Инструкция к препарату Ультибро Бризхайлер порошок для ингаляций твердые капсулы 110мкг/50мкг блистер с ингалятором №12

Состав:

действующее вещество: glycopyrronium bromide, indacaterol maleate;

1 капсула содержит 110 мкг индакатерола, что соответствует 143 мкг индакатерола малеата, что эквивалентно 85 мкг высвобождающейся целевой дозы и 50 мкг гликопирония, что соответствует 63 мкг гликопирония бромида, что 4;

другие составляющие: лактозы моногидрат, магния стеарат.

Лекарственная форма. Порошок для ингаляций, жесткие капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы с прозрачной желтой крышечкой с нанесенным черным цветом знаком и натурально прозрачным корпусом с нанесенным синим цветом надписью «IPG110.50» под двумя синими полосами размером 3, содержащими порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Комбинация адренергических и антихолинергических средств. Код ATX R03AL04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Когда индакатерол и гликопироний применяются вместе, они обладают аддитивной эффективностью, поскольку действуют на различные рецепторы и пути для достижения расслабления малых мышц. Из-за разности в плотности бета-2-адренорецепторов и М3-рецепторов в центральных дыхательных путях по сравнению с меньшими дыхательными путями бета-2-агонисты могут быть более эффективными в расслаблении малых дыхательных путей, тогда как антихолинергическое соединение может быть более эффективным в больших дыхательных путях. Таким образом, для оптимальной бронходилатации во всех участках легких человека комбинация бета-2-адреноагониста и антагониста рецепторов мускарина может быть эффективной.

Индакатерол

Индакатерол является агонистом бета-2-адренергических рецепторов длительного действия для применения один раз в сутки. Фармакологические эффекты бета-2-адренорецепторов, в том числе индакатерола, по крайней мере, частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы – фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический монофосфат). Повышение уровней циклического АМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов. Исследование in vitroпоказали, что индакатерол более чем в 24 раза активнее агонист бета-2-рецепторов по сравнению с бета-1-рецепторами и в 20 раз активнее в отношении бета-3-рецепторов. При ингаляции индакатерол действует локально в легких как бронхолитик. Индакатерол представляет собой частичный бета-агонист 2-адренергических рецепторов человека с наномолярной потенцией. Хотя бета-2-рецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в бронхиальных гладких мышцах, а бета-1-рецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце человека, бета-2-адренорецепторы также находятся в сердце человека, содержащего от 10% до 50% от общего количества адренергических рецепторов Точные функции бета-2-адренорецепторов в сердце неизвестны, но их присутствие повышает возможность того, что даже высокоселективные бета-2-адренергические агонисты могут иметь сердечные эффекты.

Гликопироний

Гликопироний является ингаляционным антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия для применения один раз в сутки с целью поддерживающей бронхолитической терапии хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ). Парасимпатические нервы являются основными бронхоконстриктивными нейронными путями в дыхательных путях и холинергический тонус является ключевым компонентом обратной обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Гликопироний действует, блокируя бронхоконстриктивное действие ацетилхолина на клетки гладких мышц дыхательных путей, тем самым расширяя дыхательные пути.

Гликопирония бромид – это высокородственный антагонист мускариновых рецепторов. Более чем 4-кратная селективность по отношению к человеческим М3-рецепторам по сравнению с человеческими М2-рецепторами была продемонстрирована в исследованиях связывания радиолиганда.

Фармакодинамические эффекты

Первичные фармакодинамические эффекты

Комбинация индакатерола и гликопирония в препарате Ультибро Бризхайлер продемонстрировала быстрое начало действия – 5 минут после приема. Эффект остается стойким в течение 24-часового интервала дозировки.

Средний бронхолитический эффект, полученный из последовательных измерений ОФВ1 в течение 24 ч, составляет 0,32 литра после 26 недель лечения. Эффект был значительно выше у Ультибро Бризхайлера по сравнению с индакатеролом, гликопиронием или тиотропием по отдельности (разница 0,11 л для каждого сравнения). Не было доказательств эффекта тахифилаксии Ультибро Бризхайлеру с течением времени по сравнению с плацебо или его компонентов в монотерапии.

Воздействие на частоту сердечных сокращений

Частоту эффектов на сердечные сокращения у здоровых добровольцев исследовали после применения одной дозы Ультибро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, которую вводили в четыре шага с промежутками времени в 1 ч и сравнивали с эффектами плацебо, индакатерола 600 мкг0 и гликоп. Наибольшее повышение частоты сердечных сокращений при применении препарата Ультибро Бризхайлер по сравнению с плацебо составляло +5,69 уд/мин, наибольшее снижение было – 2,51 уд/мин. В общем, изучение влияния на частоту сердечных сокращений в течение длительного времени не выявило последовательного фармакодинамического эффекта Ультибро Бризхайлера. Хотя не было существенных эффектов, когда Ультибро Бризхайлера сравнивали с индакатеролом и гликопиронием отдельно, частота сердечных сокращений была несколько выше (наибольшая разница – около 11 ударов в минуту) после ингаляции 200 мкг салметерола. Частота сердечных сокращений у пациентов с ХОБЛ в сверхтерапевтических дозах была исследована при применении Ультибро Бризхайлера в дозах 150 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг и 600 мкг/100 мкг. Не было никаких существенных эффектов Ультибро Бризхайлеру на среднюю частоту сердечных сокращений в течение 24 часов и частоту сердечных сокращений, оценивавшуюся через 30 минут, 4 и 24 часов.

Интервал QT

Компоненты препарата Ультибро Бризхайлер, как известно, не влияют на удлинение QT при применении в клинических дозах. Исследование TQT с участием здоровых добровольцев, получавших дозы ингаляционного индакатерола до 600 мкг, не показало клинически значимого влияния на интервал QT. Аналогично в исследовании TQT не наблюдалось увеличение QT после ингаляции доз 400 мкг гликопирония. Эффекты Ультибро Бризхайлеру по интервалу QTc были исследованы у здоровых добровольцев после ингаляции Ультибро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг в четыре шага, разделенные одним часом. Наибольшая соответствующая по времени разница по сравнению с плацебо составляла 4,62 мс (90% ДИ 0,40; 8,85 мс), наибольшее соответствующее за время понижения составило −2,71 мс (90% ДИ −6,97; 1, 54 мс), что свидетельствует о том, что Ультибро Бризхайлер не оказывал существенного влияния на интервал QT, так же ожидалось из свойств его компонентов. У пациентов с ХОБЛ дозы до 600 мкг/100 мкг Ультибро Бризхайлера также не оказывали никакого очевидного влияния на интервал QTc при повторных оценках ЭКГ, выполнявшихся через 15 минут – 24 часа после приема препарата. Несколько более высокая доля пациентов в группе Ультибро Бризхайлера 600 мкг/100 мкг имели удлинение QTc более 450 мс. Ряд заметных изменений QTcF по сравнению с исходным состоянием (>30 мс) были одинаковы во всех группах активного лечения (Ультибро Бризхайлер 600 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг, 150 мкг/100 мкг и 300 мкг) меньше в группе плацебо. Несколько более высокая доля пациентов в группе Ультибро Бризхайлера 600 мкг/100 мкг имели удлинение QTc более 450 мс. Ряд заметных изменений QTcF по сравнению с исходным состоянием (>30 мс) были одинаковы во всех группах активного лечения (Ультибро Бризхайлер 600 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг, 150 мкг/100 мкг и 300 мкг) меньше в группе плацебо. Несколько более высокая доля пациентов в группе Ультибро Бризхайлера 600 мкг/100 мкг имели удлинение QTc более 450 мс. Ряд заметных изменений QTcF по сравнению с исходным состоянием (>30 мс) были одинаковы во всех группах активного лечения (Ультибро Бризхайлер 600 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг, 150 мкг/100 мкг и 300 мкг) меньше в группе плацебо.

Уровень калия в сыворотке крови и глюкозы в крови

У здоровых добровольцев после введения Ультибро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, уменьшение концентрации калия было очень малым (максимальная разница – 0,14 ммоль/л по сравнению с плацебо). Наибольший эффект на уровень глюкозы в крови составлял 0,67 ммоль/л.

Клиническая безопасность и эффективность

Клиническая программа разработки Ультибро Бризхайлеру III фазы [IGNITE] включала шесть исследований, в которых участвовало более 8 000 пациентов:

1) [SHINE], 26-недельное плацебо- и активно контролируемое исследование (индакатерол 150 мкг один раз в сутки, гликопироний 50 мкг один раз в сутки, открытый прием тиотропии 18 мкг один раз в сутки);

2) [ILLUMINATE], 26-недельное активно контролируемое исследование (флутиказон/салметерол 50 мкг/500 мкг дважды в день);

3) [SPARK], 64-недельное активно контролируемое исследование (гликопироний 50 мкг один раз в сутки, открытый прием тиотропии 18 мкг один раз в сутки);

4) [ENLIGHTEN], 52-недельное плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены более 5000 пациентов.

В эти исследования были включены пациенты, которые имели ХОБЛ от легкой до тяжелой степени, были в возрасте от 40 лет и имели анамнез курения не менее 10 лет. Из этих четырех исследований в двух ([SHINE] и [ENLIGHTEN]) было постбронходилатационное ОФВ1 <80% и ≥30% от прогнозируемого нормального значения и постбронходилатационное соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ составляло менее 70%. В 26-недельное активно контролируемое исследование [ILLUMINATE] были включены пациенты, которые имели постбронходилатационное ОФВ1 <80% и ≥40% от прогнозируемого нормального значения. Для сравнения, в 64-недельном исследовании [SPARK] были включены пациенты, которые имели тяжелое и очень тяжелое ХОБЛ с постбронходилатационным ОФВ1 <50% от прогнозируемого нормального значения.

5) 3-недельное плацебо- и активно-контролируемое исследование (тиотропий один раз в сутки) переносимости физической нагрузки;

6) 52-недельное активно-контролируемое исследование (флутиказон/сальметерол дважды в сутки).

В четыре из этих исследований были включены пациенты, которые имели ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени. В 64-недельное исследование были включены пациенты с ХОБЛ очень тяжелой степени и обострение ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени ≥1 в анамнезе в предыдущем году. В 52-недельное активно контролируемое исследование были включены пациенты, которые имели ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени и обострение ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени ≥1 в анамнезе в предыдущем году.

Воздействие на функцию легких

Ультибро Бризхайлер, вводимый в дозе 110 мкг/50 мкг один раз в сутки, показал клинически значимое улучшение функции легких (при измерении объема форсированного выдоха за секунду, ОФВ1) в ряде клинических исследований. В исследованиях III фазы бронхолитические эффекты наблюдались в течение 5 минут после первой дозы и сохранялись в течение 24-часового интервала дозировки. В течение 26-недельных ([SHINE]) и 52-недельных ([ENLIGHTEN]) исследований не было ослабления бронхолитического эффекта с течением времени.

Минимальный ОФВ1

В исследовании [SHINE] Ультибро Бризхайлер увеличивал минимальный ОФВ1 на 200 мл по сравнению с плацебо на момент 26-недельной первичной конечной точки (р<0,001) и продемонстрировал значительное увеличение по сравнению с группами монотерапии отдельными компонентами (индакатерол и гликопироной) лечение тиотропием, как показано в таблице ниже.

Минимальное ОФВ1 (предел среднего) после введения дозы в 1-й день и на 26-й неделе (первичная конечная точка)

Средний преддозовый ОФВ1 (среднее значение, установленное за 45 и 15 минут до утренней дозы исследуемого препарата) был клинически значимым и статистически значимым в пользу Ультибро Бризхайлера на 26-й неделе по сравнению с флутиказоном/салметеролом (разница в средних 0 мл, р<0,001) [ILLUMINATE], на 52-й неделе по сравнению с плацебо (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов189 мл, р<0,001; [ENLIGHTEN]), а также во время всех визитов до 64-й недели по сравнению с гликопиронием (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 70-80 мл, р-значение <0,001) и тиотропием (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 60-80 мл, р-значение <0,001; [SPARK]).

Во время 52-недельного активно-контролируемого исследования средний ОФВ1 до введения дозы был статистически значимым в пользу препарата Ультибро Бризхайлер во время всех визитов до 52 недели по сравнению с флутиказоном/салметеролом (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 62-86 мл p<0,001). На 26 неделе препарат Ультибро Бризхайлер вызывал статистически значимое улучшение пикового ОФВ1 по сравнению с плацебо в течение первых 4 часов после введения дозы (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 330 мл) (p<0,001).

Пиковый ОФВ1

Ультибро Бризхайлер вызвал статистически значимое улучшение пикового ОФВ1 по сравнению с плацебо в течение первых 4 ч после введения дозы в 1-й день (210 мл, р<0,001) и на 26-й неделе (330 мл, р<0,001) и по сравнению с индакатеролом. (120 мл), гликопиронием (130 мл), тиотропием (130 мл) на 26-й неделе (р<0,001 для всех сравнений; [SHINE]) и по сравнению с флутиказоном/салметеролом в 1-й день (70 мл, р <0,001) и на 26-й неделе (150 мл, р<0,001; [ILLUMINATE]).

Площадь под кривой ОФВ1

Ультибро Бризхайлер увеличивал AUC0-12 ОФВ 1 после введения дозы (первичная конечная точка) на 140 мл через 26 недель (р<0,001) в активно контролируемом исследовании [ILLUMINATE] по сравнению с флутиказоном/салметеролом.

Начало действия

В исследованиях [SHINE] и [ILLUMINATE] Ультибро Бризхайлер продемонстрировал статистически значимое быстрое наступление эффекта бронходилататоров в 1-й день и на 26-й неделе.

Начало действия по сравнению с плацебо, тиотропием и флутиказоном/салметеролом на 5-й и 30-й минутах в 1-й день и на 26-й неделе

* Р<0,001 для всех сравнений лечения.

Субпопуляция серийной спирометрии

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании [SHINE], в 1-й день проводилась 12-часовая серийная спирометрия (рис. 1) и 24-часовая серийная спирометрия на 26-й неделе (рис. 2) в подгруппе из 294 пациентов. Серийные значения ОФВ1 в течение 12 часов в день 1 и значение ОФВ1 в день 2 показаны на рисунке 1, а на 26-й неделе – на рисунке 2. Улучшение функции легких сохранялось в течение 24 часов после первой дозы и устойчиво сохранялось в течение 26 часов. -недельного периода лечения без признаков толерантности

4-часовой профиль границы среднего ОФВ1(л) в 1-й день (субпопуляция серийной спирометрии)

Ось у – предел среднего ОФВ1 (л)

Вот х – время (изначально, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 23 часа 15 минут, 23 часа 45 минут)

Лечение 23 часа 45 минут профиля предела среднего ОФВ1 (л) после 26 недель лечения (субпопуляция серийной спирометрии)

Ось у – предел среднего ОФВ1 (л)

Ось х – время (45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 16 часов, 22 часа, 23 часа 45 минут)

Лечение

В субпопуляции серийной спирометрии исследования [SHINE] Ультибро Бризхайлер продемонстрировал статистически значимое улучшение ОФВ1 по сравнению с плацебо (400 мл, р<0,001) и тиотропием (160 мл, р<0,001) через 2 ч после введения дозы на 26 нед.

Ультибро Бризхайлер также вызвал клинически значимое и статистически значимое улучшение ОФВ1 по сравнению с флутиказоном/салметеролом во всех временных точках, начиная с 5 минут после введения дозы до 12 часов после введения дозы как на 12-й неделе (р<0,001), так и 26- й неделе (р < 0,001; [ILLUMINATE]) (см. рис. 3).

Профиль границы среднего ОФВ1 (литров) с 5 мин до 12 ч после введения дозы на 12-й неделе и 26-й неделе (полный комплект для анализа)

Неделя 12-я

Ось у – предел среднего ОФВ1 (л)

Вот х – время (5 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов)

Лечение

Неделя 26-я

Ось у – предел среднего ОФВ1 (л)

Вот х – время (5 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов)

Лечение

В исследовании [ILLUMINATE] Ультибро Бризхайлер продемонстрировал значительное улучшение функции легких по сравнению с флутиказоном/салметеролом во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, анамнез курения, тяжесть заболевания и возвратность.

Воздействие на симптоматику

Одышка

Ультибро Бризхайлер значительно снижал одышку согласно динамическому индексу одышки (Transitional Dyspnoea Index, TDI), он продемонстрировал клинически значимое и статистически значимое улучшение итогового балла TDI на 26-й неделе по сравнению с плацебо (разница в средних значениях по методу наименьших9 , р<0,001), тиотропием (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 0,51, р = 0,007; [SHINE]) и флутиказоном/салметеролом (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 0,76, р = 0,003; ILLUMINATE]).

Значительно более высокий процент пациентов, получавших Ультибро Бризхайлер ответили 1-балльным или более выраженным улучшением итогового балла TDI на 26-й неделе по сравнению с плацебо (68,1% и 57,5% соответственно, р=0,004). Высокий процент пациентов продемонстрировал клинически значимый ответ на 26-й неделе применения Ультибро Бризхайлера по сравнению с тиотропием (68,1% против 59,2%, р = 0,016; [SHINE]) и флутиказоном/салметеролом (65,1% против 55, 5% флутиказона/салметерола, р = 0,88;[ILLUMINATE]).

Качество жизни, связанное со здоровьем

Ультибро Бризхайлер один раз в день также показал статистически значимое влияние на связанное со здоровьем качество жизни, определяемое с помощью анкеты госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ), через 26 недель, определявших по снижению общей оценки SGRQ по сравнению с плацебо (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов −3,01, р = 0,02) и тиотропия (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов −2,13, р = 0,009; [SHINE ]), а снижение по сравнению с индакатеролом и гликопиронием составляли ‑1,09 и ‑1,18 соответственно. Через 64 недели по сравнению с тиотропием (разница границы среднего –2,69, р<0,001; [SPARK]).

Более высокий процент пациентов, получавших Ультибро Бризхайлер, ответивших клинически значимым улучшением оценки SGRQ (определено как снижение по меньшей мере на 4 единицы по сравнению с начальным уровнем) на 26-й неделе по сравнению с плацебо (63,7% и 56,6%) соответственно, р = 0,088) и тиотропия (63,7% против 56,4% тиотропия, р = 0,047; [SHINE]), а на 64-й неделе по сравнению с гликопиронием и тиотропием (57,3% - Ультибро Бризхайлер в по сравнению с 51,8% - гликопироний, р = 0,055, 50,8% - тиотропий, р = 0,051;[SPARK] и на 52-й неделе по сравнению с флутиказоном /салметеролом (49,2% в группе препарата Ультибро Бризхайлер против 43,7% в группе флутиказона/сальметерола, относительный риск: 1,30, p<0,001).

Повседневная деятельность

Ультибро Бризхайлер продемонстрировал статистически превосходящее улучшение по сравнению с тиотропием по проценту дней, когда пациенты в состоянии выполнять обычную повседневную работу в течение 26 недель (8,45%, р<0,001; [SHINE]) и показал численное улучшение по сравнению с гликопиронией (1, 87, р = 0,195) и статистическое улучшение по сравнению с тиотропием (4,95, р = 0,001; [SPARK]).

Обострение ХОБЛ

На 64-й неделе в исследовании [SPARK] Ультибро Бризхайлер один раз в день снижал частоту средней тяжести или тяжелого обострения ХОБЛ на 12% по сравнению с гликопиронием (р = 0,038) и на 10% по сравнению с открытым приемом тиотропия (р = 0) ).

Кроме того, было показано, что Ультибро Бризхайлер клинически и статистически превосходил гликопироний и тиотропий в снижении частоты всех обострений ХОБЛ (легких, средней тяжести и тяжелых), со снижением частоты на 15% при применении Ультибро Бризхайлера по сравнению с гликопироном и на 14% по сравнению с тиотропием (р=0,002). Количество всех обострений ХОБЛ/пациенто-лет составило 3,34 в группе препарата Ультибро Бризхайлер (2 893 явлений), 3,92 в группе гликопирония (3 294 явлений) и 3,89 в группе тиотропия (3 301 явлений).

Во время 52-недельного исследования сравнения препарата Ультибро Бризхайлер (n=1675) и флутиказона/сальметерола (n=1679) препарат Ультибро Бризхайлер соответствовал первичной цели исследования не большей эффективности частоты всех обострений ХОБЛ (слабой, умеренной или тяжелой степени). флутиказоном/салметеролом. Количество всех обострений ХОБЛ/пациенто-лет составило 3,59 в группе препарата Ультибро Бризхайлер (4 531 явлений) и 4,03 в группе флутиказона/сальметерола

(4969 явлений). Препарат Ультибро Бризхайлер дополнительно показал большую эффективность снижения ежегодной частоты всех обострений на 11% по сравнению с флутиказоном/сальметеролом (p=0,003).

По сравнению с флутиказоном/салметеролом препарат Ультибро Бризхайлер снижал ежегодную частоту обострений умеренной или тяжелой степени на 17% (p<0,001) и обострений тяжелой степени (требующих госпитализации) на 13% (статистически незначимых, p=0,23). Количество обострений ХОБЛ умеренной или тяжелой степени/пациенто-лет составило 0,98 в группе препарата Ультибро Бризхайлер (1 265 явлений) и 1,19 в группе флутиказона/сальметерола (1 452 явлений). Препарат Ультибро Бризхайлер увеличивал время начала первых обострений умеренной или тяжелой степени при снижении риска развития обострений на 22% (p<0,001) и увеличивал время до начала первых обострений тяжелой степени при снижении риска развития обострений на 19% (p=0,04

Частота развития пневмонии составила 3,2% в группе препарата Ультибро Бризхайлера по сравнению с 4,8% в группе флутиказона/сальметерола (p=0,017). Время до начала первой волны пневмонии увеличивалось на фоне приема препарата Ультибро Бризхайлер по сравнению с флутиказоном/салметеролом (p=0,013).

В другом исследовании сравнения препарата Ультибро Бризхайлер (n=258) и флутиказона/сальметерола (n=264) продолжительностью 26 недель количество обострений ХОБЛ умеренной или тяжелой степени/пациенто-лет составило 0,15 против 0,18 (18 явлений против 2 , соответственно (p=0,512), а количество всех обострений ХОБЛ /пациенто-лет (слабой, умеренной или тяжелой степени) составляло 0,72 против 0,94 (86 явлений против 113 явлений), соответственно (p=0,098).

Гликопироний и тиотропий не показали ни малейшей разницы в снижении риска.

Использование препаратов для неотложной терапии

Прием в течение 26 недель Ультибро Бризхайлеру один раз в сутки значительно уменьшил применение неотложной помощи (сальбутамол) на 0,96 впрыска/сут (р<0,001) по сравнению с плацебо и 0,54 впрыска/сут (р<0,001) по сравнению с тиотропием. [SHINE], а также на 0,39 впрыска/сутки (р = 0,019) по сравнению с флутиказоном/салметеролом в исследовании [ILLUMINATE].

В течение 64 недель Ультибро Бризхайлер уменьшил применение неотложной помощи (сальбутамол) на 0,76 впрыска/сутки (р<0,001) по сравнению с тиотропием в исследовании [SPARK]. В течение 52 недель препарат Ультибро Бризхайлер уменьшил применение препарата для неотложной помощи на 0,25 впрыска/сутки по сравнению с флутиказоном/салметеролом (p<0,001).

Толерантность к физической нагрузке

В 3-недельном исследовании [BRIGHT], где толерантность к физической нагрузке была протестирована с помощью велоэргометрии при субмаксимальной (75%) нагрузке (тест на толерантность к субмаксимальной нагрузке), применявший утром Ультибро Бризхайлер снижал динамическую гиперинфляцию и снижал динамическую гиперинфляцию. что сохранялось начиная с первой дозы. В первый день лечения объем вдоха при нагрузке значительно улучшался (250 мл, р<0,001) по сравнению с плацебо. После трех недель лечение улучшения объема вдоха с Ультибро Бризхайлером было большим (320 мл, р<0,001), а время физической нагрузки увеличилось (59,5 с, р=0,006) по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в группе тиотропии.

Измерение с помощью общей плетизмографии остаточного объема (ЗО) и функционального остаточного объема (ФЗО) позволяет получить представление о закрытии дыхательных путей и отражает наличие «ловушек воздуха», что считается отличительной чертой ХОБЛ. В первый день лечения через 60 минут после введения дозы Ультибро Бризхайлер уменьшил ЗО на 380 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо и ФЗО на 350 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо. На 21-й день через 60 минут после введения дозы отмечали дальнейшее сокращение 30 на 520 мл (р<0,001) и ФЗО на 520 мл (р<0,001).

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования предоставить результаты исследований Ультибро Бризхайлеру во всех подгруппах педиатрических пациентов с ХОБЛ.

Фармакокинетика .

Всасывание

Ультибро Бризхайлер

После ингаляции препаратом Ультибро Бризхайлер медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови индакатерола и гликопиронии составляла примерно 15 минут и 5 минут соответственно.

На основании данных исследований in vitro ожидается, что доза индакатерола, доставленная в легкие, будет одинаковой для Ультибра Бризхайлера и индакатерола 150 мкг в монотерапии. Стационарная экспозиция индакатерола после ингаляции Ультибро Бризхайлера была либо такой же, либо несколько ниже, чем системная экспозиция после ингаляции индакатерола 150 мкг в монотерапии.

Абсолютная биодоступность индакатерола после ингаляции Ультибро Бризхайлера была в пределах от 61 до 85%, тогда как в гликопиронии – около 47% от доставленной дозы.

Стационарная экспозиция гликопирония после ингаляции Ультибро Бризхайлеру была подобна системной экспозиции гликопирония после ингаляции 50 мкг препарата в монотерапии.

Индакатерол

Концентрации индакатерола в сыворотке увеличивались с повторным применением один раз в сутки. Стационарное состояние достигается в течение 12–15 дней. Среднее соотношение накопления индакатерола, то есть AUC в течение 24-часового интервала дозирования на 14 день или 15 день по сравнению с 1 днем находилось в диапазоне от 2,9 до 3,8 при ингаляции 1 раз в сутки в дозах от 60 до 480 мкг мкг (доставленная доза).

Гликопироний

У пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое стационарное состояние гликопирония достигалось в течение одной недели после начала лечения. Стационарная средняя максимальная и минимальная плазменная концентрация гликопирония при применении в рекомендуемой дозе 1 раз в сутки составляла 166 и 8 пг/мл соответственно. Стационарная экспозиция гликопирония (AUC в течение 24-часового интервала дозирования) была примерно в 1,4-1,7 раза выше, чем после первой дозы.

Распределение

Индакатерол

После введения объем распределения индакатерола на этапе конечной элиминации составлял 2557 литров, что указывает на экстенсивное распределение. Связывание с белками плазмы и сыворотки человека in vitro составляло около 95%.

Гликопироний

После введения стационарный объем распределения гликопирония составлял 83 литра, а объем распределения в терминальной фазе – 376 литров. Воображаемый объем распределения в терминальной фазе после ингаляции был почти в 20 раз больше, что отражает более медленную элиминацию после ингаляции. Связывание с белками плазмы и сыворотки человека in vitro составляло от 38 до 41% при концентрации от 1 до 10 нг/мл.

Биотрансформация

Индакатерол

После приема внутрь радиоактивно меченного индакатерола в исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, экскреция) у людей неизмененный индакатерол был основным компонентом в сыворотке крови и составлял примерно одну треть от общей связанной с препаратом AUC в течение 24 часов. Гидроксилированное производное было самым значимым метаболитом в сыворотке крови. Фенольные о-глюкурониды индакатерола и гидроксилированного индакатерола были следующими значимыми метаболитами. Диастереомер гидроксилированного производного – N-глюкуронид индакатерола, а также С и N-деалкилированные продукты были идентифицированы среди других метаболитов.

In vitro изоформа UGT1A1 является основным источником метаболического клиренса индакатерола. Однако, как показано в клиническом исследовании у популяций с разными генотипами UGT1A1, генотип UGT1A1 оказывает незначительное влияние на системную экспозицию индакатерола. Окислительные метаболиты были обнаружены при инкубации с рекомбинантными CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что CYP3A4 является предпочтительным изоферментом, ответственным за гидроксилирование индакатерола. Исследования in vitro в дальнейшем показали, что индакатерол имеет низкое сродство к субстрату для эфлюксной помпы P-gp.

Гликопироний

Исследования метаболизма in vitro показали подобные метаболические пути для гликопиронии бромида у животных и людей. Гидроксилирование обуславливает образование различных моно и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производной карбоновой кислоты (М9). In vivo М9 образуется из проглоченной фракции ингилируемого бромида гликопирония. Глюкуронид и/или сульфатные конъюгаты гликопирония были обнаружены в моче людей после повторных ингаляций, что составляет около 3% дозы.

Ряд изоферментов CYP способствовали окислительной биотрансформации гликопиронии. Ингибирование или индуцирование метаболизма гликопирония вряд ли приведет к существенным изменениям системной экспозиции активного вещества.

Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирония бромид не имеет значимой способности ингибировать CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/MX, 2 Исследования индукции ферментов in vitro не выявили клинически значимой индукции гликопирония бромидом какого-либо из тестируемых изоферментов цитохрома Р450 или UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Элиминация

Индакатерол

В клинических исследованиях, включавших сбор мочи, количество индакатерола, выводимого в неизмененном виде с мочой, было в целом ниже 2,5% от доставленной дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем от 0,46 до 1,2 л/час. По сравнению с сывороточным клиренсом индакатерола 23,3 л/ч очевидно, что почечный клиренс играет незначительную роль (от 2 до 5% от системного клиренса) в элиминации системно доступного индакатерола.

В исследовании ADME индакатерола, применявшегося перорально, фекальный путь экскреции доминировал над мочевым путем. Индакатерол выводился с калом в основном в виде неизмененного исходного вещества (54% от дозы) и, в меньшей степени, в виде гидроксилированных метаболитов индакатерола (23% от дозы). Баланс массы был полным, ≥90% дозы находили в экскрементах.

Концентрации индакатерола в сыворотке крови снижались многофазным образом со средним периодом полувыведения в пределах от 45,5 до 126 часов. Эффективный период полувыведения, рассчитанный по накоплению индакатерола после многократного применения, колебался от 40 до 52 часов, что согласовывается с наблюдаемым временем в стационарное состояние – примерно 12-15 дней.

Гликопироний

После введения [3H]-меченого гликопирония бромида человеку средняя экскреция радиоактивности в течение 48 часов составила 85% от дозы. Еще 5% дозы было обнаружено в желчи.

Почечная экскреция исходного препарата составляла приблизительно 60-70% общего клиренса системно доступного гликопирония, в то время как непочечные процессы клиренса составляли около 30-40%. Желчный клиренс является составной частью непочечного клиренса, но в основном непочечный клиренс, как полагают, связан с метаболизмом.

Средний почечный клиренс гликопиронии после ингаляции находился в диапазоне от 17,4 до 24,4 л/ч. Активная канальцевая секреция способствует почечной экскреции гликопиронии. До 23% от доставленной дозы обнаружено в моче как исходный препарат.

Концентрации гликопирония в плазме крови снизились многофазным образом. Средний терминальный период полувыведения был гораздо дольше после ингаляции (от 33 до 57 часов), чем после в/в (6,2 часа) и перорального (2,8 часа) введения. Модель элиминации предполагает длительную легочную абсорбцию и/или переход гликопирония в системный кровоток в течение 24 ч после ингаляции и более.

Линейность/нелинейность

Индакатерол

Системная экспозиция индакатерола увеличивалась при повышении дозы (доставленной) (120 - 480 мкг) пропорционально дозе.

У больных ХОБЛ как системная экспозиция, так и общая экскреция с мочой гликопирония в фармакокинетическом стационарном состоянии увеличились примерно дозопропорционально в диапазоне доз от 44 до 176 мкг.

Особые популяции

Ультибро Бризхайлер

Популяционный фармакокинетический анализ данных у больных ХОБЛ после ингаляции Ультибро Бризхайлеру не указал никакого существенного влияния возраста, пола и (безжировой) массы тела на системное влияние индакатерола и гликопиронию. Безжировая масса тела (являющаяся функцией массы и роста) была определена как ковариата. Наблюдалась отрицательная корреляция между системным влиянием и безжировой массой тела (или массой тела), однако коррекция дозы не рекомендована в связи с величиной изменения или прогнозной погрешностью безжировой массы тела.

Курение и базовый ОФВ1 не оказали очевидного влияния на системную экспозицию индакатерола и гликопиронию после ингаляции Ультибро Бризхайлера.

Индакатерол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет никакого клинически значимого влияния возраста (взрослые до 88 лет), пола, массы тела (32-168 кг) или расы на фармакокинетику индакатерола. Не предполагалось никакой разницы между этническими подгруппами в этой популяции.

В связи с очень низким вкладом мочевого пути в полную экскрецию исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Гликопироний

В популяционном фармакокинетическом анализе данных о больных ХОБЛ масса тела и возраст определены как факторы индивидуальной изменяемости системной экспозиции. Гликопирон в рекомендуемой дозе можно безопасно применять во всех возрастных группах и группах по массе тела.

Пол, курение и базовый ОФВ1 не оказали явного влияния на системную экспозицию.

Пациенты с нарушением функции печени

Ультибро Бризхайлер

Исходя из клинических фармакокинетических характеристик Ультибро Бризхайлера в монотерапии, его могут применять в рекомендуемой дозе пациенты с легким и средней тяжести нарушением функции печени. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.

Индакатерол

У пациентов с легкой и средней тяжести нарушением функции печени не выявлено ни значимых изменений Cmax или AUC индакатерола, ни разницы в связывании белка по сравнению со здоровыми людьми из группы контроля. Исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.

Гликопироний

Клинические исследования не были проведены у пациентов с печеночной недостаточностью. Гликопироний элиминируется преимущественно по большому кругу кровообращения путем почечной экскреции. Считается, что нарушение печеночного метаболизма гликопирония не приводит к клинически значимому увеличению системной экспозиции.

Пациенты с нарушением функции почек

Ультибро Бризхайлер

Исходя из клинических фармакокинетических характеристик Ультибро Бризхайлера в монотерапии, его могут применять в рекомендуемой дозе пациенты с легким и средней тяжести нарушением функции почек.

Больным с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией заболевания почек, требующих диализа, Ультибро Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Индакатерол

В связи с очень низким вкладом мочевого пути в полную элиминацию индакатерола малеата из организма исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Гликопироний

Нарушение функции почек оказывает влияние на системную экспозицию гликопирония бромида. Умеренное среднее увеличение общей системной экспозиции (AUC последнего) было до 1,4 раза отмечено у пациентов с легким и средней тяжести нарушением функции почек и до 2,2 раза у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией болезни почек. Больным ХОБЛ с легким и средней тяжести нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации, СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2) гликопиронию бромид можно применять в рекомендуемой дозе.

Этническая принадлежность

Ультибро Бризхайлер

После коррекции на безжировую массу тела не было установлено статистически значимого влияния этнической принадлежности (японцы по сравнению с неяпонцами) на экспозицию для обоих соединений.

Индакатерол

Никакой разницы между этническими подгруппами обнаружено не было. Опыт лечения пациентов негроидной популяции ограничен.

Гликопироний

Не было никаких существенных отличий в общей системной экспозиции (AUC) между японскими пациентами и пациентами европеоидными расами. Фармакокинетические данные по другим национальностям или рас недостаточны.

Доклинические данные по безопасности

Ультибро Бризхайлер

Воздействие препарата Ультибро Бризхайлер на частоту сердечных сокращений увеличивалось по величине и длительности по сравнению с влиянием, которое наблюдается для каждого компонента в отдельности. Сокращение электрокардиографических интервалов, отражающих увеличение частоты сердечных сокращений и снижение систолического и диастолического АД, также выявляли после лечения Ультибро Бризхайлером. Индакатерол, который вводили собакам отдельно или в комбинации как Ультибро Бризхайлер, вызывал аналогичную частоту и тяжесть поражения миокарда. Системная экспозиция (AUC) в концентрации, в которой не наблюдается неблагоприятного воздействия (NOAEL), была в 64 и 59 раз выше, чем у человека при приеме дозы 110 мкг/50 мкг для каждого компонента соответственно.

В исследованиях на крысах не замечено никакого влияния на эмбрион или плод на любом дозовом уровне Ультибро Бризхайлеру.

Индакатерол

Воздействие на сердечно-сосудистую систему было связано с бета-2-агонистическими свойствами индакатерола, в частности с тахикардией, аритмией и поражением миокарда у собак. Легкое раздражение полости носа и гортани наблюдалось у грызунов. Все эти нарушения были при экспозиции выше, чем ожидаемая у людей.

Хотя индакатерол не влиял на общие репродуктивные характеристики в исследовании фертильности крыс, наблюдалось снижение количества беременных в поколении F1 при экспозиции в 14 раз выше, чем у людей, леченных индакатеролом. Индакатерол не оказывал эмбриотоксического или тератогенного действия на крыс или кроликов.

Исследования генотоксичности не выявили мутагенный или кластогенный потенциал. Гликопироний

Доклинические данные не выявили особой опасности для людей на основе традиционных исследований фармакологии безопасности, повторной токсичности доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности для репродукции и развития.

Гликопироний не проявлял тератогенных свойств у крыс и кроликов после ингаляции. Фертильность и пре- и постнатальное развитие не нарушались у крыс. Гликопирония бромид и его метаболиты существенно не проникают через плацентарный барьер беременных мышей, кроликов и собак. Гликопирония бромид (в том числе его метаболиты) проникает в молоко крыс и достигает концентрации до 10 раз выше, чем в крови самок.

Исследования генотоксичности не выявили мутагенный или кластогенный потенциал гликопирония бромида. Исследования канцерогенности у трансгенных мышей с использованием перорального введения и использованием ингаляции у крыс не выявили никаких доказательств канцерогенности при системной экспозиции препарата (AUC) у мышей примерно в 53 раз выше и у крыс в 75 раз выше, чем при максимальной рекомендованной дозе один раз в день. у человека.

Клинические свойства.

Показания.

Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов и снижения частоты обострений у взрослых пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, лактозе или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Одновременное применение индакатерола и гликопирония в препарате Ультибро Бризхайлер, когда оба действующих вещества находятся в стационарном состоянии, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств.

Специальные исследования взаимодействия с Ультибром Бризхайлером не проводились. Информация о возможных взаимодействиях основывается на свойствах каждого из компонентов.

Взаимодействия, связанные с индакатеролом

Не выявлено, что индакатерол является причиной взаимодействия с другими лекарственными средствами. Исследования in vitro показали, что потенциал индакатерола вызывать метаболические взаимодействия с лекарственными средствами в системных экспозициях, достигаемых в клинической практике, незначителен.

Не рекомендуется одновременное применение

Бета-адреноблокаторы: бета-адреноблокаторы могут ослаблять или противодействовать эффекту бета-2-агонистов. Поэтому Ультибро Бризхайлер не следует назначать вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), если нет веских причин для их применения. При необходимости следует отдать предпочтение кардиоселективным бета-адреноблокаторам, хотя их следует применять с осторожностью.

Симпатомиметики: одновременное применение других симпатомиметиков (отдельно или в составе комбинированной терапии) может усугублять нежелательные эффекты индакатерола.

Гипокалиемические средства: сопутствующее применение с гипокалиемическими средствами из группы производных метилксантина, стероидами или некалийсберегающими диуретиками может усиливать гипокалиемические эффекты бета-2-агонистов, поэтому их следует применять с осторожностью.

Следует учитывать при одновременном применении

Метаболические и транспортные взаимодействия: ингибирование ключевых участников клиренса индакатерола – CYP3A4 и Р-гликопротеина – повышает системную экспозицию индакатерола вдвое. Увеличение экспозиции за счет взаимодействия не вызывает проблем с безопасностью, учитывая опыт безопасности лечения индакатеролом в клинических исследованиях до одного года в дозе, что в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы индакатерола.

Вещества, удлиняющие интервал QTc

Клинически значимое влияние на удлинение интервала QTc не наблюдалось в клинических исследованиях применения индакатерола в рекомендованных терапевтических дозах.

Взаимодействия, связанные с гликопиронием

Исследования in vitro показали, что гликопироний не ингибирует и не стимулирует метаболизм других активных веществ или процессов с участием транспортеров лекарства. Метаболизм, в котором участвуют несколько ферментов, играет второстепенную роль в элиминации гликопиронии. Ингибирование или индукция метаболизма гликопирония вряд ли приведет к релевантным изменениям системной экспозиции активного вещества.

Не рекомендуется одновременное применение с

Анихолинергические средства: совместное применение Ультибро Бризхайлера с другими антихолинергическими лекарственными средствами не изучено и поэтому не рекомендуется.

Учитывать при одновременном применении

Циметидин и другие ингибиторы транспорта органических катионов: в клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин – ингибитор транспорта органических катионов, который, как считается, способствует почечной экскреции гликопирония – увеличивал общую экспозицию (AUC) гликопиронию на 22% и 2%. Таким образом, клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается, если гликопирон применяют одновременно с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов.

Особенности применения.

Астма

Препарат Ультибро Бризхайлер не следует применять для лечения бронхиальной астмы из-за отсутствия данных по данному показанию.

Агонисты β2-адренорецепторов длительного действия могут повышать риск серьезных нежелательных явлений, связанных с астмой, включая летальное последствие, при использовании для лечения бронхиальной астмы.

Не предназначен для применения при острых состояниях

Ультибро Бризхайлера назначают один раз в сутки для долгосрочной поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для начального лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как неотложная терапия.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности немедленного типа после применения индакатерола или гликопирония, входящих в состав препарата Ультибро Бризхайлер. Если есть признаки развития аллергической реакции, в частности ангионевротический отек (затруднение дыхания или глотания, отек языка, губ и лица) крапивница или сыпь на коже, лечение следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при применении другой ингаляционной терапии применение препарата Ультибро Бризхайлер может привести к развитию парадоксального бронхоспазма, что может быть опасным для жизни. Если возникает парадоксальный бронхоспазм, применение препарата Ультибро Бризхайлер необходимо немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Антихолинергический эффект

Как и другие антихолинергические лекарственные средства, Ультибро Бризхайлер следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Пациенты должны быть уведомлены о симптомах острой закрытоугольной глаукомы и необходимости прекращения применения препарата Ультибро Бризхайлер, а также о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае появления любых из этих симптомов.

Задержка мочи

Нет данных о пациентах с задержкой мочи, таким образом, препарат Ультибро Бризхайлер следует с осторожностью применять этим пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени

Умеренное повышение общего системного воздействия (AUClast) гликопирония в 1,4 раза наблюдалось у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек в 2,2 раза у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или заболеваниями почек в терминальной стадии.

Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (оцененная скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов с заболеванием почек в терминальной стадии, нуждающихся в проведении диализа, Ультибро Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск . За этими пациентами необходимо внимательно наблюдать по появлению возможных нежелательных реакций на препарат.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Препарат Ультибро Бризхайлер следует с осторожностью применять пациентам с нарушением сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма, артериальная гипертензия).

Агонисты β2-адренорецепторов могут оказать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов, что определяется повышением частоты пульса, повышением АД и/или другими симптомами. Если это влияние возникает на фоне применения препарата, может возникнуть необходимость в отмене препарата. Кроме того, сообщалось, что агонисты β 2 -адренорецепторов приводят к изменениям на электрокардиограмме (ЭКГ), таким как сглаживание зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST, хотя клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Таким образом, агонисты β2-адренорецепторов длительного действия следует с осторожностью применять пациентам с установленным или подозреваемым удлинением интервала QT или получающими лекарственные средства, влияющие на интервал QT.

Пациенты с нестабильной стенокардией при ишемической болезни сердца, левожелудочковой недостаточностью, перенесенным инфарктом миокарда, аритмией (за исключением хронической стабильной фибрилляции предсердий), синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе или с пролонгацией Q0c по клиническим исследованиям, таким образом, опыт применения препарата этим группам пациентов отсутствует. Препарат Ультибро Бризхайлер следует осторожно применять этим группам пациентов.

Гипокалиемия

Агонисты β 2 -адренорецепторов могут вызвать выраженную гипокалиемию у некоторых пациентов, что может привести к развитию нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение уровня калия в плазме крови обычно временное и не требует его восполнения. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть усилена гипоксией и сопутствующим лечением, что может повысить склонность к нарушению сердечного ритма.

Клинически значимые эффекты гипокалиемии не отмечены в клинических исследованиях Ультибро Бризхайлера при применении в рекомендованных терапевтических дозах.

Гипергликемия

Ингаляция высоких доз агонистов β 2 -адренорецепторов может вызвать повышение уровня глюкозы в плазме крови. После начала лечения Ультибро Бризхайлер следует более тщательно контролировать уровень глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом.

Во время длительных клинических исследований клинически значимые изменения уровня глюкозы в плазме крови участились у большинства пациентов, принимавших препарат Ультибро Бризхайлер, (4,9%) в рекомендованных дозах, чем у тех, кто принимал плацебо (2,7%). Влияние препарата Ультибро Бризхайлера не изучали у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом.

Общие нарушения

Препарат Ультибро Бризхайлер следует с осторожностью применять пациентам с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом и пациентам, которые неадекватно реагируют на влияние агонистов β2-адренорецепторов.

Вспомогательные вещества

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению Ультибро Бризхайлер беременным женщинам отсутствуют. Препарат Ультибро Бризхайлер следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, индакатерол, гликопироний и их метаболиты экскретируются в грудное молоко человека. Вопрос о применении препарата Ультибро Бризхайлер женщинам, кормящим грудью, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для женщины больше, чем любой риск для ребенка.

Фертильность

Данные исследований репродуктивной функции и другие данные, полученные в результате опытов на животных, не вызывают беспокойства по поводу фертильности как мужчин, так и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ультибро Бризхайлер может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами, поэтому во время применения препарата рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и других работ, требующих концентрации внимания.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза – ингаляция содержимого одной капсулы с помощью ингалятора Ультибро Бризхайлер один раз в сутки.

Ультибро Бризхайлеру рекомендуется применять один раз в сутки в одно и то же время каждый день. Если прием дозы пропущен, следующую дозу следует принять как можно скорее. Пациенты должны знать, что нельзя принимать более одной дозы в день.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (более 75 лет) могут применять Ультибро Бризхайлер в рекомендуемой дозе.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести могут применять Ультибро Бризхайлер в рекомендуемой дозе. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с заболеванием почек в терминальной стадии, требующим проведения диализа, Ультибро Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести могут применять Ультибро Бризхайлер в рекомендуемой дозе. Данные по применению Ультибро Бризхайлера пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Способ применения

Только для ингаляционного применения.

Капсулы Ультибро Бризхайлер следует использовать только с помощью ингалятора Ультибро Бризхайлер.

Пациенты должны быть проинструктированы по правильному применению препарата.

Дети.

Препарат не предназначен для использования детям.

Передозировка.

В исследованиях разовой дозы с участием здоровых добровольцев 4-кратная терапевтическая доза Ультибро Бризхайлеру (четыре дозы по 50 мкг/110 мкг в час) хорошо переносилась, существенно не влияя на сердечный ритм, интервал QTc, уровень калия в сыворотке крови и уровень глюко . У пациентов с ХОБЛ, применявших дозы до 600 мкг/100 мкг в течение двух недель, не было отмечено никаких значимых эффектов на сердечный ритм, интервал QTc, уровень глюкозы и калия в крови. Наблюдалось увеличение частоты желудочковых эктопий после 14 дней применения 300 мкг/100 мкг и 600 мкг мкг/100 препарата Ультибро Бризхайлера, но низкая частота и небольшое количество пациентов (N = 49 и N = 51 при применении 600 мкг/кг 100 мкг препарата Ультибро Бризхайлер соответственно исключает точный анализ.

Дополнительная информация, связанная с индакатеролом

У пациентов с ХОБЛ, применявших разовую дозу, в 10 раз превышающую максимальную рекомендованную терапевтическую дозу индакатерола, наблюдалось умеренное повышение частоты пульса, систолического АД и увеличение интервала QTc.

Дополнительная информация, связанная с гликопиронием

Высокие дозы гликопирония могут вызывать антихолинергические симптомы, которые могут нуждаться в лечении. Острая интоксикация вследствие непреднамеренного проглатывания капсул гликопирония маловероятна из-за его низкой биодоступности (около 5%). Пиковые плазменные уровни и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг бромида гликопирония (эквивалент 120 мкг гликопирония) у здоровых добровольцев были соответственно примерно в 50 раз и в 6 раз выше, чем пиковая и общая системная экспозиция в стационарном состоянии. доз гликопирония, и хорошо переносились.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Представление профиля безопасности основано на опыте применения препарата Ультибро Бризхайлер и отдельных компонентов.

Опыт изучения безопасности Ультибро Бризхайлер состоял из экспозиции до 15 месяцев в рекомендуемой терапевтической дозе.

Препарат Ультибро Бризхайлера показал аналогичные нежелательные реакции на каждый компонент. Поскольку он содержит индакатерол и гликопироний, тип и тяжесть нежелательных реакций, связанных с каждым из этих компонентов, ожидаются подобными таковым в комбинации.

Профиль безопасности характеризуется типичными антихолинергическими и бета-адренергическими симптомами, связанными с отдельными компонентами комбинации. Другие наиболее распространенные побочные реакции, связанные с продуктом (сообщили по меньшей мере 3% пациентов, применявших Ультибро Бризхайлер), были кашель, назофарингит и головные боли.

Нежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических испытаний и постмаркетинговых исследований, приведены по классам систем органов MedDRA. В пределах каждого класса системы органов нежелательные реакции распределены по частоте, наиболее частые первые. В каждой группе по частоте неблагоприятные реакции на лекарственное средство представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, соответствующая частота возникновения каждой нежелательной реакции приведена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестная частота (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

1Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении Ультибро Бризхайлера, но не отдельных компонентов.

2 Сообщения были получены в послерегистрационный период; частота была рассчитана исходя из опыта применения препарата при проведении клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций на препарат

Кашель был частым, но обычно легкой интенсивностью.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение пользы/риска применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 капсул в блистере; по 1, по 2 или по 5 блистеров в пачке вместе с одним ингалятором. Или по 6 капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке вместе с одним ингалятором, по 3 пачки в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Новартис Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.