действующие вещества: сакубитрил, валсартан;
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 100 мг содержит: 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана (сакубитрил/валсартан));
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный;
пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (E 172);
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг содержит: 97,2 мг сакубитрила и 102,8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана (сакубитрил/валсартан));
пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол, железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Ювента ® , 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета, овальные, без риска, двояковыпуклые.
Ювента ® , 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета, круглые, без риска, двояковыпуклые.
Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие композиции. Код ATX C09D X04.
Фармакодинамика
Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивались после однократного и многократного применения лекарственного средства у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечавшиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, заключающемуся в одновременном угнетении неприлизина и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В семидневном исследовании с участием пациентов с пониженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли как контроль, применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, увеличение концентрации циклического гуазинмонофос натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов с пониженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана статистически значимо увеличивало концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также с альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным уровнем). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT 1 -рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана приводил к более выраженному снижению концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительному повышению концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана (см. раздел «Особенности применения»).
В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение сакубитрила/валсартана в дозировках 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не влияло на реполяризацию сердца.
Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМР). На фоне применения сакубитрила/валсартана в дозировке 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМР никак не изменялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.
Клиническая эффективность и безопасность
Дозировки 50 мг, 100 мг или 200 мг препарата указываются в некоторых источниках как 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг препарата.
Исследование PARADIGM-HF
PARADIGM-HF — мультинациональное, рандомизированное, двойно слепое исследование с участием 8 442 пациентов, в ходе которого сравнивались сакубитрил/валсартан и эналаприл, принимавшие взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью II–IV класса согласно классификации NY фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40%, позже скорректирована до ≤ 35%) дополнительно к другим препаратам, назначаемым при сердечной недостаточности. Первоначальная конечная точка была комбинированной - смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с артериальным систолическим давлением (САД) < 100 мм рт. ст., с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) < 30 мл/мин/1,73 м 2 ) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование.
До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, в частности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/блокаторами рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (>99%), бета-блокаторами (94%), антагонистами минералокортикоидов (58%) и диуретиками. Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 лет.
От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию сакубитрилом/валсартаном по 100 мг два раза в сутки с повышением. «Побочные реакции» по прекращению терапии во время этого периода). Затем их рандомизировали для участия в двойно слепом периоде исследования, где они получали либо сакубитрил/валсартан в дозе 200 мг, либо эналаприл - по 10 мг два раза в сутки (сакубитрил/валсартан: n = 4209; эналаприл: n = 4233).
Средний возраст пациентов исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70% пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24% пациентов - в III классе и 0,7% - в IV классе. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%; 963 (11,4%) пациенты имели исходный уровень ФВЛЖ > 35% и ≤40%.
В группе сакубитрила/валсартана 76% пациентов осталось на целевой дозе 200 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза - 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов осталось на целевой дозе 10 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза - 18,9 мг).
Сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии или риска потребности госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии или риска потребности госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составило 4,7% (3,1% - снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии и 2,8% - снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составило 20%. Эффект отмечался на ранних этапах применения и сохранялся в течение всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента лекарственного средства. Частота случаев внезапной смерти, составлявших 45% всех летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (ВР) 0,80, p = 0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26% случаев из-за сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таким показателем в группе эналаприла (ВР 0,79, p = 0,0338).
Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту жительства, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, почечной функции, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.
Сакубитрил/валсартан увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8% (сакубитрил/валсартан – 17%, эналаприл – 19,8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1).
Таблица 1. Эффект терапии, определяемый с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности по всем причинам, в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев.
Показатели
Сакубитрил/валсартан N = 4187*
n(%)
Эналаприл
N = 4212*
Отношение рисков
(95 % ДИ [доверительный интервал])
Относительное снижение риска
Комбинированная конечная точка смерти из-за сердечно-сосудистой патологии и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью*
914 (21,83)
1117 (26,52)
0,80
(0,73, 0,87)
20%
0,0000002
Отдельные компоненты первичной комбинированной конечной точки
Смерть из-за сердечно-сосудистой патологии**
558 (13,33)
693 (16,45)
(0,71, 0,89)
0,00004
Первая госпитализация из-за сердечной недостаточности
537 (12,83)
658 (15,62)
0,79
21 %
Вторичные конечные точки
Общая смертность
711 (16,98)
835 (19,82)
0,84
(0,76, 0,93)
0,0005
16%
* Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти из-за сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.
** Понятие «смерть из-за сердечно-сосудистой патологии» охватывает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предварительной госпитализации пациента.
*** Одностороннее p-значение.
Исследование TITRARION
TITRATION — это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), ранее не получавших ингибиторы АПФ или БРА в приеме АПФ или БРА. исследование. Пациенты сначала получали сакубитрил/валсартан по 50 мг два раза в сутки, затем дозу увеличили до 100 мг два раза в сутки, затем до целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3- или 6-недельного периода.
Большее число пациентов, ранее не получавших ингибиторы АПФ или БРА или получавших низкодозовую терапию (эквивалентно < 10 мг эналаприла в сутки), достигли уровня дозировки сакубитрила/валсартана 200 мг и оставались на таком уровне до момента, когда дозировка увеличивалась в течение 6 с (73,6%). В общей сложности 76% пациентов достигли целевой дозы сакубитрила/валсартана 200 мг два раза в сутки и оставались на ней без перерыва в лечении или снижении дозы в течение 12 недель.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований в отношении одной или нескольких групп педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.
Механизм действия
Сакубитрил/валсартан демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 — активный метаболит сакубитрила и блокирование рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT 1 ). Дополнительное положительное влияние сакубитрила/валсартана на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, распадающиеся под влиянием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), тогда как валсартан ингибирует негативные эффекты. ЧП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифибротическое действие.
Валсартан, избирательно блокируя AT 1 рецепторы , подавляет негативное влияние ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует высвобождение альдостерона, зависимое от ангиотензина II. Это предотвращает устойчивую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.
Фармакокинетика
Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в лекарственном средстве Ювента , имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в лекарственном средстве Ювента ® эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.
Всасывание
После перорального применения Ювента распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарства) сакубитрила. Сакубитрил далее метаболизируется с активным метаболитом LBQ657. Пиковые концентрации вышеперечисленных веществ в плазме крови достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.
После применения лекарственного средства Ювента два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого скопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды клинически значимо не изменяет показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Лекарственное средство Ювента можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Сакубитрил, LBQ657 и валсартан тесно связываются с белками плазмы крови (94–97%). LBQ657 незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составляет 75 и 103 литра соответственно.
Метаболизм
Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под влиянием карбоксилестеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов оказывается лишь около 20% введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) выявлялся гидроксильный метаболит.
Поскольку и сакубитрил, и валсартан минимально метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно.
Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низка, поскольку метаболизм лекарственного средства Ювента через энзимы CYP450 ограничен. Ювента не активирует и не ингибирует энзимы CYP450.
Вывод
После перорального применения лекарственного средства Ювента 52-68 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и примерно 13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.
Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т 1/2 ) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз лекарственного средства Ювента - от 50 мг до 200 мг.
Фармакокинетика у отдельных групп больных
Пожилые пациенты. Экспозиции LBQ657 и валсартана у пациентов старше 65 лет выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов младшего возраста.
Нарушение функции почек . Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным влиянием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Влияние LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин / 1,73 м 2 ≤ рЖКФ < 60 мл / мин / 1,73 м 2 ) и тяжелой формой возбуждения (15 мл / мин / 1,73 м 2 ≤ рШКФ < 30 мл / мин / 1,73 м 2 , 4 с таковым у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1,73 м 2 ≤ рШКФ < 90 мл/мин/1,73 м 2 ) – это самая большая группа пациентов, участвовавшая в исследовании PARADIGM-HF. Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов на гемодиализе не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, так что их выведение во время гемодиализа маловероятно.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 – в 1,5 и 1,9 раза и валсартана – в 1,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а влияние свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Сакубитрил/валсартан не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Воздействие пола. Фармакокинетика лекарственного средства Ювента ( сакубитрил, LBQ657 и валсартан) одинакова у мужчин и женщин.
Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов с пониженной фракцией выброса левого желудочка.
Совместное применение противопоказано
Ингибиторы АПФ. Одновременное применение лекарственного средства Ювента с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию лекарственным средством Ювента следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 ч после применения последней дозы лекарственного средства Ювента ( см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Алискирен. Одновременное применение лекарственного средства Ювента с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рБКФ < 60 мл/мин / 1,73 м 2 ) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация лекарственного средства Ювента и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Сочетание лекарственного средства Ювента с алискиреном потенциально связано с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Совместное применение нежелательно
Ювента содержит валсартан , следовательно, это лекарственное средство не должно применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»).
Совместное применение требует мер предосторожности
Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), например статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Ювента может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение сакубитрила/валсартана увеличивало Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а AUC – в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении лекарственного средства Ювента со статинами. При одновременном применении симвастатина и сакубитрила/валсартана клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получавших сакубитрил/валсартан (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата в качестве монотерапии. По этой причине пациентам, получающим лекарственное средство Ювента , применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.
Калий. Одновременное применение калиесберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке. У пациентов, получающих лекарственное средство Ювента одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).
Нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая получающих диуретики) или пациентов с нарушением почечной функции одновременное применение лекарственного средства Ювента и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) повышает риск ухудшения функции почек.
У пациентов, получающих лекарственное средство Ювента одновременно с НПВС, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Препараты лития. Сообщалось об обратном повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая сакубитрил/валсартан. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.
Фуросемид. Одновременное применение сакубитрила/валсартана и фуросемида не влияло на фармакокинетику сакубитрила/валсартана, но снижало Cmax и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не изменялся, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не изменялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан.
Нитраты, например нитроглицерин. Лекарственное взаимодействие между сакубитрилом/валсартаном и нитроглицерином, вводимое внутривенно для снижения кровяного давления, не отмечено. При одновременном применении нитроглицерина и сакубитрила/валсартана частота сердечных сокращений отличалась на 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдалось, когда сакубитрил/валсартан принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В общем, корректировка дозы не требуется.
Транспортеры ОАTP и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; Валсартан – это также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение лекарственного средства Ювента с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения лекарственного средства Ювента и указанных препаратов.
Метформин. Одновременное применение сакубитрила/валсартана и метформина приводило к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных не известна. Поэтому до назначения лекарственного средства Ювента пациентам , принимающим метформин, нужно оценить их клиническое состояние.
Незначительные взаимодействия
Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены при применении сакубитрила/валсартана и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела/этинилестрадиола.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Комбинация лекарственного средства Ювента с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственное средство Ювента нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии лекарственным средством Ювента прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 часов после приема последней дозы лекарственного средства Ювента ( см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий).
Не рекомендуется одновременно применять лекарственное средство Ювента с прямыми ингибиторами ренина, в частности с алискиреном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация лекарственного средства Ювента с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рШКФ < 60 мл/мин / 1,73 м 2 ) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий).
Ювента содержит валсартан , следовательно, это лекарственное средство не должно применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гипотензия
Лечение не следует начинать, если САД не составляет 100 мм рт. ст. у взрослых пациентов или ≥5 процентов для возраста у педиатрических пациентов. Пациенты с САТ <100 мм рт. ст. не исследовались (см. раздел «Фармакодинамика»). Известно о случаях симптоматической гипотензии у взрослых пациентов, получавших сакубитрил/валсартан во время клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САД (< 112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы лекарственного средства Ювента артериальное давление следует контролировать в плановом порядке. В случае гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию лекарственным средством Ювента ( см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также учесть другие причины гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Сниженный уровень натрия в крови и/или уменьшенный объем циркулирующей крови (ОЦК) следует откорректировать до начала терапии лекарственным средством Ювента при условии, что это не приведет к риску избытка ОЦК.
Нарушение функции почек
Обследование пациентов с сердечной недостаточностью должно всегда включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены развитию гипотензии (см. Способ применения и дозы). Клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рШКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2 ), имеющих высокий риск развития гипотензии, крайне ограничен (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыта применения сакубитрила/валсартана пациентам с нарушением функции почек в терминальной стадии заболевания почек нет, поэтому применение препарата в этом случае не рекомендуется.
Ухудшение функции почек
Применение лекарственного средства Ювента , как и любого другого препарата, действующего на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При клинически значимом ухудшении функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы лекарственного средства Ювента .
Гиперкалиемия
Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л у взрослых пациентов и >5,3 ммоль/л у детей. Терапия лекарственным средством Ювента увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом гипокалиемия также может возникнуть (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов (см. способ применения и дозы). В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы или прекращение терапии. Прекращение терапии рекомендуется, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л.
Ангионевротический отек
На фоне применения сакубитрила/валсартана отмечали случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека применение лекарственного средства Ювента следует немедленно прекратить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за состоянием пациента до полного и устойчивого исчезновения всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, распространявшегося только на лицо и губы, это состояние, как правило, проходило само по себе, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или горло, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.
Пациенты, имевшие в анамнезе ангионевротический отек, не исследовались. Этой категории пациентов рекомендуется назначать лекарственное средство Ювента с большой осторожностью из-за высокого риска развития ангионевротического отека. Лекарственное средство Ювента противопоказано пациентам, в анамнезе которых ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА или наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты негроидной расы в большей степени подвержены развитию ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).
Сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты имели боль в животе, тошноту, рвоту и диарею. Симптомы исчезли после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, следует прекратить применение сакубитрила/валсартана и приступить к соответствующему мониторингу до полного исчезновения симптомов.
Пациенты со стенозом почечной артерии
Ювента может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA
Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Ювента ® пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении этой категории пациентов ограничены.
Натрийуретический пептид B-типа (BNP)
BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших лекарственное средство Ювента , поскольку он представляет собой субстрат неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлду — Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата и степень безопасности для них не установлена. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Ювента противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду — Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания»).
Психические расстройства
При приеме сакубитрила/валсартана наблюдались такие психические расстройства, как галлюцинации, паранойя и расстройства сна, ассоциированные с приемом препарата. Если у пациента возникают такие явления, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном.
Содержание натрия
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается не содержащим натрия.
Беременность
Лекарственное средство не следует применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, лечение следует немедленно прекратить и назначить другое лекарственное средство, разрешенное к применению беременным.
Валсартон. Эпидемиологические данные по риску тератогенности вследствие влияния ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не окончательны; однако нельзя исключать некоторое повышение такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических исследований тератогенности, связанной с БРА, подобные риски могут существовать при применении этого класса лекарственных средств. Кроме случаев, когда продолжение терапии БРА необходимо, пациенток, планирующих беременность, нужно перевести на альтернативные антигипертензивные препараты с проверенным профилем безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, если необходимо, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
Если препараты БРА применяли со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, следует тщательно контролировать развитие гипотензии (см. раздел «Противопоказания»).
Сакубитрил. Данных о применении сакубитрила беременным женщинам нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.
Сакубитрил/валсартан. Данных о применении беременным женщинам нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.
Грудное вскармливание
Ограниченные данные показывают, что сакубитрил и его активный метаболит LBQ657 выделяются в женское молоко в очень низких количествах с ориентировочной относительной дозой для младенцев 0,01% для сакубитрила и 0,46% для активного метаболита LBQ657, при применении женщинами, которые кормят грудью сакубитрила/валсартана дважды в день. В тех же данных валсартан был под пределом обнаружения. Недостаточно информации о влиянии сакубитрила/валсартана на новорожденных/младенцев. Из-за потенциального риска возникновения побочных реакций у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять лекарственное средство кормящим грудью.
Репродуктивная функция
Данные о влиянии сакубитрила/валсартана на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований препарата на самцах и самках крыс были обнаружены нарушения репродуктивной функции.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приема лекарственного средства Ювента не зависит от времени приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Дозировка
Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ювента - по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Если пациент хорошо переносит лекарственное средство, дозу следует увеличить вдвое через 2–4 недели приема, так чтобы она составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки.
Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию лекарственным средством Ювента® .
Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или БРА или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг (использовать лекарственное средство, содержащее 50 мг в одной таблетке) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3–4 недели).
Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия > 5,4 ммоль/л или с САД < 100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг (использовать лекарственное средство, содержащее 50 мг в одной таблетке) два раза в сутки рекомендуется для пациентов с САД ≥ 100–110 мм рт. ст. Лекарственное средство Ювента не следует применять с ингибитором АПФ или БРА. Учитывая потенциальный риск развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ, лекарственное средство не следует применять, если с момента прекращения приема ингибитора АПФ не прошло не менее 36 часов.
Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в лекарственном средстве Ювента , имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах (см. раздел «Фармакокинетика»).
Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять дозу в назначенное время. Не рекомендуется делить или измельчать таблетки.
Дозировка для отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста дозировка определяется с учетом функции почек.
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) 60–90 мл/мин/1,73 м 2 ) корректировать дозы не нужно. Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции почек (рККФ 30–60 мл/мин/1,73 м 2 ). Ввиду ограниченного клинического опыта применения лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рБКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2 ) (см. раздел «Фармакодинамика»), лекарственное средство Ювента рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыта применения сакубитрила/валсартана пациентам с терминальной стадией заболевания почек нет, и прием препарата в этом случае не рекомендуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда — Пью) корректировка дозы лекарственного средства Ювента не требуется. Клинический опыт применения пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда — Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, в два раза выше верхнего предела нормы, ограничен. Лекарственное средство Ювента следует применять с осторожностью этой категории пациентов; рекомендуется применение половины начальной дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Лекарственное средство Ювента противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлда — Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Безопасность и эффективность применения сакубитрила/валсартана детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Данных о передозировке сакубитрила/валсартана у человека недостаточно.
Единовременное применение лекарственного средства в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) здоровым взрослым добровольцам переносилось хорошо.
Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В таком случае рекомендуется симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства с помощью гемодиализа крайне мала ввиду высокого связывания с белками плазмы крови (см. раздел Фармакокинетика).
Во время терапии сакубитрилом/валсартаном у взрослых чаще всего наблюдались такие побочные реакции, как гипотензия (17,6%), гиперкалиемия (11,6%) и нарушение функции почек (10,1%) (см. раздел «Особенности применения»). Были сообщения о случаях ангионевротического отека у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан (0,5%) (см. описание отдельных нежелательных явлений ниже).
Безопасность применения сакубитрила/валсартана пациентам с хронической сердечной недостаточностью оценивали в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали сакубитрил/валсартан 2 раза в день по 200 мг (n = 4 203) или эналаприл по 10 мг. Пациенты, рандомизированные в группу применения сакубитрила/валсартана, получали лечение в течение 24 месяцев; 3271 пациент получал терапию более одного года.
В ходе исследования PARADIGM-HF пациентам, ранее получавшим ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и сакубитрил/валсартан (средняя продолжительность применения препаратов 15 и 29 дней соответственно) перед двойным рандомизированным слепым периодом. Во время периода введения эналаприла 1102 пациента (10,5%) были окончательно исключены из исследования: 5,6% - из-за наличия нежелательных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,7%), гиперкалиемией (1,7%) и гипотензией (1,4%). Во время периода введения сакубитрила/валсартана 10,4% пациентов были окончательно исключены из исследования: 5,9% из-за побочных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,8%), гипотензией (1,7%) и гиперкалиемией (1,3%). С учетом случаев прекращения терапии во время начального периода частота нежелательных реакций, указанная в таблице 4, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике.
Из-за побочных реакций во время двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прервана у 450 пациентов, получавших сакубитрил/валсартан (10,7%), и 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2%).
Нежелательные явления классифицируются по системам органов и частоте возникновения (в порядке уменьшения частоты): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные эффекты приведены в порядке их уменьшения.
Таблица 2. Список побочных реакций
Системы органов
Побочные реакции
Категория частоты
Кровь и лимфатическая система
Анемия
Часто
Иммунная система
Гиперчувствительность
Нечасто
Обмен веществ и питание
Гиперкалиемия*
Очень часто
Гипокалиемия
Гипогликемия
Гипонатриемия
Нервная система
Головокружение
головная боль
Обморок (синкопе)
Постуральное головокружение
Миоклония
Неизвестно
Органы слуха и равновесия
Вертиго
Сосуды
Гипотензия*
Ортостатическая гипотензия
Дыхательная система, органы грудной клетки и средостение
Кашель
Желудочно-кишечный тракт
Диарея
Тошнота
Гастрит
Ангионевротический отек кишечника
Очень редко
Кожа и подкожные ткани
Зуд
Сыпь
Ангионевротический отек*
Почки и мочевыводящие пути
Нарушение функции почек*
Почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность)
Общее состояние
Утомляемость
Астения
Психика
Галлюцинации**
Редко
Нарушение сна
Паранойя
*См. ниже "Описание отдельных нежелательных явлений".
** Включая слуховые и зрительные галлюцинации.
Описание отдельных нежелательных явлений
Сообщалось, что у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших сакубитрил/валсартан (2,4%) и эналаприл (0,5%) (см. раздел «Особенности применения»).
Гиперкалиемия и сывороточный калий
Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрация сывороточного калия > 5,4 ммоль/л наблюдались у 11,6% и 19,7% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и 14,0% и 21,1% пациентов, получавших эналаприл соответственно.
Артериальное давление
В ходе исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови (< 90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей на > 20 мм рт. ст.) были отмечены у 17,6% и 4,76% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, 7% и 1% пациентов эналаприл, соответственно.
Во время PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10,1% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,5% пациентов, получавших эналаприл.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
2 года.
Не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.
По рецепту.
АО «Фармак».
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.
Людям с нарушением зрения 