаратом Виктоза® могут наблюдаться нарушения со стороны пищеварительной системы.
У пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина £ 60-90 мл / мин) при лечении препаратом Виктоза® могут чаще возникать нарушения со стороны пищеварительной системы.
Отмена приема препарата
Во время длительных контролируемых исследований (26 недель или дольше) частота случаев отмены препарата Виктоза® в связи с побочными реакциями, которые возникали, составляла 7,8%, а отмены препарата сравнения - 3,4%. Чаще всего причиной этого у пациентов, получавших препарат Виктоза®, были тошнота (2,8%) и рвота (1,5%).
иммуногенность
В связи с потенциальными иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих белки или пептиды, при лечении препаратом Виктоза® у пациентов могут образовываться антилираглутидни антитела. Они были обнаружены в среднем в 8,6% пациентов. Образование антител не было связано со снижением эффективности препарата Виктоза®.
Реакции в месте инъекции
В ходе длительных контролируемых исследований (26 недель или дольше) реакции в месте введения препарата Виктоза® были зарегистрированы примерно у 2% пациентов. Эти реакции обычно были слабыми.
панкреатит
В ходе длительных клинических исследований при лечении препаратом Виктоза® было зарегистрировано несколько случаев (<0,2%) острого панкреатита. Случаи панкреатита также отмечались в спонтанных сообщениях, поступивших после вывода препарата на рынок. Причинно-следственная связь между возникновением панкреатита и введением препарата Виктоза ® не был ни установлен, ни исключен.
Нарушение функции щитовидной железы
Общая частота возникновения нарушений функции щитовидной железы во время всех проведенных исследований (средней продолжительности и длительных) составляла 33,5, 30,0 и 21,7 случаев на 1000 пациенто-лет общей экспозиции лираглутид, плацебо и препаратов сравнения; при этом 5,4, 2,1 и 0,8 случаев соответственно были отнесены к тяжелым побочным реакциям.
У пациентов, получавших препарат Виктоза®, чаще всего отмечали опухоли щитовидной железы, повышение уровня кальцитонина в крови и зоб. На 1000 пациенто-лет общей экспозиции частота этих явлений составила 6,8, 10,9 и 5,4 при применении лираглутид, 6,4, 10,7 и 2,1 при применении плацебо и 2,4, 6,0 и 1 8 при применении препаратов сравнения.
аллергические реакции
После выведения препарата Виктоза® на рынок сообщалось о возникновении аллергических реакций, в том числе крапивницы, сыпи и зуда. Также сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как гипотензия, сердцебиение, одышка и отек.
В клинических исследованиях и сообщениях, поступивших после выведения препарата Виктоза® на рынок, отмечены случаи превышения дозы в 40 раз (72 мг). При этом возникали тяжелые тошнота и рвота, но ни в коем случае не развилась тяжелая гипогликемия. Все больные выздоровели без осложнений.
При передозировке следует проводить поддерживающую терапию в соответствии с клинических признаков и симптомов, у пациента.
беременность
Адекватные данные о применении препарата Виктоза® беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности (см. Раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для людей неизвестен.
Препарат Виктоза® не следует применять во время беременности, вместо него рекомендуется назначать инсулин. Если пациентка хочет забеременеть или беременна, то прием препарата Виктоза ® следует отменить.
Период кормления грудью
Неизвестно, выводится лираглутид в грудное молоко. Исследования на животных показали, что в молоко попадает незначительное количество лираглутид и его близкородственных структурных метаболитов. В связи с недостаточным опытом в период кормления грудью не следует применять препарат Виктоза®.
В связи с отсутствием данных препарат Виктоза® не рекомендуется назначать детям.
Препарат Виктоза® не применяют для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа или диабетическим кетоацидозом.
Виктоза® не является заменителем инсулина.
Эффективность дополнительного приема лираглютиду больными, которых уже лечат инсулином, а не оценивалась.
Опыт лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью I-II классов (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов - NYHA) ограничен, а также нет данных по лечению пациентов с застойной сердечной недостаточностью III-IV классов.
В связи с ограниченным опытом не рекомендуется назначать препарат Виктоза® больным с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом. Лечение препаратом Виктоза® сопровождается временными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, в т.ч. тошнотой, рвотой и диареей.
Применение других аналогов ГПП-1 связано с риском развития панкреатита. Есть ряд сообщений о возникновении острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерные симптомы острого панкреатита (устойчивые, сильные боли в брюшной полости). При подозрении на панкреатит следует отменить лечение препаратом Виктоза® и другими провоцирующими препаратами.
В ходе клинических исследований отмеченные побочные реакции со стороны щитовидной железы - повышение уровня кальцитонина в крови, зоб и опухоли, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями щитовидной железы (см. Раздел «Побочные реакции»).
У больных, которых лечили препаратом Виктоза®, наблюдались симптомы обезвоживания, в том числе нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.
Пациентов, которым суждено Виктозу®, необходимо предупредить о возможности обезвоживания организма вследствие расстройств пищеварительной ситемы и необходимость принять меры предосторожности по обезвоживания.
У пациентов, которые получают препарат Виктоза® одновременно с сульфонилмочевины, повышается риск развития гипогликемии (см. Раздел «Побочные реакции»). Уровень риска гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу сульфонилмочевины.
Исследований влияния препарата Виктоза® на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводили. Пациентам следует рекомендовать принять меры по профилактике возникновения гипогликемии в период управления транспортным средством или другим механизмом, в частности при применении препарата Виктоза® одновременно с сульфонилмочевины.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий .
Иn vitro лираглутид продемонстрировал очень низкий потенциал влияния на фармакокинетику других активных субстанций, обмен которых связан с цитохромом 450 , а также связывания с белками плазмы крови.
Лираглутид вызывает незначительную задержку опорожнения желудка, может повлиять на всасывание препаратов, применяемых одновременно внутрь. Исследования по взаимодействию не показали каких-либо клинически значимого замедления всасывания. У некоторых пациентов, получавших препарат Виктоза®, зарегистрирован менее 1 случай тяжелой диареи. Диарея может нарушать всасывание лекарственных средств, одновременно принимаемых внутрь.
парацетамол
Лираглутид не менял общей экспозиции парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. Максимальная концентрация парацетамола (C max ) снижалась на 31%, а время достижения максимальной концентрации (t max ) увеличивался до 15 минут. При одновременном применении парацетамола коррекция дозы не требуется.
Аторвастатин Лираглутид не менял общей экспозиции аторвастатина клинически значимого уровня после однократного его введения в дозе 40 мг. В связи с этим при одновременном применении с Виктозою® коррекция дозы аторвастатина не нужна. При одновременном введении с лираглутид C max аторвастатина снижалась на 38%, а t max увеличивался с 1:00 до 3:00.
Гризеофульвин Лираглутид не менял общей экспозиции гризеофульвина после однократного его введения в дозе 500 мг. C max возрастала на 37%, тогда как t max не менялся. Корректировка дозы при применении гризеофульвина и других низькорозчинних соединений с высокой проницаемостью не требуется.
Лизиноприл и дигоксин
После однократного введения 20 мг лизиноприла или 1 мг дигоксина в сочетании с лираглутид отмечено уменьшение значений площади под кривой «концентрация-время» (AUC) этих препаратов на 15% и 16% соответственно, при этом C max снижалась на 27% и 31% соответственно . Т max лизиноприла увеличивался с 6:00 до 8:00, тогда как дигоксина - от 1:00 до 1,5 часа. Исходя из данных результатов, при одновременном применении с лираглутид коррекция доз лизиноприла или дигоксина не нужна.
пероральные контрацептивы
При одновременном применении разовой дозы оральных контрацептивов лираглутид снижал C max этинилэстрадиола или левоноргестрела на 12% и 13% соответственно, а t max увеличивался на 1,5 часа. Это не проявляло клинического эффекта на общую экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела, что дает основание считать, что одновременный прием лираглутид не повлияет на контрацептивный эффект этинилэстрадиола и левоноргестрела.
Варфарин и другие производные кумарина
Исследований лекарственного взаимодействия не проводили. В начале лечения Виктоза® пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг INR (международного нормализованного соотношения).
инсулин
У больных со стабилизированным сахарным диабетом 2 типа при одновременном введении инсулина детемир (5 ЕД / кг) и лираглютиду (1,8 мг) не наблюдалось признаков фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.
Фармакодинамика.
механизм действия
Лираглутид является аналогом ГПП-1 с последовательностью аминокислот на 97% гомологичной человеческом ГПП-1, связывается с ГПП-1-рецепторами и активирует их. ГПП-1-рецептор является мишенью для нативного ГПП-1 (гормона инкретинов, что эндогенно секретируется), который потенцирует глюкозозависимый секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетика и фармакодинамика лираглутид у людей дает возможность вводить 1 раз в сутки. Пролонгированное действие введенного подкожно лираглутид обусловлена тремя механизмами самоассоциации, что замедляет всасывание, связыванием с альбумином крови и повышенной устойчивостью к действию ферментов дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) и нейтральной эндопептидазы (НЭП), что проявляется в длительном периоде полувыведения препарата из плазмы .
Действие лираглутид опосредуется специфическим взаимодействием с ГПП-1-рецепторами, что приводит к повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Лираглутид стимулирует секрецию инсулина в зависимости от глюкозы и одновременно снижает неадекватно высокую секрецию глюкагона также в зависимости от уровня глюкозы в крови. Так, при высокой концентрации глюкозы в крови секреция инсулина повышается, а глюкагона - снижается. Наоборот, при гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не влияет на секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови включает также незначительное замедление опорожнения желудка. Лираглутид уменьшает массу тела и массу жира за счет механизмов снижения чувства голода и потребления энергии.
Эффекты, обусловленные фармакодинамики препарата
Лираглутид действует в течение 24 часов и улучшает контроль гликемии путем снижения уровня глюкозы в крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Глюкозозависимый секреция инсулина
Лираглутид повышает секрецию инсулина в соответствии с повышением концентрации глюкозы в крови. У пациентов с диабетом II типа после однократного введения лираглутид интенсивность повышения концентрации инсулина в крови на этапную инфузию глюкозы была такой же, как у здоровых добровольцев.
клиническая эффективность
Для оценки эффектов воздействия препарата Виктоза® на контроль уровня гликемии было проведено пять двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований. Лечение препаратом Виктоза® способствовало клинически и статистически достоверной сравнению с плацебо нормализации уровня гликозилированного гемоглобина А 1с (HbA 1c ), концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.
Эти исследования были проведены с участием 3978 пациентов с диабетом II типа (2501 пациентов получали препарат Виктоза®), 53,7% мужчин, 46,3% женщин, 797 пациентов (508 получали препарат Виктоза®) были в возрасте ³65 лет, а 113 пациентов (66 получали препарат Виктоза ® ) - в возрасте ³75 лет.
Кроме того, дополнительно было проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали эффективность препаратов Виктоза® и эксенатид.
В 52-недельном клиническом исследовании дополнительное введение инсулина детемир больным, не достигшим целевого уровня контроля гликемии при лечении препаратом Виктоза® 1,8 мг и метформином, способствовало снижению уровня HbA 1C на 0,54% от уровня до начала лечения. У больных, получавших препарат Виктоза® 1,8 мг и метформин, снижение составило
0,20%. При этом потеря массы тела сохранялась.
контроль гликемии
Лечение в течение 26 недель препаратом Виктоза® в сочетании с метформином, глимепиридом или метформином + розиглитазоном позволило достичь статистически достоверного (р <0,0001) и стабильного снижения концентрации по сравнению с плацебо (Tабл. 1 и 2).
Таблица 1. Результаты двух 26-недельных исследований. Виктоза® в комбинации с метформином и Виктоза® в сочетании с глимепиридом
1 Розиглитазон 4 мг / сут 2 глимепирид 4 мг / сутки 3 метформин 2000 мг / сут.
Таблица 2. Результаты двух 26-недельных исследований. Виктоза® в комбинации с метформином + розиглитазон и Виктоза® в сочетании с глимепиридом + метформин.
1 Больному известно, что он применяет инсулин гларгин, доза определяется в соответствии с рекомендациями инструкции, приведенной ниже. Исследователь должен научить больного подбирать дозы.
Инструкция по подбору дозы инсулина гларгина
a соответствии с индивидуальными рекомендациями исследователя во время предыдущего визита (например, в зависимости от возникновения у больного случаев гипогликемии).
2 Метформин 2000 мг / сутки 3 розиглитазон 4 мг дважды в сутки 4 глимепирид 4 мг / сут.
При монотерапии препаратом Виктоза® пациентов, у которых до лечения уровень HbA 1c был выше 9,5%, отмечено его среднее снижение на 2,1%, а при комбинированном лечении - на 1,1-2,5%.
Доля пациентов, у которых снижение HbA 1c
Монотерапия препаратом Виктоза® приводила к статистически достоверно (р £ 0,0007) большего (по сравнению с лечением глимепиридом) процента пациентов, у которых после 52 недель лечения уровень HbA 1c стал ниже 7%. При лечении в течение 26 недель препаратом Виктоза® в сочетании с метформином, сульфонилмочевины или метформином и тиазолидинедионом отмечен статистически достоверно (р £ 0,0001) больший процент пациентов, у которых уровень HbA 1c стал ≤ 6,5% по сравнению с монотерапией этими препаратами.
В ходе всех 26-недельных комбинированных исследований большее число пациентов достигло уровня HbA 1c <7% при применении препарата Виктоза® как дополнительной, а не заместительной терапии.
Уровень глюкозы в плазме крови натощак
Лечение препаратом Виктоза® или их комбинацией с одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак на 13-43,5 мг / дл (0,72-2,42 ммоль / л). Такое снижение наблюдается в течение первых 2 недель лечения.
Уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи
Препарат Виктоза® снижает уровень глюкозы в плазме крови после всех 3-дневных приемов пищи в 31-49 мг / дл (1,68-2,71 ммоль / л).
Функция бета-клеток
В результате клинических исследований препарата Виктоза® на основании данных, полученных с помощью оценки гомеостаза модели функции бета-клеток ( НОМА-В - homeostasis model assessment for beta-cell function ), и значений отношения проинсулин / инсулин был сделан вывод об улучшении функционального состояния бета клеток. После лечения Виктоза® течение 52 недель в группе пациентов с диабетом II типа (N = 29) было отмечено улучшение первой и второй фаз секреции инсулина.
масса тела
Монотерапия Виктозою® течение 52 недель приводила к длительному снижению массы.
За период лечения Виктоза® в сочетании с метформином, метформином и глимепиридом или метформином и розиглитазоном пациенты стабильно теряли от 1,0 до 2,8 кг.
Более выраженное уменьшение массы тела наблюдалось у пациентов с высокими значениями индекса массы тела до начала лечения.
Уменьшение массы тела при лечении препаратом Виктоза® происходило у пациентов независимо от жалоб на тошноту.
Лечение лираглутид в комбинации с метформином снижает массу висцеральной жировой ткани на 13-17%.
артериальное давление
В течение исследования препарат Виктоза® снижал систолическое артериальное давление от исходных показателей в среднем от 2,3 до 6,7 мм рт. ст. По сравнению с активными препаратами сравнения это снижение составило от 1,9 до 4,5 мм рт. ст. Снижение систолического артериального давления предшествовало уменьшению массы тела.
Другие клинические данные
В открытом исследовании сравнивали эффективность и безопасность препаратов Виктоза® (1,2 мг и 1,8 мг) и ситаглиптину (ингибитора дипептидилпептидазы 4) при лечении больных, у которых не достигнут должного контроля гликемии с помощью метформина (средний уровень HbA 1C = 8, 5%). После 26 недель лечения обе дозы Виктоза® статистически достоверно более эффективно снижали концентрацию HbA 1C (-1,24% и -1,50%), чем ситаглиптин (0,90%, Р <0,0001). У больных, которых лечили препаратом Виктоза®, отмечено более значительную потерю массы тела (-2,9 кг и 3,4 кг), чем при лечении ситаглиптином (-1,0, р <0,0001). Однако временная тошнота больше наблюдалась у больных, получавших Виктозу® (20,8% и 27,1%) по сравнению с ситаглиптином (4,6%). Более значительное снижение уровня HbA 1C , наблюдавшееся через 26 недель лечения Виктоза® (1,2 мг и 1,8 мг), сохранялось и после 52 недель (-1,29% и -1,51%) по сравнению с ситаглиптином ( -0,88%, р <0,0001). Перевод больных после 52 недель лечения ситаглиптином на лечение препаратом Виктоза® (1,2 мг и 1,8 мг) способствовало дальнейшему статистически достоверному снижению концентрации HbA 1C , которое на 78-й неделе составило -0,24% и -0,45% (95% ДИ: -0,41% - -0,07% и -0,67% - -0,23%), при этом отсутствовала формальная контрольная группа.
В открытом исследовании с участием больных, у которых не достигнут должного контроля гликемии при лечении метформином и / или сульфонилмочевины (средний уровень HbA 1C = 8,3%), сравнивали эффективность и безопасность введения препарата Виктоза® 1,8 мг (1 раз в сутки ) с введением екзенатиду 10 мкг (дважды в день). После 26 недель лечения препарат Виктоза® статистически достоверно более эффективно снижал концентрацию HbA 1C (-1,12%), чем эксенатид (-0,79%), расчетное различия между группами составило -0,33% (95% ДИ: -0 , 47% - -0,18%). Количество больных, у которых концентрация HbA 1C стала ниже 7%, была достоверно выше среди тех, кто получал препарат Виктоза® (54,2%) по сравнению с екзенатидом (43,4%, р = 0,0015). При обоих методах лечения масса тела больных уменьшилась в среднем на 3 кг. Перевод больных после 26 недель лечения екзенатидом на лечение препаратом Виктоза® способствовало дополнительному и статистически достоверному снижению уровня HbA 1C , которое на 40-й неделе составило -0,32% (95% ДИ: -0,41% - -0,24% ). В этом исследовании также отсутствовала формальная контрольная группа. В течение 26 недель лечения лираглютидом среди 235 больных возникло 12 серьезных осложнений (5,1%), а при лечении екзенатидом - 6 серьезных осложнений (2,6%) среди 232 больных. Не было устойчивой зависимости этих осложнений с поражением классов систем органов.
Фармакокинетика .
абсорбция
После подкожного введения лираглутид абсорбируется медленно, максимальная концентрация достигается через 8-12 часов. После подкожного введения однократной дозы 0,6 мг лираглутид максимальная концентрация составила 9,4 нмоль / л. После введения 1,8 мг лираглутид его средняя равновесная концентрация (AUC t / 24 ) достигала примерно 34 нмоль / л. Экспозиция лираглутид увеличивалась пропорционально дозе. У одного и того же пациента коэффициент вариации значения AUC после однократного введения лираглутид составил 11%.
Биодоступность лираглутид после подкожного введения составляет примерно 55%.
распределение
Видимый объем распределения после подкожного введения составляет 11-17 л. Средний объем распределения после введения лираглутид составляет 0,07 л / кг. Лираглутид экстенсивно связывается с белками плазмы крови (> 98%).
метаболизм
В течение 24 часов после однократного введения дозы радиоактивно меченого [ 3 H] -лираглутиду здоровым добровольцам основным компонентом в плазме крови в неизмененном лираглутид. В плазме крови были обнаружены в незначительном количестве два метаболиты (£ 9% и £ 5% общей экспозиции радиоактивности плазмы). Лираглутид метаболизируется теми же путями, что и большие белки. Специального органа, в котором осуществляется основной путь элиминации, обнаружено не было.
Выведение
После введения дозы [ 3 H] -лираглутиду в моче и кале не было обнаружено в неизмененном лираглутид. Только небольшая часть контролируемой радиоактивности, выводится в виде метаболитов, связанных с лираглутид, была обнаружена в моче (6%) и кале (5%). Радиоактивность с мочой и калом в основном выводится в течение первых 6-8 суток в виде трех метаболитов в незначительном количестве соответственно.
После однократного подкожного введения лираглутид среднее значение клиренса составляет примерно 1,2 л / час, продолжительность периода полувыведения - около 13 часов.
Пациенты пожилого возраста. На основании данных по исследованию фармакокинетики у здоровых добровольцев и фармакокинетического анализа группы пациентов в возрасте от 18 до 80 лет был сделан вывод, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутид.
Пол. На основании данных фармакокинетического анализа популяции пациентов мужского и женского пола, а также фармакокинетического исследования у здоровых добровольцев был сделан вывод, что пол не оказывает существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутид.
Этническое происхождение . На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов европеоидной, монголоидной и негроидной рас был сделан вывод, что этническое происхождение не проявляет какого-либо существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутид.
Ожирение . По данным фармакокинетического анализа популяции, величина индекса массы тела не оказывает существенного влияния на значение показателей фармакокинетики лираглутид.
Нарушение функции печени. Фармакокинетика лираглутид исследовали у пациентов с различной степенью нарушений функции печени в ходе исследования с однократной дозой. Было показано, что у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени экспозиция лираглутид снижалась на 13-23% по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по классификации Чайлда-Пью) экспозиция была существенно ниже (44%).
Нарушение функции почек . Экспозиция лираглутид была снижена у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с легкими нарушениями (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) она снижалась на 33%, с нарушениями средней тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) - на 14%, с тяжелыми нарушениями (клиренс креатинина
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, полученные на базе традиционных исследований по фармакологии безопасности, токсичности повторных доз препарата или генотоксичности не выявили особого риска для человека.
Нелетальных опухоли С-клеток щитовидной железы были обнаружены у крыс и мышей в ходе 2-летних исследований канцерогенности. У крыс не было выявлено увеличение частоты или тяжести неблагоприятных эффектов ( NOAEL - no observed adverse effect level ). У обезьян, получавших лечение в течение 20 месяцев, таких опухолей не обнаружено. Опухоли у грызунов обусловлены Негенотоксичные специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма у людей достаточно низкая, но не может быть полностью исключена. Развития других опухолей при лечении препаратом Виктоза® не обнаружено.
В ходе экспериментов на животных не было выявлено прямого вредного воздействия на фертильность, однако при введении высоких доз отмечалось незначительное повышение ранней эмбриональной смертности. Введение препарата Виктоза® в период середины беременности вызывало снижение массы тела матери, замедление роста плода с невыясненным влиянием на развитие ребер у крыс и скелета у кроликов. При введении препарата Виктоза® отмечено замедление роста новорожденных крыс, сохраняется в период отлучения от кормления молоком в группе приема высокой дозы. Остается неясным, замедление роста новорожденных крыс обусловлено снижением потребления ими молока в результате прямого воздействия ГПП-1 или уменьшением молока у матери, что обусловлено снижением калорийности потребляемой пищи.
прозрачный бесцветный изотонический раствор, рН = 8,15.
Добавление к препарату Виктоза® любых субстанций может вызвать деградацию лираглутид. Без проведения исследований на совместимость этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
30 месяцев.
После первого применения - 1 месяц.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в холодильнике (2ºC - 8˚С) подальше от морозильной камеры. Не замораживать.
После первого применения хранить при температуре ниже 30 ° С или в холодильнике (2ºC - 8˚С). Не замораживать.
Для предотвращения воздействия света хранить шприц-ручку с закрытым колпачком.
Предварительно заполненная многодозовых одноразовая шприц-ручка содержит картридж емкостью 3 мл, изготовленный из стекла (тип 1) и закупорен с одной стороны поршнем с бромбутиловои резины, а с другой стороны - пробкой с бромбутиловои / полиизопреновои резины. Шприц-ручку сделано из полиолефина и Полиацеталы.
Каждая шприц-ручка содержит 3 мл раствора, что позволяет ввести 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг.
Упаковка содержит 1, 2 или 3 предварительно заполненных шприц-ручки.
По рецепту.
А / Т Ново Нордиск, Дания / Novo Nordisk A / S, Denmark.
А / Т Ново Нордиск, Ново Алле, ДК-2880, Багсваерд, Дания. Тел. + 45 4444 8888 /
Novo Nordisk A / S, Novo Alle, DK-2880 Bagsvaerd, Denmark. Tel. + 45 4444 8888.
Людям с нарушением зрения 