Международное непатентованное название: trastuzumab.
Основные свойства лекарственной формы: препарат представляет собой лиофилизат от белого до бледно-желтого цвета. Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость бесцветного или бледно-желтого цвета. Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную или почти бесцветную жидкость.
действующее вещество
1 однократной флакон с лиофилизат содержит трастузумаба 150 мг.
Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, α, α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.
1 многодозовых флакон с лиофилизат содержит трастузумаба 440 мг.
Растворитель : бактериостатическая вода для инъекций 20 мл, содержащий 1,1% бензилового спирта и воду для инъекций.
1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумаба 21 мг.
Лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Код АТС: L01XC03. Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.
Фармакологические
Трастузумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное каппа антитело, которое относится к классу IgG 1 , что полученные из клеток яичников китайского хомяка. Содержат мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).
Прото-онкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 25-30% всех случаев первичного рака молочной железы, и значительная вариабельность наблюдается при распространенном раке желудка. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток этих опухолей, в свою очередь вызывает мощную активацию рецептора HER2.
Исследование с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессией HER2.
В исследованиях на животных и опытах в условиях in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. In vitro и антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Фармакокинетика
Фармакокинетика трастузумаба воспроизводимая в интервале одобренных доз, а уровень препарата в плазме крови предсказуемы, особенно при длительном применении. Расчетная средняя площадь под фармакокинетической кривой (AUC) составляет 1677 мг · сутки / л при еженедельном введении и 1793 мг · сутки / л при введении каждые 3 недели. Расчетная медиана максимальных концентраций равна 104 мг / л и 189 мг / л, а минимальный уровень - 64,9 мг / л и 47,3 мг / л соответственно.
Равновесное состояние достигается у больных раком молочной железы примерно через 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).
У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения расчетная медиана ривноважноважнои AUC составляет 1213 мг • сут / л, C max 128 мг / л, а C min 27,6 мг / л.
распределение
У больных раком молочной железы объем центрального (V c ) и периферического (V p ) распределения составлял 3,02 л и 2,68 л, соответственно.
У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения объем центрального распределения обычно составлял 3,91 л.
вывод
Трастузумаб разлагается в печени и других тканях, таких как кожа и мышцы. Период полувыведения трастузумаба у больных раком молочной железы составляет 28-38 дней. Период полувыведения у больных раком желудка - 26 дней.
Освободившиеся антигены в кровотоке
Рак молочной железы : измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецепторов HER2 (вивильненого антигена) наблюдаются в сыворотке крови 64% пациенток с раком молочной железы и гиперексперсиею HER2 (до 1880 нг / мл, медианное значение 11 нг / мл). У пациенток с более высоким начальным уровнем циркулирующих антигенов минимальная концентрация трастузумаба с большей вероятностью будет меньше. При еженедельном введении препарата у большинства пациенток с повышенным уровнем антигенов, высвобождаются из клетки, целевые концентрации трастузумаба в сыворотке крови достигались на 6 неделе. Не было замечено значительной зависимости между начальным уровнем антигенов, высвобождаются из клетки, и клиническим ответом. Данные относительно уровней циркулирующих антигенов у больных раком желудка или гастроэзофагеального соединения отсутствуют.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Детальные исследования фармакокинетики не проводились у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек или печени.
Такие факторы как возраст пациента и уровень креатинина в сыворотке крови не влияли на фармакологический распределение трастузумаба.
Рак молочной железы
Перед началом применения препарата Герцептин ® необходимо доказать наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли - или с помощью иммуногистохимического анализа (окраска должна оцениваться на 3+), или с помощью методов молекулярной биологии (выявление амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH ] или хромогенные гибридизации in situ [CISH]).
Лечение больных метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 :
Отсутствуют данные о больных раком молочной железы, получавших адъювантной терапии препаратом Герцептин ® на ранней стадии заболевания.
Лечение больных с ранними стадиями рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 :
Распространенный рак желудка, рак гастроэзофагеального соединения
Препарат Герцептин ® в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин ® следует применять только у пациентов с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным методом иммуногистохимического анализа (ИГХ) и положительным результатом анализа по методу FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH ), или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного ИГХ анализа.
Лечение препаратом Герцептин ® должно начинаться под наблюдением врача с опытом лечения больных онкологической патологией.
Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин ® является обязательным (см. Раздел «Показания»).
Препарат Герцептин ® следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Далее приведены начальные и поддерживающие дозы, рекомендуемые при монотерапии и при применении препарата в комбинации с химиотерапией.
Метастатическим раком молочной железы - однонедельная схема
монотерапия
Нагрузочная доза: 4 мг / кг массы тела в виде 90-минутной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. Раздел «Побочное действие»). В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.
Поддерживающие дозы: 2 мг / кг массы тела в неделю. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (см. Раздел «Побочное действие»). В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.
Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом
В случае комбинированной терапии препарат Герцептин ® вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят следующий день после первой инфузии препарата Герцептин ® . В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами, сразу после введения поддерживающей дозы препарата Герцептин ® , если его предыдущее введение переносилось хорошо. Дозы паклитаксела или доцетаксела указаны в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы
В случае комбинированной терапии препарат Герцептин ® вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин ® и анастрозол применяли в день 1. Ограничений по относительному времени введения при одновременном применении препаратов не было. Дозы анастрозола указаны в его инструкции по медицинскому применению. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить не менее чем за день до начала комбинированной терапии.
Метастатическим раком молочной железы - применение один раз в 3 недели
В качестве альтернативы еженедельном применению, при монотерапии, а также в случае комбинации препарата Герцептин ® с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы, рекомендуется введение препарата один раз в 3 недели.
Нагрузочная доза: 8 мг / кг массы тела, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг / кг массы тела; дальше поддерживающая доза 6 мг / кг массы тела каждые 3 недели. Препарат вводят в виде инфузии в течение примерно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.
Ранние стадии рака молочной железы
При следующих схемах препарат Герцептин ® применяют к возникновению рецидива болезни или в течение 52 недель. Отсутствует опыт применения препарата по одобренным схемам в течение дольше или меньше 1 года.
еженедельное введение
При еженедельном применении начальная доза составляет 4 мг / кг массы тела; в дальнейшем вводят по 2 мг / кг массы тела в неделю.
Применение один раз в 3 недели
Нагрузочная доза: 8 мг / кг массы тела.
Поддерживающая доза 6 мг / кг массы тела; первую поддерживающую дозу вводят через 3 недели после начальной дозы.
Если препарат Герцептин ® после комбинации с химиотерапией продолжают применять в качестве монотерапии, препарат вводят по 6 мг / кг массы тела с 3-недельными интервалами.
Распространенный рак желудка, рак гастроэзофагеального соединения - применение один раз в 3 недели
Нагрузочная доза: 8 мг / кг массы тела; через 3 недели препарат вводят в дозе 6 мг / кг массы тела.
Поддерживающая доза 6 мг / кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение примерно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.
продолжительность лечения
В клинических исследованиях пациентки с метастатическим раком молочной железы, пациенты с распространенным раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения получали лечение препаратом Герцептин ® к прогрессированию заболевания. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или к рецидиву заболевания. Отсутствует опыт лечения с одобренными схемами лечения в течение менее или более 1 года.
пропущенные дозы
Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или меньше, необходимо как можно скорее (не дожидаясь следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования 2 мг / кг массы тела 1 раз в неделю 3-недельная схема дозирования 6 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин ® (2 мг / кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг / кг массы тела при введении раз в 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.
Если перерыв в введении препарата составляла более 7 дней, необходимо вновь ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной инфузии (еженедельная схема дозирования: 4 мг / кг массы тела 1 раз в неделю 3-недельная схема дозирования 8 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин ® (2 мг / кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг / кг массы тела при введении раз в 3 недели) следует вводить в соответствии с установленным графиком.
снижение дозы
В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин ® не снижали. В период возникновения обратной миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом Герцептин ® при внимательного контроля за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении.
При этом нужно соблюдать особые указания по уменьшению дозы или отсрочке химиотерапии.
Особые указания по дозированию
Пациенты пожилого возраста данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности препарата Герцептин ® в зависимости от возраста (см. Раздел «Фармакокинетика в особых группах пациентов»). В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин ® больным пожилого возраста не снижали.
Дети : безопасность и эффективность препарата Герцептин ® у детей и подростков не изучались.
Правила приготовления и хранения раствора
Флаконы 150 мг
Содержимое флакона с 150 мг Герцептина ® восстанавливают (разводят) в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Нельзя применять другие растворители. В результате получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумаба 21 мг / мл и рН примерно 6,0.
Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшего снижения количества растворенного препарата Герцептин ® , следует избегать встряхивания и чрезмерного вспенивания при восстановлении (разведении) препарата Герцептин ® и приготовлении разбавленного раствора для инфузий. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.
Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе
Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с препаратом Герцептин ® , направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. НЕ встряхивать!
При восстановлении (разведении) препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Раствор практически не должен содержать видимых частиц.
Концентрат физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре 2-8 ° С (не замораживать) после восстановления (разведения) с помощью воды для инъекций. С микробиологической точки зрения раствор концентрата должен быть дальше использован немедленно, за исключением если разведение концентрата происходило в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Неиспользованный восстановленный (разведенный) раствор, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидованих асептических условиях следует уничтожить.
Флаконы 440 мг
Следует придерживаться надлежащего асептической техники приготовления. Содержимое флакона с 440 мг Герцептина ® восстанавливают (разводят) в 20 мл бактериостатической воды для инъекций (поставляется вместе с препаратом). В результате получают концентрат, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеет рН примерно 6,0.
Для приготовления разовой дозы для пациентов с гиперчувствительностью к бензилового спирта можно использовать воду для инъекций (в комплект не входит). Такие препараты нужно использовать немедленно, а любой неиспользованный раствор вылить. Применение других растворителей следует избегать.
Чтобы предотвратить образование любого осадка, а следовательно уменьшению количества растворенного препарата Герцептин ® , следует избегать встряхивания и чрезмерного вспенивания при восстановлении (разведении) препарата Герцептин ® и приготовлении разбавленных растворов для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.
Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе
Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с препаратом Герцептин ® , направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. НЕ встряхивать!
При восстановлении (разведении) препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. После этого раствор практически не должен содержать видимых частиц. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.
Флакон с концентратом раствора препарата Герцептин ® , который приготовлен на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2 до 8 ° С. Восстановленный (разведенный) раствор содержит консервант, поэтому приготовленный концентрат может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить.
В случае применения в качестве растворителя стерильной воды, концентрат следует использовать немедленно.
Готовый раствор не замораживать.
Неиспользованный восстановленный (разведенный) раствор, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидованих асептических условиях, следует уничтожить.
Инструкция по дальнейшему разведению препарата
Объем восстановленного (разбавленного) раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг / кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг / кг, определяется по формуле:
масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг / кг нагрузочная или 2 мг / кг поддерживающая доза)
Объем (мл) = ------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------
21 (мг / мл) (это концентрация приготовленного раствора)
Объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг / кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг / кг, определяется по формуле:
масса тела (кг) х необходимая доза (8 мг / кг нагрузочная или 6 мг / кг поддерживающая доза)
С флакона с восстановленным (разведенным) раствором следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия. 5% раствор глюкозы использовать нельзя (см. Раздел «Несовместимость»). Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, следует предварительно осмотреть по механических примесей и изменения окраски.
Инфузионный раствор нужно вводить сразу же после приготовления. Если разведение происходило в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° C в течение 24 часов.
Готовые (разбавленные) инфузионные растворы препарата Герцептин ® в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых инфузионных пакетах с 0,9% раствором хлорида натрия физически и химически стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 30 о С. С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен быть использован немедленно . Если раствор для инфузий приготовленный в аспептичних условиях, его можно хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 ° С.
Неиспользованный восстановленный (разведенный) раствор и раствор для инфузий, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидованих асептических условиях, следует уничтожить.
На более серьезные и / или часто замечены побочные реакции в период лечения Герцептин ® - это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения) и побочные реакции со стороны легких.
Сердечная недостаточность класса II-IV по NYHA - это побочная реакция часто возникает на фоне применения препарата Герцептин ® и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. "Меры предосторожности").
По оценкам, у 40% пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин ® . Однако большинство этих инфузионных побочных реакций легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI-CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инъекций, при дальнейшем применении их частота уменьшается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, сыпь, тошнота и рвота, одышка и головная боль (см. "Меры предосторожности").
Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй инфузии препарата Герцептин ® (см. "Меры предосторожности").
Фебрильная нейтропения наблюдается очень часто. К частым побочным реакциям относятся анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.
Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения Герцептин ® возникают редко, но иногда приводят к летальному исходу. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, нарушение дыхания, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. "Меры предосторожности").
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии : очень часто - назофарингит (> 10%); часто - цистит, опоясывающий лишай, инфекция, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы) : частота неизвестна - прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (> 10%), тромбоцитопения (> 10%); часто - нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, лейкемия.
Со стороны иммунной системы : часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.
Нарушение обмена веществ и питания : очень часто - увеличение массы тела (> 10%), потеря массы тела (> 10%), снижение аппетита (> 10%); часто - анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.
Психические расстройства : очень часто - бессонница (> 10%); часто - тревожность, депрессия, нарушение мышления, бессонница частота неизвестна - вялость, паранеопластических мозжечковая дегенерация.
Со стороны нервной системы : очень часто - тремор (> 10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезии (> 10%), гипостезия (> 10%); - нарушение вкусовых ощущений, гипертония, периферическая нейропатия, сонливость частота неизвестна - парез, атаксия, отек мозга, кома, церебрально-васкулярные нарушения.
Со стороны органов зрения : очень часто - усиленное слезоотделение (> 10%), конъюнктивит (> 10%); часто - сухость глаз частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частота неизвестна - глухота.
Кардиальные нарушения: очень часто - трепетание предсердий (> 10%), нерегулярное сердцебиение (> 10%); часто - застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, снижение фракции выброса, сердцебиение; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.
Сосудистые расстройства : очень часто - лимфедема (> 10%); часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация, приливы крови.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - свистящее дыхание (> 10%), одышка (14%), кашель (> 10%), ринорея (> 10%), носовое кровотечение (> 10%) , ротоглоточный боль (> 10%); часто - бронхиальная астма, нарушения со стороны легких, плевральный выпот; частота неизвестна (постмаркетинговые сообщения) - интерстициальная болезнь легких в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопноэ, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна-Стокса.
Желудочно-кишечные расстройства : очень часто - боль в животе (16%), диарея (43%), отек губы (> 10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (> 10%), стоматит (> 10%), запор (> 10%); часто - сухость во рту, геморрой, панкреатит частота неизвестна - гастрит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, чувствительность печени при пальпации; частота неизвестна - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные повреждения, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (> 10%), алопеция (> 10%); часто - акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, поражение ногтей, зуд частота неизвестна - ангионевротический отек, дерматит, крапивница, онихорексис, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень часто - артралгия (27%), ригидность мышц (> 10%), миалгия (27%); часто - артрит, боли в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.
Со стороны почек и мочевыделительной системы : часто - нарушения со стороны почек частота неизвестна - мембранозные гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы : часто - мастит, мастодиния.
Общие расстройства и расстройства в месте введения очень часто - астения (45%), боль в грудной клетке (11%), озноб (15%), утомляемость (35%), симптомы гриппа (12%), инфузионные реакции (40% ), боль (12%), лихорадка (12%), периферический отек (> 10%), воспаление слизистых оболочек (> 10%); часто - недомогание.
Травмы, отравления, процедурные осложнения : частота неизвестна - токсическое воздействие на ногти.
Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства : частота неизвестна - гипоплазия легких, гипоплазия почек, олигогидрамнион.
Установленная повышенная чувствительность к трастузумаба, белков клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов препарата или растворителя.
Одновременное применение антрациклинов.
Одышка в покое, обусловленная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями.
В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Однократные дозы более 10 мг / кг массы тела не изучались.
Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды для инъекции в качестве консерванта (поставляется с препаратом во флаконе дозировкой по 440 мг), вызвал токсические реакции у новорожденных и детей до 3 лет. При назначении препарата Герцептин ® пациентам с гиперчувствительностью к бензилового спирта препарат следует разводить только водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только разовую дозу. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожить.
Стерильная вода для инъекций, используемый для разведения однодозового флакона 150 мг, не содержит бензилового спирта.
инфузионные реакции
Серьезные инфузионные побочные реакции, в том числе одышка, артериальная гипотензия, затрудненное или свистящее дыхание, бронхоспазм, наджелудочковая тахиаритмия, пониженное насыщение кислородом и дыхательная недостаточность редко отмечались у пациентов в период применения препарата Герцептин ® . Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций или иметь Отсроченные начало.
За этими симптомами нужно тщательно наблюдать и предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о них. В случае появления таких реакций инфузию препарата Герцептин ® следует прекратить и наблюдать за пациентом пока симптомы не пройдут. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, такой как применение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов (см. «Побочное действие» ). В редких случаях эти реакции ассоциировались с потенциально фатальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышенный у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому у таких пациентов не следует применять препарат Герцептин ® (см. «Противопоказания» ).
кардиотоксичность
Герцептин ® может оказывать кардиотоксическое влияние. Это следует учитывать при проведении тщательной оценки пользы и риска до начала лечения препаратом Герцептин ® . При выборе адъювантной терапии следует учитывать различные профили безопасности схем лечения с учетом потребностей пациента. Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин ® , должны пройти тщательный мониторинг кардиотоксичности. Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой степени и приводить к смерти (см. «Побочное действие»).
Риск кардиотоксичности наибольший при применении препарата Герцептин ® в комбинации с антрациклинами. Поэтому комбинацию препарата Герцептин ® и антрациклинов применять не следует (см. «Противопоказания»).
Однако сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) также отмечалась у пациентов, получавших препарат Герцептин ® в режиме монотерапии, особенно после применения антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина). Частота симптоматических и бессимптомных побочных реакций со стороны сердца дополнительно возрастает при применении препарата Герцептин ® в сочетании с химиотерапией после терапии, включавшей антрациклины. В ходе анализа совокупных данных двух дополнительных исследований NCCTG N9831 и NSAPB B-31 побочные эффекты 3-5 степени со стороны сердца наблюдались в 3,8% пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ® в комбинации с паклитакселом (АЦ → П + Г). При последовательном применении препаратов (АЦ → П → Г) частота таких реакций составляла 2%, а у пациентов, получавших только паклитаксел - 1,3%. В исследовании BCIRG 006, в котором средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5,5 года, постоянный рост кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отмечалось в 2,37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин ® сопутствующее с таксаны после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением в соответствии таксана и карбоплатина и таксана и препарата Герцептин ® ). Итак, профиль кардиологической безопасности схемы ДКарбГ подобный профиля безопасности схемы с последовательным применением препарата Герцептин ® .
Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 месяцев, независимо от схемы лечения. Рост кумулятивной частоты после 3 лет не отмечалось. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии препаратом Герцептин ® и / или начала применения кардиологического препарата.
Поскольку период полувыведения препарата Герцептин ® составляет примерно 4-5 недель, трастузумаб может оставаться в кровообращения в течение до 20-25 недель после прекращения лечения. Больным, которые принимают антрациклины после завершения терапии препаратом Герцептин ® , может угрожать более высокий риск кардиотоксичности. Врачам следует по возможности избегать применения антрациклинов в течение 25 недель после прекращения терапии препаратом Герцептин ® . Если применяют антрациклины, необходимо тщательно контролировать сердечную функцию пациентов.
Пациентки с ранними стадиями рака молочной железы и нижеследующими нарушениями были исключены из исследования HERA; поэтому данных о соотношении пользы и риска у таких больных нет и применение препарата Герцептин ® у таких пациентов не рекомендуется:
Все пациенты, которым планируется назначение препарата Герцептин ® , особенно те, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид (АЦ), должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальных обзор, ЭКГ и эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию. Это также касается пациентов с симптоматическими болезнями сердца, в анамнезе артериальной гипертензии или документально зафиксированной коронарной болезни сердца, и пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, фракции выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка) в которых составляет 55% или меньше. Прежде чем начинать лечение препаратом Герцептин ® , необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.
В ходе лечения Герцептин ® необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Мониторинг функции сердца может помочь в раннем выявлении пациентов с сердечной дисфункцией.
При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин ® при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.
При лечении ранних стадий рака молочной железы, если фракции выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка) снижается на 10 или более процентных пунктов от начального значения и составляет менее 50%, препарат Герцептин ® следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракции выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка) за это время не улучшается или наоборот еще ухудшается, препарат Герцептин ® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск.
При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин ® необходимо назначить стандартную терапию. В случае клинически значимой сердечной недостаточности следует прекратить применение препарата Герцептин ® , если польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск.
Безопасность обновления или продления лечения у пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективное не изучали. Однако состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность, в базовых исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии, обычно включала мочегонные средства, сердечные гликозиды и / или ингибиторы АПФ (АПФ). Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин ® эффективно, продолжали ежедневную терапию препаратом Герцептин ® без дальнейшего появления побочных реакций со стороны сердца.
Со стороны легких
Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин ® в период постмаркетингового применения (см. «Побочное действие») иногда эти явления имели летальный исход. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций или иметь отсроченный начало. Больным, страдающим одышкой в покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, грозит повышенный риск легочных реакций; поэтому их следует лечить препаратом Герцептин ® (см. «Противопоказания»).
Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций или иметь отсроченный начало. Больным, страдающим одышкой в покое, обусловленную метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, грозит риск легочных реакций, поэтому их следует лечить препаратом Герцептин ® .
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности : поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Беременность и кормление грудью
Применение препарата Герцептин ® во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода.
В период послерегистрационного применения препарата Герцептин ® были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и / или их функций, сопровождались олигогидрамнион, некоторые случаи ассоциировались с роковой гипоплазией легких плода, если женщина получала препарат Герцептин ® в период беременности. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Герцептин ® и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания лечения этим препаратом. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная женщина получает лечения Герцептин ® , рекомендуется тщательное наблюдение.
Неизвестно, может ли препарат Герцептин ® повлиять на репродуктивность при применении у беременных женщин.
Были проведены исследования влияния на репродуктивность у животных при применении препарата Герцептин ® в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека (2 мг / кг массы тела). Наблюдалась трансплацентарная передача трастузумаба в течение раннего (20-50 дни гестации) и позднего (120-150 дней гестации) периода развития плода. Однако не наблюдалось признаков нарушения фертильности или признаков вреда для плода.
В исследовании, проведенном у животных при применении препарата Герцептин ® в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека (2 мг / кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб секретируется в молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных мартышек не ассоциировалась с любым негативным влиянием на их рост или развитие от рождения до возраста 1 месяц. Однако поскольку ИgG человека секретируются в грудное молоко, а возможно повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения Герцептин ® следует избегать кормления грудью.
Безопасность и эффективность препарата Герцептин ® у детей и подростков не изучались.
Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Неизвестно, влияет препарат Герцептин ® на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами, хотя его фармакологическая активность и побочные реакции, зарегистрированные в настоящее время, указывают на то, что это маловероятно.
Пациентам, которые подверглись инфузионных реакций, следует посоветовать не садиться за руль либо не работать с другими механизмами, пока симптомы окончательно не пройдут.
Фармакокинетические / фармакодинамические взаимодействия
Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин ® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с препаратом Герцептин ® , не наблюдалось.
Взаимодействие между трастузумабом и паклитакселом рассматривалась в исследовании BO15935; взаимодействия между этими двумя препаратами выявлено не было. В исследовании M77004 с участием женщин с HER2-положительным метастазирующим раком молочной железы изучалась фармакокинетика трастузумаба и доксорубицина с паклитакселом с последующим еженедельным введением паклитаксела. Взаимодействия между трастузумабом, доксорубицином и паклитакселом (или их основными метаболитами) обнаружено не было. Не было замечено взаимодействия между трастузумабом и доцетакселом в несравнительном исследовании JP16003 у женщин японской нации с HER2-положительным метастазирующим раком молочной железы. В исследовании JP19959, что представляло собой пиддослидження BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской нации с распространенным раком желудка, изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого небольшого пиддослидження свидетельствуют о том, что фармакокинетика капецитабина (и его метаболитов) не менялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Данные также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом. Фармакокинетика трастузумаба в исследовании не оценивалась.
Препарат Герцептин ® не совместим с 5% раствором глюкозы из-за возможной агрегацию белка.
Препарат Герцептин ® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор препарата Герцептин ® совместим с поливинилхлоридной, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.
Хранить при температуре от 2 до 8 ° С Хранить в недоступном для детей месте.
4 года.
По рецепту.
Лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий 150 мг во флаконе №1 в картонной коробке.
Лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг во флаконе №1 вместе с растворителем во флаконе по 20 мл №1 в картонной коробке.
Людям с нарушением зрения 