действующее вещество: такролимус (в виде моногидрата)
1 таблетка содержит 0,75 мг, 1 мг или 4 мг такролимуса (в виде моногидрата)
Вспомогательные вещества: гипромеллоза; лактоза моногидрат, макрогол 6000; полоксамер 188; магния стеарат кислота должна (Е 334) бутилгидрокситолуол (Е 321) диметикон 350.
Основные физико-химические свойства:
0,75 мг
овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «0.75» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.
1 мг
овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «1» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.
4 мг
овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки, с гравировкой «4» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.
Фармакологические.
механизм действия
На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и подавляет его, что приводит к кальций ингибирование путей сигнальной трансдукции Т-клеток, тем самым предотвращая транскрипции дискретного набора генов цитокинов.
фармакодинамический
Такролимус - высокоактивный иммуносупрессивным средство, активность которого доказана в ходе in vitro и in vivo экспериментов.
В частности, такролимус ингибирует образование цитотоксических лимфоцитов, которые главным образом отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус подавляет активность Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию B-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Результаты клинических исследований такролимуса (препарата Енварсус) при приеме один раз в сутки
трансплантация почки
Сравнивалась эффективность и безопасность препаратов Енварсус и Програф, которые применяли в комбинации с микофенолата мофетилом (MMF), ГКС и антагонистом рецепторов IL-2 в качестве стандартной терапии в рамках рандомизированного двойного слепого исследования с двойным маскировкой, проведенного с участием 543 пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.
Процент пациентов с одним или несколькими эпизодами клинически подозреваемых отторжений или отторжений, лечившихся по 360 дней исследования составил 13,8% в группе препарата Енварсус (N = 268) и 15,6% в группе препарата Програф (N = 275). Частота развития подтвержденных биопсией острых отторжений (BPAR) на основании централизованной оценки 360 дней исследования составила 13,1% в группе препарата Енварсус (N = 268) и 13,5% в группе препарата Програф (N = 275). Частота отсутствия эффективности, измеренная с помощью комплексной контрольной точки, включавшей летальный исход, полное отторжение трансплантата, BPAR на основании централизованной оценки и отсутствие дальнейшего наблюдения составила 18,3% в группе препарата Енварсус и 19,6% в группе препарата Програф. Разница между терапией (Енварсус - Програф) составила -1,35% (доверительный интервал 95% [-7,94%, 5,27%]). Вызванные терапией побочные реакции с летальным исходом зарегистрированы в 1,8% пациентов в группе препарата Енварсус и в 2,5% пациентов в группе препарата Програф.
Сравнивали эффективность и безопасность препаратов Енварсус и Програф, которые применяли в комбинации с микофенолата мофетилом (MMF) или микофенолатом натрия (MPS) и кортикостероидами 324 стабильным пациентам после трансплантации почки. Частота развития подтвержденных биопсией острых отторжений (BPAR) на основании централизованной оценки 360 дней исследования составила 1,2% в группе препарата Енварсус (N = 162) после перехода из препарата Програф в соотношении доз 1: 0,7 (мг мг) и 1,2% в группе дальнейшего применения препарата Програф (N = 162). Частота отсутствия эффективности, измеренная с помощью комплексной контрольной точки, включавшей летальный исход, полное отторжение трансплантата, BPAR на основании централизованной оценки и отсутствие дальнейшего наблюдения, составила по 2,5% в группах препаратов Енварсус и Програф. Разница между терапией (Енварсус - Програф) составила 0% (доверительный интервал 95% [-4,21%, 4,21%]). Показатели отсутствия эффективности, оценены с помощью той же комплексной контрольной точки BPAR на основании централизованной оценки, составили 1,9% в группе препарата Енварсус и 3,7% в группе препарата Програф (доверительный интервал 95% [-6,51%, 2, 31%]). Вызванные терапией побочные реакции с летальным исходом зарегистрированы у 1,2% пациентов в группе препарата Енварсус и 0,6% пациентов в группе препарата Програф.
трансплантация печени
Сравнивали фармакокинетику, эффективность и безопасность препаратов Енварсус и такролимус, капсулы немедленного высвобождения, которые применяли в комбинации с кортикостероидами 117 пациентам после трансплантации печени, 88 из которых принимали препарат Енварсус. В ходе исследования de novo с участием пациентов после недавней трансплантации печени, 29 участников принимали препарат Енварсус. Показатели развития подтвержденного биопсией острого отторжения за 360 дней исследования существенно не отличались между группами препарата Енварсус и такролимус, капсулы немедленного высвобождения. Общая частота развития вызванных терапией побочных реакций с летальным исходом у пациентов, недавно перенесших трансплантацию, и в стабильных пациентов после трансплантации, существенно не отличалась между группами препарата Енварсус и такролимус, капсулы немедленного высвобождения.
Фармакокинетика.
абсорбция
Биодоступность Енварсус снижалась при пероральном применении лекарственного средства после еды; степень абсорбции уменьшался на 55%, а максимальная концентрация в плазме уменьшалась на 22% в случае применения препарата сразу после приема пищи с высоким содержанием жиров. Итак, Енварсус следует принимать натощак для достижения максимальной абсорбции.
Было доказано, что в организме человека такролимус может абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Имеющийся такролимус обычно быстро абсорбируется. Енварсус является лекарственной формой пролонгированного действия такролимуса, что обеспечивает более широкий профиль пероральной абсорбции при среднем времени достижения максимальной концентрации в крови (С макс ) около 6:00 (t макс ) в равновесном состоянии.
Абсорбция является переменной величиной и биодоступность такролимуса при пероральном применении составляет 20-25% (индивидуальный диапазон у взрослых пациентов 6-43%). Биодоступность при пероральном применении примерно на 40% выше у препарата Енварсус по сравнению с такой же дозой лекарственной формы с немедленным высвобождением такролимуса (Програф) у пациентов после трансплантации почки.
Более высокое значение С среди (~ 50%), пониженное колебания между пиковой и остаточной концентрацией (С макс / С мин ) и более длительный Т макс установленные для препарата Енварсус по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения такролимуса (Програф) и лекарственной формой такролимуса для приема один раз в сутки (Адваграф). Средние значения для С макс , процентного степени колебания и процентного степени смещения были существенно ниже после приема таблеток Енварсус.
Существует сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата Енварсус в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. Мониторинг минимальных уровней в неразведенной крови позволяет достоверно оценить системное воздействие препарата.
Результаты анализов in vitro не выявили риска ослабления дозы in vivo в связи с приемом алкоголя.
распределение
В организме человека распределение такролимуса после инфузии можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, в результате чего соотношение концентраций в неразведенной крови / плазме составляет 20: 1. В плазме такролимус в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками плазмы, в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основании концентрации в плазме составляет около 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основании неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.
Метаболизм
Такролимус широко метаболизируется в печени, главным образом цитохромом P450-3A4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике. Установлено несколько метаболитов. Только один из них показал иммуносупрессивную активность in vitro , сходную с такролимусом. Другие метаболиты обладают лишь слабой или нулевой иммуносупрессивной активностью. В системном кровообращения имеющийся только один неактивный метаболит в низких концентрациях. Итак, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.
вывод
Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, определенный на основании концентраций в неразведенной крови, составил 2,25 л / час. У пациентов после трансплантации печени, почки и сердца полученные значения составляли 4,1 л / ч, 6,7 л / ч и 3,9 л / ч, соответственно. Такие факторы как низкие уровни гематокрита и белка, которые приводят к увеличению несвязанной фракции такролимуса или повышение ГКС-индуцированного метаболизма, считаются ответственными за более высокий клиренс после трансплантации.
Такролимус характеризуется длительным и переменным периодом полувыведения. У здоровых добровольцев период полувыведения в неразведенной крови составляет около 30 часов.
После введения и приема такролимуса, меченного 14 C изотопом, большинство радиоактивно меченого препарата выводится с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до вывода; причем основным путем выведения желчи.
Доклинические данные по безопасности
Почки и поджелудочная железа были первичными органами, которые изучались в исследованиях токсичности, проведенных на крысах и бабуинов. У крыс, такролимус вызвал токсические эффекты на нервную систему и глаза. Оборотные кардиотоксические эффекты наблюдались у кроликов после введения такролимуса. Эмбриофетальной токсичность наблюдалась у крыс и кроликов и была ограничена дозами, которые вызвали значительный токсическое воздействие на материнский организм животных. У крыс, женская репродуктивная функция, включая роды, была нарушена при токсических дозах и у потомства было обнаружено снижены массу тела, жизнеспособность и рост при рождении. У крыс наблюдался отрицательный эффект такролимуса на мужскую фертильность уменьшением количества сперматозоидов и их подвижности.
Показания.
Профилактика отторжения аллотрансплантата почек или печени у взрослых реципиентов.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, у взрослых пациентов.
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Гиперчувствительность к другим макролидам.
Системно доступен такролимус метаболизируется печеночным CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов с установленной ингибирующим или индуцирующих действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрации такролимуса в крови.
При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм CYP3A4 или иным образом влиять на уровни такролимуса в крови, рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прекратить прием или изменить дозу такролимуса, для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Ингибиторы CYP3A4, потенциально приводят к увеличению уровня такролимуса в крови
Для следующих веществ клинически показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови.
Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами ВИЧ протеазы (например ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы вируса гепатита C (HCV) (например телапревир, боцепревир). Одновременное использование этих веществ может потребовать уменьшения дозы такролимуса почти у всех пациентов.
Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови, в основном, вызвано увеличением биодоступности вследствие ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Влияние на печеночный клиренс менее выражен.
Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, Джозамицин, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиола, омепразолом и нефазодоном.
В исследованиях in vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен и (триацетил) олеандомицином.
Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.
Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и, тем самым, увеличить концентрации такролимуса в неразведенной крови.
Другие взаимодействия, потенциально приводят к увеличению уровня такролимуса в крови
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они обладают высоким сродством к белкам плазмы (например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим лекарственными средствами (такими как метоклопрамид и цизаприд), циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.
Индукторы CYP3A4, которые потенциально приводят к снижению уровня такролимуса в крови
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить следующие вещества:
Взаимодействия, при которых может потребоваться увеличение дозы такролимуса практически для всех пациентов наблюдались рифампицин, фенитоин и лекарственными средствами, содержащими зверобой ( Hypericum perforatum ). Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Доказано, что поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.
Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств
Такролимус - известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.
Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может наблюдаться синергический / дополнительный нефротоксический влияние. По этим причинам, комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Было показано, что такролимус приводит к повышению уровня фенитоина в крови.
Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особую осторожность при принятии решения о методах контрацепции.
Данные о взаимодействии между такролимусом и статинами ограничены. Клинические данные подтверждают, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина.
Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредных последствий
Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлена нефротоксическое или нейротоксическое действие может усилить эти эффекты (например аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина B и ибупрофена в сочетании с такролимусом.
Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. Раздел «Особенности применения»).
Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. Раздел «Особенности применения»).
дети
Исследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами проводились только на взрослых.
Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замене лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе отторжение трансплантата, или других побочных реакций, которые могут быть следствием недостаточной или чрезмерной действия такролимуса. Пациентам следует назначать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под наблюдением специалиста по трансплатации (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Клинические исследования по терапии отторжения аллотрансплантата, устойчивого к лечению другими препаратами иммуносупрессивной действия, у взрослых пациентов для лекарственной формы пролонгированного действия препарата Енварсус не проводились.
Нет клинических данных по профилактике отторжения трансплантата у взрослых реципиентов аллотрансплантата сердца, легких, поджелудочной железы или кишечника для препарата Енварсус.
В начальном посттрансплатацийному периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагуляционная способность и уровень белка в плазме. При наличии клинически значимых изменений, следует рассмотреть возможность коррекции иммуносупрессивной терапии.
При комбинированном применении веществ с потенциальными взаимодействиями (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в частности, сильных ингибиторов CYP3A4 (например телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (например рифампицин или рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.
При применении препарата Енварсус следует избегать приема препаратов растительного происхождения, содержащие зверобой ( Hypericum perforatum ), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению концентраций обоих веществ в крови и снижение терапевтического эффекта такролимуса (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса и с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать приема высокого количества калия или калийсберегающих диуретиков (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известной нефротоксическим или нейротоксичным действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию и вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Желудочно-кишечные расстройства
У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медико важным осложнением, которое может привести к состоянию, которое угрожает жизни или серьезного заболевания, поэтому соответствующее лечение следует назначить немедленно после появления подозреваемых симптомов или признаков.
Поскольку при диарее уровни такролимуса в крови могут значительно меняться, рекомендуется проводить дополнительный мониторинг концентраций такролимуса в крови при развитии диареи.
сердечные заболевания
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко у пациентов, принимавших такролимус. Большинство случаев имели обратимый характер и развивались тогда, когда остаточные концентрации такролимуса в крови значительно превышали максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск развития данных клинических проявлений, относятся: предварительное заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная или печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия или отеки. Соответственно, пациентам, которые имеют высокий риск и получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (например сначала через 3 месяца и затем через 9-12 месяцев), необходимо проводить такие процедуры, как эхокардиографический или ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Енварсус или замены препарата на другой иммунодепрессанты. Такролимус может удлинять интервал QT, однако, в настоящее время нет достаточных доказательств того, что препарат вызывает Torsades de Pointes . Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым синдромом удлинения интервала QT.
Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования
Установлено, что у пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (см. Раздел «Побочные реакции»). Комбинация иммуносупрессоров, таких как антилимфоцитарной антитела (например Базиликсимаб, Даклизумаб), повышает риск возникновения лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV). Также есть сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (капсидный антиген вируса Эпштейна-Барра). Таким образом, у пациентов этой группы, перед началом лечения лекарственным средством Енварсус необходимо проводить серологическое исследование для определения EBV-VCA. Во время лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может персистировать месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.
Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. Раздел «Побочные реакции»).
Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.
У пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе Енварсус, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможно развитие нефропатии, обусловленной ВК-вирусами, и мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), обусловленной JC-вирусами. Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальных последствий, следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.
Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром оборотной постериорнои энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления и появления судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведения соответствующего лечения.
Случаи истинной эритроцитарной аплазии
У пациентов, получавших такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов сообщались факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса B19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.
Особые группы пациентов
Клинический опыт применения препарата пациентам не европеоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например, при ретрансплантации, наличия панели реактивных антител, PRA) ограничен.
Пациентам с тяжелым поражением печени может быть необходимо снижение дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
вспомогательные вещества
Енварсус содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или мальабсорбции глюкозо-галактозы не следует применять этот препарат.
Данные при применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту. Ограниченные данные реципиентов после трансплантации органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных реакций на ход и результат беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако, были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин нельзя допускать лишь в случаях, когда отсутствует безопаснее альтернатива и когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае внутриутробного воздействия рекомендуется обеспечить контроль развития потенциальных побочных эффектов у новорожденного (в частности воздействие на почки). Существует риск возникновения преждевременных родов (
кормление грудью
Данные на людях показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Так что исключить неблагоприятное воздействие на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим препарат Енварсус, следует прекратить кормление грудью.
фертильность
У крыс отмечался негативное влияние такролимуса на фертильность самцов в виде снижения количества сперматозоидов и их подвижности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Енварсус имеет минимальное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять препарат Енварсус одновременно с алкоголем.
Исследований по оценке влияния такролимуса (препарата Енварсус) на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.
Енварсус - лекарственная форма такролимуса, которая применяется перорально один раз сутки. Терапия лекарственным средством Енварсус требует тщательного контроля персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и располагает соответствующее оборудование. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации, могут назначать и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы такролимуса с немедленным или пролонгированным высвобождением опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличение случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После перевода на любую альтернативную лекарственную форму необходимо проводить терапевтический мониторинг лекарственного средства и коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
дозировка
Приведенные ниже рекомендованные начальные дозы представлены исключительно для справки. В начальном послеоперационном периоде препарат Енварсус обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными препаратами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.
Дозировка следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и переносимости препарата Енварсус у каждого пациента индивидуально с помощью мониторинга уровня лекарственного средства в крови (см. Ниже «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, корректировка режима дозирования препарата Енварсус может занять несколько дней до достижения равновесной концентрации.
Для профилактики отторжения трансплантата следует постоянно поддерживать иммуносупрессию; следовательно, невозможно установить ограничения по продолжительности пероральной терапии.
В послеоперационный период дозы Енварсус, как правило, снижают. Послеоперационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и обусловить необходимость дальнейших корректировок дозы.
Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующий день.
Профилактика отторжения трансплантата почки
Терапию Енварсус следует начинать с дозы 0,17 мг / кг / сут один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 часа после оперативного вмешательства.
Профилактика отторжения трансплантата печени
Терапию Енварсус следует начинать с дозы 0,11-0,13 мг / кг / сут один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 часа после оперативного вмешательства.
Конверсия пациентов, принимавших Програф или Адваграф на Енварсус - пациенты после трансплантации аллотрансплантата
Перевод пациентов после трансплантации аллотрансплантата, из препарата Програф (немедленного высвобождения) два раза в сутки или Адваграф (один раз в сутки) на Енварсус один раз в сутки, требует изменений в соотношении общей суточной дозы 1: 0,7 (мг мг), а следовательно поддерживающая доза Енварсус должна быть на 30% меньше доз препаратов Програф или Адваграф. Енварсус следует применять утром.
В стабильных пациентов конвертируемых из препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (два раза в сутки) на Енварсус (один раз в сутки) в соотношении 1: 0,7 (мг мг) общей суточной дозы, средняя системная экспозиция такролимуса (AUC 0- 24 ) была схожа с лекарственной формой такролимуса немедленного высвобождения. Соотношение между минимальными уровнями такролимуса (C 24 ) и системной экспозицией (AUC 0-24 ) при приеме препарата Енварсус были схожи с такролимусом немедленного высвобождения. Исследований на пациентах, переведенных из препарата Адваграф на Енварсус не проводилось; однако, данные, полученные для здоровых добровольцев, показали одинаковую скорость конверсии, что и при конверсии из препарата Програф на Енварсус.
При переходе из препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (например Програф, капсулы) или препарата Адваграф, капсулы пролонгированного действия, на Енварсус, минимальные уровни следует измерять конверсии и в течение 2 недель после конверсии. Дозу следует корректировать для поддержки одинаковой системной экспозиции после перехода. Следует отметить, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза для достижения целевых минимальных уровней.
Переход с циклоспорина на такролимус
Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение комбинированной терапии, включающей циклоспорин и такролимус, не рекомендуется. Терапию Енварсусом необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможное влияние на клиренс циклоспорина.
Лечение отторжения аллотрансплантата
Для лечения случаев отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. При возникновении признаков токсичности, например тяжелых побочных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»), может потребоваться уменьшение дозы Енварсус.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени
Для перехода от других иммуносупрессивных средств на Енварсус один раз в сутки, лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых при трансплантации почки или печени соответственно, для профилактики отторжения трансплантата.
Терапевтический мониторинг лекарственного средства
Выбор дозы должно базироваться на результатах клинической оценки риска отторжения и переносимости препарата каждым индивидуальным пациентом с помощью мониторинга уровней такролимуса в неразведенной крови.
С целью оптимизации дозирования используются несколько иммунных методов для определения концентраций такролимуса в неразведенной крови. Сравнение данных по концентрации, которые опубликованы в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний методов количественного определения, применялись. В клинической практике концентрацию в неразведенной крови контролируют с помощью методов иммуноанализа. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса и системной экспозицией (AUC 0-24 ) связаны между собой и не отличаются между лекарственными формами с немедленным высвобождением и препаратом Енварсус.
В течение посттрансплантационного периода следует контролировать минимальные уровни такролимуса в крови. Минимальные уровни такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата Енварсус, непосредственно перед приемом следующей дозы. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения препаратов такролимуса, изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с веществами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Периодичность контроля уровней в крови обусловлена клинической необходимости. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом после корректировки режима дозирования препарата Енварсус может понадобиться несколько дней для достижения целевой равновесной концентрации.
По данным клинических исследований в большинстве случаев лечения пациентов является успешным при минимальных уровнях такролимуса в крови ниже 20 нг / мл. При интерпретации данных по концентрации препарата в неразведенной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг / мл у пациентов после трансплантации почки и 5-15 нг / мл при дальнейшей поддерживающей терапии.
Особая группа пациентов
печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью возможно снижение дозы для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.
почечная недостаточность
Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса (см. Раздел «Фармакокинетика»), необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако, в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).
раса
По сравнению с представителями европеоидной расы, чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза такролимуса для достижения аналогичных уровней препарата в крови. В рамках клинических исследований пациентов переводили с приема препарата Програф, два раза в сутки, на Енварсус, в соотношении 1: 0,85 (мг мг).
Пол
Отсутствуют доказательства, пациентам мужского и женского пола необходимы различные дозы для достижения одинаковых уровней препарата в крови.
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
На данный момент нет доказательств того, что у пациентов пожилого возраста требуется коррекция дозы.
метод применения
Енварсус является лекарственной формой такролимуса для перорального применения один раз в сутки. Суточную дозу Енварсус для перорального применения следует принимать один раз в сутки.
Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, не предназначен для применения. Таблетки следует принимать целиком, запивая жидкостью (желательно водой), сразу после извлечения из блистера. Енварсус следует принимать натощак для достижения максимальной абсорбции (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Енварсус не является взаимозаменяемым другими имеющимися препаратами, содержащими такролимус (немедленного высвобождения или пролонгированного действия), в одинаковых дозах.
Безопасность и эффективность препарата Енварсус для детей до 18 лет не установлена.
Сведения отсутствуют.
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивница, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
В настоящее время не существует специфических антидотов к терапии такролимусом. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.
Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывания с эритроцитами и белками плазмы диализ неэффективен. В отдельных пациентов с очень высокими концентрациями препарата в плазме крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация для уменьшения токсичных концентраций. В случае приема передозировки могут быть эффективны промывания желудка и / или применения адсорбентов (например активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.
Однако, следует отметить, что непосредственный опыт лечения передозировки препаратом Енварсус отсутствует.
Обзор профиля безопасности
Профиль нежелательных реакций, связанный с применением имуносупресантив, часто трудно установить через основное заболевание и одновременное использование нескольких лекарственных средств. Наиболее частыми побочными реакциями на такролимус (отмечались в> 10% пациентов) является тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.
Перечень побочных реакций
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой частотной группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции и инвазии
Согласно имеющимся данным для других потенциально иммуносупрессивных агентов пациенты, которые принимают такролимус, часто подвержены повышенному риску инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Течение уже существующих инфекций может ухудшиться. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.
У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус, сообщалось о нефропатию, ассоциированную с ВК-вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественные, так и о злокачественные новообразования, включая лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра, и злокачественные новообразования кожи.
Со стороны иммунной системы
У пациентов, принимавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях анализа эритроцитов, лейкоцитоз.
Нечасто коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечения.
Редко тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны эндокринной системы
Редко гирсутизм.
Со стороны метаболизма и питания
Очень часто сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.
Часто анорексия, метаболический ацидоз, другие нарушения электролитного баланса, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.
Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.
Со стороны психики
Очень часто бессонница.
Часто спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.
Нечасто психотическое расстройство.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль, тремор.
Часто расстройства нервной системы, судороги, нарушение сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения почерка.
Нечасто энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.
Редко гипертония.
Очень редко миастения.
Со стороны органов зрения
Часто нарушения со стороны глаз, затуманивание зрения, светобоязнь.
Нечасто катаракта.
Редко слепота.
Со стороны органов слуха и равновесия
Часто шум в ушах.
Нечасто: снижение слуха.
Редко нейросенсорная глухота.
Очень редко: нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто ишемические нарушения коронарной артерии, тахикардия.
Нечасто сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, патологические показатели ЭКГ, гипертрофия желудочков, тахикардия, нарушения сердечного ритма и пульса.
Редко перикардиальных экссудат.
Очень редко патологические показатели на эхоКГ.
Со стороны сосудистой системы
Очень часто гипертензия.
Часто тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.
Нечасто венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.
Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения
Часто легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и воспалительные процессы.
Нечасто дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.
Редко острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто диарея, тошнота.
Часто желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, желудочно-кишечный и боль в животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспепсические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжение в животе, жидкий стул.
Нечасто: острый и хронический панкреатит, перитонит, повышенный уровень амилазы в крови, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.
Редко псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто: нарушение функции печени.
Часто нарушения со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.
Редко тромбоз заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.
Очень редко печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто высыпания, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.
Нечасто дерматит, светочувствительность.
Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Часто боль в суставах, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.
Нечасто расстройства суставов.
Со стороны почек и мочевых органов
Очень часто почечная недостаточность.
Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто гемолитический уремический синдром, анурия.
Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто дисменорея и маточное кровотечение.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Часто лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.
Нечасто: снижение массы тела, гриппоподобный синдром, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, состояние возбуждения, появление необычных ощущений, функциональная недостаточность многих органов, ощущение давления в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды.
Редко падения, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, жажда.
Очень редко: увеличение массы жировой ткани.
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто первичная дисфункция трансплантата.
Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о нескольких сопутствующих случаев отторжения трансплантата.
Клинические исследования пациентов после трансплантации почки, которые принимали препарат Енварсус, показали, что наиболее частыми побочными реакциями (минимум в 2% пациентов) были тремор, сахарный диабет, повышенный уровень креатинина в крови, инфекция мочевыводящих путей, гипертензия, инфекция BK-вируса, почечная недостаточность, диарея, реакции токсичности по отношению к другим веществам и токсическая нефропатия, которые являются известными явлениями в соответствующих популяциях пациентов, проходящих иммуносупрессивное лечение. В целом, установлено существенных различий между нежелательными побочными реакциями связанными с приемом препарата Енварсус, один раз в сутки, и такролимус, капсулы немедленного высвобождения (Програф).
Среди наиболее частых побочных реакций (минимум в 2% пациентов) в рамках клинических исследований у пациентов после трансплантации печени, получавших препарат Енварсус, были тремор, головную боль, усталость, гиперкалиемия, гипертензия, почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина в крови, головокружение, гепатит C, судороги мышц, дерматомикоз, лейкопения, синуситы и инфекции верхних дыхательных путей, которые являются известными явлениями и случаются в соответствующей популяции пациентов, проходящих иммуносупрессивное лечение. Как и в случае с пациентами после трансплантации почки, не установлено существенных различий между нежелательными побочными реакциями, связанными с приемом препарата Енварсус, один раз в сутки, и такролимус, капсулы немедленного высвобождения (Програф).
Сообщение о подозреваемых побочные реакции
Важно сообщать о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.
30 месяцев.
После открытия пакета из алюминиевой фольги хранить 45 дней.
Хранить в оригинальном пакете из алюминиевой фольги для защиты от света при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость.
Не применяется.
По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера вместе с влагопоглотителем в пакете из алюминиевой фольги; по 1, 2 или 3 пакета в картонной коробке вместе с инструкцией по применению.
По рецепту.
Роттендорф Фарма ГмбХ / Rottendorf Pharma GmbH.
Кьеза Фармацеутици С.п.А. / Chiesi Farmaceutici SpA.
Кьеза ФАРМАСЬЮТИКАЛ ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Людям с нарушением зрения 