действующее вещество : ifosfamide;
1 флакон содержит ифосфамида 500 мг или 1 г, или 2 г.
Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: белый порошок во флаконах для препаратов для инъекций из прозрачного бесцветного стекла объемом 20 мл, 30 мл или 50 мл с резиновыми пробками, коричневыми защитными крышками, коричневыми алюминиевыми кольцами.
Антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.
Код АТХ L01A A06.
Фармакодинамика.
Ифосфамид - цитотоксическое вещество из группы оксазафосфоринов. Химически он родственный азотистым ипритом и является синтетическим аналогом циклофосфамида.
Ифосфамид неактивный in vitro и активируется in vivo преимущественно в печени благодаря микросомальными ферментами, трансформируясь в 4-гидрокси-ифосфамид, что находится в равновесии со своим таутомерив альдоифосфамидом. Альдоифосфамид спонтанно деградирует до акролеина и алкилирующего метаболита изоифосфамиду-лости. Акролеин вызывает уротоксичний эффект ифосфамида. Альтернативным путем метаболизма является окисление и деалкилирования боковых цепей хлорэтила.
Цитотоксический эффект ифосфамида является результатом взаимодействия между его алкилирующими метаболитов и ДНК. Подавляющее точка атаки - это фосфодиэфирные мостики ДНК. Результатом алкилирования разрыв и сцепления поперечных связей нитей ДНК.
В клеточном цикле перенос через фазу G 2 замедляется. Цитотоксический эффект не характерен для определенной фазы клеточного цикла, однако он характерен для клеточного цикла.
Нельзя исключать перекрестную резистентность, главным образом со структурно родственными цитостатическими веществами, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентными к циклофосфамида или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на лечение ифосфамидом.
Фармакокинетика.
Существует линейная связь между концентрацией в плазме и введенной дозой ифосфамида. Связывание с белками плазмы крови низкая. Объем распределения примерно соответствует объему жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид оказывается в органах и тканях через несколько минут.
Ифосфамид может переходить гематоэнцефалический барьер в неизмененном виде, по активных метаболитов этот вопрос все еще обсуждается. Есть подтвержденных данных о прохождении ифосфамида через плаценту или его экскреции в грудное молоко. Через тератогенность ифосфамида, подтвержденную исследованиями на животных, и его структурное сходство с циклофосфамида следует ожидать, что ифосфамид также проходит через плаценту и экскретируется в грудное молоко.
Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита из плазмы крови составляет от 4 до 7:00.
Ифосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками. При введении фракционной дозы 1,6-2,4 г / 2 поверхности тела / сут в течение трех дней подряд - 57%, а при введении высокой однократной дозы 3,8-5 г / 2 поверхности тела - 80% введенной дозы выводится в виде метаболитов или в неизмененном ифосфамида течение 72 часов. Количество неметаболизованного ифосфамида выводимой достигает 15% и 53% соответственно.
опухоли яичек
В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространенными опухолями II-IV стадии по классификации TNM (международной классификации злокачественных опухолей) (Семина и несемином), что недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную химиотерапию.
Цервикальная карцинома (карцинома шейки матки)
Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином / ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путем или радиационной терапии невозможно), как альтернатива паллиативной лучевой терапии.
Рак молочной железы
Как паллиативная терапия распространенного резистентного или рецидивирующего рака молочной железы.
Немелкоклеточного бронхиальная карцинома
В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями.
Мелкоклеточная бронхиальная карцинома
В составе комбинированной химиотерапии.
Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому)
В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркома или остеосаркома при неэффективности стандартного лечения. В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургической и радиационной терапии.
саркома Юинга
В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии.
неходжкинская лимфома
В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокозлокачественных неходжкинской лимфомы, недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующим опухолями.
болезнь Ходжкина
Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, прежде всего с прогрессирующим течением или в начале рецидива (продолжительность полной ремиссии менее одного года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радиохимиотерапии в рамках режимов комбинированной химиотерапии, таких как Протокол MINE.
Ифосфамид противопоказан пациентам с:
Планируемое сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.
Состояние пациентов, получающих такие комбинации, нужно тщательно контролировать относительно появления признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства.
Состояние пациентов, получающих лечение ифосфамидом и препаратами, снижающими его активации необходимо контролировать относительно потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата.
Ифосфамид может усилить проявления кожных реакций при лучевой терапии.
Грейпфруты содержат вещество, которое может уменьшить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, которые получают лечение ифосфамидом, следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.
У некоторых пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и ее последствий, описанные в этом и в других разделах, могут приравниваться к противопоказаний. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ от применения препарата. В случае развития нежелательных реакций в зависимости от их тяжести, может возникнуть необходимость в изменении дозировки или прекращении лечения.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
Лечение ифосфамидом может повлечь миелосупрессии и значительное угнетение иммунных реакций, что может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Поступали сообщения о летальных последствия, связанные с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида.
Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии.
Применение ифосфамида, как правило, сопровождается дальнейшим снижением количества лейкоцитов. Максимальное снижение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на второй неделе приема препарата. Затем количество лейкоцитов вновь повышается.
Развития тяжелой миелосупрессии особенно следует ожидать у пациентов, предварительно получивших лечение и / или получающих химиотерапию / гематотоксических препараты и / или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может увеличить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» )
Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и увеличивается при применении одной высокой дозы по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.
Риск развития миелосупрессии увеличивается у пациентов с нарушением функции почек.
Иммуносупрессия тяжелой степени приводила к развитию серьезных, иногда с летальным исходом, инфекций. Также поступали сообщения о случаях сепсиса и септического шока. Инфекции, о развитии которых сообщалось в связи с применением ифосфамида, включают пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции.
Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. У пациентов, получавших лечение ифосфамидом сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций. Инфекционные заболевания нужно лечить соответствующим образом.
В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (по усмотрению врача, который назначает лечение) проведение антимикробной профилактики.
В случае развития нейтропенической лихорадки нужно назначать антибиотики и / или противогрибковые препараты.
Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровне гемоглобина нужно определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата.
Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции.
Токсическое воздействие на центральную нервную систему, нейротоксичность
Применение ифосфамида может стать причиной токсического воздействия на ЦНС и привести к развитию других нейротоксических эффектов.
Проявления токсического действия на ЦНС, о которых сообщалось во время лечения ифосфамидом, включают спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечеткость зрения, психотическую поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги.
Также сообщалось о периферической нейропатии, связанную с применением ифосфамида.
Нейротоксическое влияние ифосфамида может проявиться в течение периода от нескольких часов до нескольких дней после первого введения препарата и в большинстве случаев исчезает в течение 48-72 часов после прекращения применения ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более длительного времени. Иногда выздоровление было неполным. Поступали сообщения о летальных последствия, связанные с токсическим влиянием препарата на ЦНС.
Зарегистрированы случаи рецидива влияния препарата на ЦНС после нескольких обычных курсов лечения.
О токсическом влиянии препарата на ЦНС сообщалось очень часто и, очевидно, это влияние зависит от дозы препарата.
Другие факторы риска, которые были продемонстрированы или указанные в публикациях, включают нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; низкие уровни сывороточного альбумина; печеночную дисфункцию; низкие уровни билирубина, низкие уровни гемоглобина, снижение количества лейкоцитов ацидоз, низкие уровни сывороточных бикарбонатов;
электролитный дисбаланс, гипонатриемию и неадекватную секрецию АДГ (вазопрессина), водную интоксикацию, низкое потребление жидкости; наличие метастазов в головном мозге, предварительное заболевания ЦНС, облучение головного мозга церебральный склероз, периферическую васкулопатии; наличие опухоли в нижней части живота, массивное заболевания органов брюшной полости; неудовлетворительное общее состояние, пожилой возраст, детский возраст; ожирение, женский пол, индивидуальную предрасположенность; взаимодействие с другими лекарственными препаратами (например апрепитант, ингибиторы CYP 3A4), алкоголем, злоупотребление лекарственными средствами или предварительное лечение цисплатином.
Нейротоксичность часто проявляется у пациентов без идентифицированных факторов риска.
В случае риска токсического действия препарата на ЦНС и других нейротоксических эффектов необходим тщательный мониторинг состояния пациента.
В случае развития энцефалопатии применения ифосфамида необходимо прекратить; повторное назначение препарата противопоказано.
В публикациях сообщается об успешном и неуспешно применения метиленового синего для лечения энцефалопатии, связанных с применением ифосфамида.
Из-за наличия потенциала по развитию дополнительных эффектов лекарственных средств, действующих на ЦНС (такие как, противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), следует применять с осторожностью или, если это необходимо, их применение следует прекратить в случае развития энцефалопатии, индуцированной применением ифосфамида.
Кардиотоксичность, препарат пациентам с сердечными заболеваниями
Проявления кардиотоксичности, о которых сообщалось при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковой или желудочковой аритмии, в том числе предсердную / наджелудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий, желудочковой тахикардии без пульса снижение вольтажа QRS-сегмента и изменения ST-сегмента или Т-волны; токсическое кардиомиопатией, что приводит к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензии; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиального фиброз.
Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальным исходом.
Риск развития кардиотоксического эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен в пациентов, получавших предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими препаратами или лучевой терапией в области сердца, и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек.
Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности пациентам с существующими ранее болезнями сердца.
Почечная и уротелиальна токсичность
Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксичну действие.
Клубочковую и канальцевую функции почек нужно оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения.
Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и по другим признакам уро / нефротоксичности.
Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также других лабораторных показателей, пригодных для выявления нефротоксичности и уротелиальнои токсичности.
Нужно применять, как показано, соответствующую заместительную терапию.
нефротоксические эффекты
Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некроза были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ифосфамидом.
Случаи нарушения функции почек (клубочковой и канальцевой) после введения ифосфамида очень частыми. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурия, ензимурию, цилиндрурия, аминоацидурия, фосфатурии и глюкозы в, а также почечный тубулярный ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых.
Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу.
В случае применения ифосфамида сообщалось о развитии синдрома, напоминает SIADH (синдром неадекватной секреции АДГ).
Во время лечения, а также в течение месяцев или даже лет после прекращения лечения могут стать очевидными канальцев повреждения.
Клубочковая или Канальцевая недостаточность может пройти со временем, остаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Были зарегистрированы случаи острого тубулярного некроза, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной по лечению ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом.
Риск развития клинических проявлений нефротоксичности увеличивается в связи с тем, например, высокими кумулятивными дозами ифосфамида; нарушениями функции почек, которые существовали ранее; предыдущим или одновременным лечением потенциально нефротоксичными препаратами молодым возрастом детей (особенно до 5 лет); снижением резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у пациентов, у которых проводилось облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия.
Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательно взвешены при рассмотрении вопроса о применении ифосфамида пациентам с нарушениями функции почек, существовавших ранее, или с пониженным резервом нефронов.
Уротелиальни эффекты
Применение ифосфамида связано с развитием уротоксичних эффектов, которые можно уменьшить путем профилактического применения месны.
Проявления уротоксичности в результате применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, включают геморрагический цистит (в том числе тяжелые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом), гематурия, которая может быть тяжелой, признаки уротелиального раздражение (например, мочеиспускание, сопровождающееся болью , ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазии, рецидивирующей гематурии и признаков хронического раздражения мочевого пузыря.
Были зарегистрированы случаи пиелита и уретериту результате применения циклофосфамида.
Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, что требует переливания крови в результате применения изофосфамидом. В случае применения циклофосфамида сообщалось о случаях уротелиальнои токсичности с летальным исходом, а также о необходимости цистэктомии через развитие фиброза, кровотечения или вторичных злокачественных новообразований.
Опыт работы с циклофосфамидом показал, что гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться.
Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и увеличивается при применении отдельных высоких доз по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.
Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после приема однократной дозы ифосфамида.
Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения Холоксан ® , лечение следует прервать до нормализации состояния пациента.
Перед началом лечения необходимо исключить или устранить все виды обструкций мочевых путей (см. «Противопоказания» ).
С целью ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должно поступать (внутри или в виде инфузии) адекватное количество жидкости.
Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом Уромитексан.
Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.
Лучевая терапия в прошлом или сопутствующее применяемая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечения бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.
генотоксичность
Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.
Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение 6 месяцев после окончания терапии.
Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что влияние препарата на ооциты при фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантаций и жизнеспособной беременности и к повышению риска пороков развития. Этот эффект следует учитывать при предполагаемого оплодотворения или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может длиться более 12 месяцев.
Влияние на фертильность
Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Поступали сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности у обоих полов.
Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, а также от состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой.
Пациенты женского пола
У пациенток, получавших лечение ифосфамидом сообщалось о случаях аменореи. Кроме того, в случае применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов сообщалось о случаях олигоменореи.
Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, увеличивается у женщин старшего возраста.
У девушек, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла.
У девушек, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, впоследствии воспроизводится способность к зачатию.
Девушки, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы.
Пациенты мужского пола
У мужчин, которые получали лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия.
Сексуальная функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются.
У мальчиков, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия.
Может наблюдаться некоторая степень атрофии яичек.
У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии.
легочная токсичность
В случае лечения ифосфамидом были зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщалось о других формах легочной токсичности. Были зарегистрированы случаи легочной токсичности, которая приводила к развитию дыхательной недостаточности, а также к летальному исходу.
Вторичные злокачественные новообразования
Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечения ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предвестников в виде отдаленных осложнений.
Риск миелодиспластический изменений с прогрессированием некоторых из них до острых лейкозов, увеличивается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщалось после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы.
Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.
О возникновении злокачественных новообразований также сообщалось после воздействия in utero циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.
Тромбоз заболевания печени
В случае применения химиотерапии, которая включала ифосфамид, сообщалось о случаях тромбоз заболевания печени, также это заболевание является известным осложнением при применении циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.
Анафилактические / анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность
В связи с применением ифосфамида были зарегистрированы случаи анафилактических / анафилактоидных реакций.
Поступали сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами из группы оксазафосфоринов.
Нарушение заживления ран
Ифосфамид может влиять на нормальное заживление ран.
алопеция
Алопеция является очень распространенным, дозозависимый явлением, возникает в результате применения ифосфамида.
Алопеция, индуцированная химиотерапией, может прогрессировать до облысения.
Волосы могут вырасти снова, хотя оно может отличаться по текстуре или цвету.
Тошнота и рвота
Применение ифосфамида может вызвать тошноту и рвоту.
По профилактике и уменьшения интенсивности тошноты и рвоты необходимо принять во внимание современные руководства по применению противорвотных лекарственных средств.
Потребление алкоголя может увеличить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты.
стоматит
Применение ифосфамида может привести к развитию стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта).
По профилактике и уменьшению проявлений стоматита необходимо принять во внимание современные руководства.
Паравенозное введения препарата
Цитотоксическое действие ифосфамида наблюдается после его активации, которая проходит в основном в печени. Таким образом, риск повреждения тканей в результате случайного паравенозные введения препарата низкий.
В случае случайного паравенозные введение ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистое раствор ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также нужно принять другие меры в случае необходимости.
Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов, а следовательно, к увеличению токсичности (в частности нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозирования для таких пациентов.
Применение препарата пациентам с нарушениями функции печени
Нарушение функции печени, особенно тяжелой степени, могут быть связаны со снижением активации ифосфамида. Это может привести к изменению эффективности лечения ифосфамидом. Низкие уровни альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени также считаются факторами риска развития токсических эффектов со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может привести к увеличению образования метаболита, что, как считается, вызывает или способствует токсическом влиянии препарата на ЦНС, а также вносит свой вклад в развитие нефротоксичности.
Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.
Нарушение оттока в эфферентных мочевыводящих путях, цистит, а также инфекции и электролитный дисбаланс нужно исключить или устранить до начала лечения.
Как и все цитотоксические препараты, Холоксан ® в целом следует применять с осторожностью ослабленным пациентам или пациентам пожилого возраста, а также пациента, предварительно получавших лучевую терапию.
Особая осторожность также показана пациентам с ослабленным иммунитетом, например, в случае сахарного диабета или хронических нарушений со стороны печени или почек.
Состояние пациентов с метастазами в головной мозг, церебральными симптомами и / или нарушениями функции почек следует регулярно контролировать.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Было показано, что применение ифосфамида во время органогенеза приводит к фетотоксического эффекта у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к повреждению плода при применении препарата беременным женщинам.
Существуют только очень ограниченные данные по лечению ифосфамидом во время беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорожденных были зарегистрированы после применения во время беременности режимов химиотерапии, которые включали в себя ифосфамид. Многочисленные врожденные отклонения были зарегистрированы после применения препарата в течение первого триместра беременности. Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, предполагают, что повышенный риск неудачной беременности и пороков развития может сохраняться после отмены препарата, пока существуют ооциты / фолликулы, которые подвергались воздействию препарата при любой либо из их этапов созревания.
Кроме того, влияние циклофосфамида, как сообщалось, приводил к выкидышам, пороков развития (после воздействия препарата в течение первого триместра беременности) и таких эффектов у новорожденных, как лейкопения, панцитопения, тяжелая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит.
Учитывая результаты исследований на животных, сообщения о случаях у людей, а также данные о механизме действия вещества применения ифосфамида во время беременности, особенно в первом триместре, не рекомендуется.
В каждом отдельном случае нужно взвесить преимущества лечения и возможные риски для плода.
Если ифосфамид применяют во время беременности или если женщина беременеет при применении этого препарата или после лечения этим препаратом, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
кормление грудью
Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Ифосфамид противопоказан во время кормления грудью.
фертильность
Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Это может привести к бесплодию у обоих полов. Применение ифосфамида может вызвать кратковременную или стойку аменорея у женщин и олигоспермию или азооспермию у мальчиков во время подросткового периода.
Мужчин к лечению ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы.
Ифосфамид оказывает генотоксический и мутагенный влияние на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.
Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 месяцев после окончания терапии.
Женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ифосфамидом и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Ифосфамид может негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами как вследствие энцефалопатии, так и в связи с тошнотой и рвотой, особенно при одновременном применении с лекарственными средствами, действующими на ЦНС, или употребление алкоголя.
Холоксан ® вводит только опытный врач-онколог.
Доза и продолжительность лечения, а также интервалы между курсами лечения зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных потребностей пациента с учетом общего состояния здоровья, функции органов и картины крови.
В случае комбинации с другими препаратами с аналогичным токсичностью возможно снижение дозы препарата или расширения интервалов между проведением лечения.
Там, где это показано применение гемопоезстимулюючих препаратов (колониестимулирующий фактор и еритропоезстимулюючих препаратов) возможно для уменьшения риска развития миелосупрессивных осложнений. Для получения информации о потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .
С целью ускорения диуреза для снижения риска развития уротелиальнои токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должна поступать (внутри или в виде инфузии) адекватное количество жидкости (см раздел «Особенности применения» ).
Рекомендуемые дозы
Фракционное применения препарата является наиболее распространенным для проведения монотерапии взрослым пациентам.
Фракционное введение: 1,2-2,4 г / 2 поверхности тела (до 60 мг / кг массы тела) в течение пяти дней подряд в виде внутривенной инфузии.
Вводят путем инфузии в течение периода от 30 минут до 2:00, в зависимости от объема ввода.
Пролонгированная инфузия: 5 г / м 2 поверхности тела (= 125 мг / кг массы тела), в виде высокой однократной дозы обычно вводят путем 24-часовой пролонгированного инфузии.
Общая доза на цикл не должна превышать 8 г / м 2 поверхности тела (= 200 мг / кг массы тела). По сравнению с фракционным введением, введение ифосфамида в виде высокой однократной дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности.
Готовый к применению раствор ифосфамида не должен превышать концентрацию 4%. При применении ифосфамида, как и в случае с любым другим цитостатическим препаратом, необходимо проводить мониторинг анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может потребоваться коррекция доз препарата.
Циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Интервалы между циклами зависят от восстановления картины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов.
Необходимо регулярно контролировать показатели анализа крови, функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей, а также проводить исследования анализа мочи. Возможно применение противорвотных лекарственных средств, принимая во внимание все возможные нежелательные влияния препаратов на ЦНС в случае их применения в сочетании с ифосфамидом. В случае появления лихорадки и / или развития лейкопении с целью профилактики следует назначить антибиотики и / или противогрибковые средства. Нужно уделять внимание тщательной гигиене полости рта.
В случае длительного лечения ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. В случае появления нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможно развитие необратимого повреждения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удаленной почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, которые предварительно получали нефротоксические препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены.
Через свой алкилирующее эффект ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому контакта с кожей и слизистыми оболочками следует избегать.
Особые рекомендации по дозировке
Пациенты пожилого возраста
Выбор дозы для пожилых пациентов требует осторожности, учитывая высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие болезни или иное медикаментозное лечение. Нужно усилить внимание к развитию токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости корректировки дозы препарата.
Пациенты с нарушенной функцией почек
У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов. Это может привести к увеличению токсичности (в частности нейротоксичности, гемотоксичних эффектов и нефротоксических эффектов) и должно учитываться при определении режима дозирования препарата таким пациентам.
Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализа. По пациентов, нуждающихся в проведении диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамида и проведением диализа.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, возможно снижение активности ифосфамида. Это может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушения функции печени считаются факторами риска развития токсических явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может увеличить накопления метаболита, которые, как предполагается, приведет к развитию токсических явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.
Рекомендации по снижению дозы пациентам с миелосупрессией
При применении с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозирования следует адаптировать к соответствующей схемы лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксическими препаратами режим дозирования нужно адаптировать по мере необходимости.
Примечание. Учитывая уротоксичний эффект ифосфамида, препарат всегда следует сочетать с препаратом Уромитексан. Месна не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты ифосфамида. Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, наблюдается при лечении ифосфамидом, лечение необходимо приостановить, пока не будет достигнуто нормализации состояния пациента.
Приготовление раствора для инфузий
Во время приготовления раствора Холоксан ® следует соблюдать технику безопасности обращения с цитостатическими веществами.
Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным воздействием ифосфамида. Чтобы свести к минимуму риск воздействия препарата через кожу, при работе с флаконами и растворами, содержащими ифосфамид, всегда используйте водонепроницаемые перчатки. Если произошел контакт раствора ифосфамида с кожей или слизистыми оболочками, немедленно промойте кожу водой с мылом или промойте слизистые оболочки большим количеством воды.
Для приготовления 4% готового раствора препарата сухой порошок растворяют в воде для инъекций следующим образом: Холоксан ® 500 мг - в 13 мл Холоксан ® 1 г - в 25 мл, а Холоксан ® 2 г - в 50 мл воды для инъекций.
При энергичном встряхивании флакона вещество растворяется в течение ½-1 минуты после добавления растворителя. Если полного растворения не произошло сразу, следует оставить раствор на несколько минут.
Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, нужно проверять визуально на присутствие твердых частиц и обесцвечивания.
Перед парентеральным введением вещество должно быть полностью растворена.
Для проведения инфузии готовый раствор рекомендуется растворить в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе NaCl или растворе Рингера. Например: объем раствора следует довести до 250 мл для инфузии, продолжительность которой в течение 30-60 минут и до 500 мл для инфузии, продолжительность в течение 1-2 часов. Для пролонгированного 24-часовой инфузии высокой дозы Холоксан ® общую дозу (5 г / м 2 ) рекомендуется разводить в трех литрах 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора NaCl.
Дети.
Согласно общепринятым схемам лечения, детям и подросткам можно применять те же дозы, рекомендованные для взрослых.
Специфический антидот ифосфамида неизвестен, поэтому каждый раз при его применении следует соблюдать особую осторожность. Таким образом, при лечении любого передозировки с целью суицида или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ.
Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой, такие как токсическое воздействие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки (см. «Особенности применения» ). Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки.
Пациенты, которые получили избыточную дозу препарата, должны находиться под тщательным наблюдением по развитию признаков токсичности. В случае тяжелой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. В случае тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов по мере необходимости. Для предотвращения или ограничения уротоксичних состояний необходимо уропротекция с помощью месны. В случае ифосфамидиндукованои энцефалопатии можно рассмотреть применение метиленового синего.
Примечание. Ни риска повреждения тканей в результате случайного паравенозные введения препарата нет, поскольку цитотоксический эффект ифосфамида происходит только после его активации в печени.
Побочные реакции и частота, приводимые ниже, основаны на данных, полученных из публикаций, описывающих клинический опыт фракционного применения ифосфамида в качестве монотерапии с общей дозой от 4 до 12 г / м 2 на курс.
Частота развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: часто - инфекции *; нечасто - пневмония частота неизвестна - сепсис (септический шок) **.
Новообразования, доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы): нечасто - вторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острая лейкемия ***, острый лимфоцитарный лейкоз **; частота неизвестна - лимфома (неходжкинская лимфома), саркома **, почечноклеточного карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирования существующего злокачественного заболевания *.
Расстройства крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия ****, лейкопения 1 , нейтропения, тромбоцитопения 2 , анемия 3 ; частота неизвестна - гематотоксичность **, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, гемолитический уремический синдром, ДВС, гемолитическая анемия, анемия новорожденных, метгемоглобинемия.
Расстройства иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, очень редко - анафилактический шок частота неизвестна - ангионевротический отек **, анафилактические реакции, иммуносупрессия, крапивница.
Эндокринные расстройства: редко - синдром недостаточной секреции АДГ
Расстройства метаболизма и питания: часто - метаболический ацидоз, анорексия; редко - гипонатриемия, задержка воды; очень редко - гипокалиемия частота неизвестна - синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.
Психические расстройства: нечасто - галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутанность сознания; частота неизвестна - паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, изменения психического состояния, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия
Со стороны нервной системы: очень часто - токсические проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, вялость; нечасто - сонливость, нарушения памяти, головокружение, периферическая нейропатия; редко - мозжечкового синдрома, судороги **; очень редко - кома, полинейропатия; частота неизвестна - нейротоксичность 3,4 (дизартрия, епилептоидний статус, Сидней обратной задней лекоенцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидальные нарушения моторной системы, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезии, невралгия, нарушение походки, недержание анального сфинктера).
Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения; частота неизвестна - нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаза.
Со стороны органов слуха и лабиринта: частота неизвестна - глухота, снижение слуха, вертиго, шум в ушах.
Сердечные расстройства: нечасто - кардиотоксичность 6 (желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность **) частота неизвестна - аритмия (желудочковая фибрилляция **, желудочковая тахикардия **, наджелудочковая фибрилляция, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), брадикардия, остановка сердца **, инфаркт миокарда, кардиогенный шок **, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия **, застойная кардиомиопатия, миокардит **, перикардит, миокардиальная депрессия, сердцебиение, снижение фракции выброса **, изменения на ЭКГ (сегмент ST, сегмент Т, QRS -комплекс).
Сосудистые расстройства: нечасто - гипотензия 7 , риск кровотечения очень редко - флебит 10 ; частота неизвестна - эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром протекания капилляров, васкулит, артериальная гипертензия, гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - интерстициальный пневмонит, интерстициальный пульмональный фиброз ** (как манифестный пульмональный фиброз), отек легких **; частота неизвестна - остановка дыхания **, острый респираторный синдром **, легочная гипертензия **, аллергический альвеолит, пневмонит **, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, дыхательная недостаточность.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - тошнота, рвота нечасто - диарея, стоматит, запор очень редко - панкреатит частота неизвестна - тифлит, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт, язвы слизистых оболочек, боль в животе, гиперсекреция слюны.
Гепатобилиарной системы: нечасто - нарушение функции печени, гепатотоксичность 8 ; частота неизвестна - гепатотоксичность **, молниеносный гепатит **, вазооклюзивне заболевания печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция редко - сыпь, дерматит частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит в области облучения, некроз кожи, отек лица, петехии, сыпь, макулярные сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, нарушения со стороны ногтей.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко - рахит, остеомаляция; частота неизвестна - рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, спазмы мышц.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто - гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит, почечная дисфункция 10 , нарушение структуры почек часто - нефропатия, Канальцевая дисфункция нечасто - недержание мочи редко - гломерулярная дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия очень редко - синдром Фанкони; частота неизвестна - острая почечная недостаточность **, хроническая почечная недостаточность **, тубулоинтерстициальный нефрит, нейрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря.
Беременность, послеродовой период и перинатальный состояние: часто - нарушение сперматогенеза нечасто - недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови редко - азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна - бесплодие, преждевременная менопауза, нарушение функции яичников, увеличение уровня гонадотропина в крови.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гипераминоацидурия; частота неизвестна - задержка роста плода.
Врожденные, семейные и генетические расстройства: очень редко - повышенная реакция на облучение.
Общие нарушения и местные реакции: очень часто - лихорадка, часто - нейтропеническая лихорадка 12 , слабость, нечасто - утомляемость; частота неизвестна - недомогание, мультиорганной недостаточность **, ухудшение общего состояния, реакции в месте введения *****, боль в груди, отек, воспаление слизистых оболочек, боль, повышение температуры тела, озноб.
Включая также реактивации латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита, Pneumocystis jiroveci , опоясывающего герпеса, Strongyloides , прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатией и другие вирусные и грибковые инфекции.
** В том числе с летальным исходом.
*** Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз.
**** Миелосупрессия проявляется в виде недостаточности костного мозга.
***** В том числе отеки, воспаление, боль, эритема, болезненная чувствительность, зуд.
1 Сроки по побочных реакций, которые были зарегистрированы по лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. По нейтропенической лихорадки см. ниже.
2 тромбоцитопения также может осложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения с летальным исходом.
3 Включая случаи, зарегистрированные как анемия и снижение уровня гемоглобина / гематокрита.
4 Сообщалось о случаях энцефалопатии с запятой и летальным исходом.
5 Токсическое воздействие на центральную нервную систему, как сообщалось, проявлялся следующими симптомами: аномальное поведение, аффективное лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозжечкового синдрома, недостаточность церебральной функции, когнитивное расстройство, кома, спутанность сознания, дисфункция черепных нервов, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонения показателей электроэнцефалограммы от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушение воображения, вялость, ухудшение памяти, изменение настроения, моторная дисфункция, мышечные спазмы, миоклонус , прогрессирующая потеря рефлексов стволовой части мозга, психотические реакции, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи.
6 Сообщалось о случаях кардиотоксичности, которая проявлялась в виде застойной сердечной недостаточности, тахикардии, отека легких. Сообщалось о случаях с летальным исходом.
7 Сообщалось о случаях гипотензии, которая приводила в шок и летальному исходу.
8 Сообщалось о случаях гепатотоксичности, которая проявлялась в виде роста активности печеночных ферментов, а именно сывороточной аланинаминотрансферазы, сывороточной аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, повышение уровня билирубина, желтухи, гепаторенального синдрома.
9 Частота случаев геморрагического цистита оценивается на основе частоты случаев гематурии. В указанные симптомы геморрагического цистита были включены дизурия и поллакиурия.
10 Нарушение функции почек, как сообщалось, проявлялись в виде почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови, снижение клиренса креатинина, метаболического ацидоза , анурии, олигурии, глюкозурии, гипонатриемии, уремии, повышение клиренса креатинина. Структурные нарушения почек, как сообщалось, проявлялись в виде острого тубулярного некроза, повреждения паренхимы почек, ензимурии, цилиндрурии, протеинурии.
11 Включая случаи, зарегистрированные как флебит и воспаление венозных стенок.
12 Частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопенична лихорадка.
В закрытых флаконах - 5 лет.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.
Готовый раствор может храниться при температуре 2-8 ° C (в холодильнике) в течение 24 часов.
В настоящее время неизвестна. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность ифосфамида.
По 500 мг, 1 г или 2 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Бакстер Онколоджи ГмбХ.
Кантштрассе 2, 33790 Галле / Вестфален, Германия.
Людям с нарушением зрения 