действующее вещество: иринотекан;
1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17,33 мг иринотекана;
вспомогательные вещества: D-сорбит, кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.
Другие антинеопластичес средства. Код ATХ L01X Х19.
Фармакологические.
Иринотекан Амакс является полусинтетической веществом, производной камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы И. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, по сравнению с иринотеканом более активной по очищенной топоизомеразы I и более цитотоксической отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей . Угнетение ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, блокируют репликативную вилку ДНК и приводят к цитотоксического действия. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфическим для S-фазы клеточного цикла.
Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимой фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.
Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.
Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана ( > 150 мг / м 2 ). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.
Пациентам, известны гомозигот по аллелю UGT1A1 * 28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точную величину снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). На сегодня недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.
Фармакокинетика.
После введения иринотекана в дозе 100-750 мг / м 2 путем 30-минутной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазный плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс - 15 л / ч / м 2 , объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) - 157 л / 2 поверхности тела. Период полувыведения во время первой фазы трехфазного модели составил 12 мин, во время второй фазы - 2,5 часа, во время третьей фазы - 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазная со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.
Связывание с белками плазмы составляет примерно 30-68% для иринотекана и 95% для метаболита SN-38.
Более 50% дозы иринотекана, введенного внутривенно, выводится в неизмененном виде, 33% выделяется с калом, в основном через желчь и 22% - с мочой.
Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемии (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг / м 2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнима с таковой при дозе 350 мг / м 2 у больных раком с нормальными показателями функции печени.
Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например лейконейтропении и диареи) связана с влиянием (площадь под кривой «концентрация-время») неизмененном иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдался между гематологической токсичности (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов к минимуму) или интенсивностью диареи и величинами площади под кривой «концентрация-время» иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.
Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:
Иринотекан Амакс в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.
В комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом Иринотекан Амакс применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.
В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан Амакс применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.
Невозможно исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку Иринотекан Амакс оказывает антихолинэстеразной действие, препараты, также оказывают антихолинэстеразной действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокировки суксаметония и противодействовать нейромышечном блокированию недеполяризующих препаратов.
Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (таких как карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) приводит к уменьшению эффективности иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида, что, в свою очередь, приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалась в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A4, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.
В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Следует избегать одновременного применения иринотекана и индукторов / ингибиторов данного метаболического пути, так как это может приводить к изменениям метаболизма иринотекана.
В небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг / м 2 поверхности тела вводили в сочетании со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом (см. Раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение иринотекана с 5-фторурацилом и Фолиевая кислотой (5-ФУ / ФК) в составе комбинированной терапии не изменяет его фармакокинетику.
Атазанавира сульфат. Одновременное назначение иринотекана с атазанавира сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих препаратов.
Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.
В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто применяют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать показатель МНО (международного нормализованного отношения). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.
Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакс противопоказано.
Вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.
Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакс Не рекомендуется.
Живые атенуйованих вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже подавлена иммунная система вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).
Фенитоин - из-за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического преобразования под влиянием фенитоина.
Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Иринотекан Амакс следует применять с осторожностью.
Циклоспорин, такролимус - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.
Информации о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб нет.
В ходе исследования концентрации иринотекана были одинаковыми у пациентов, получавших только иринотекан / 5-ФУ / ФК и иринотекан / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом. В подгруппе пациентов (численностью примерно 30 человек в группу лечения) проводили анализ концентрации активного метаболита иринотекана (SN-38) в плазме крови. Концентрация SN-38 была в среднем на 33% больше у пациентов, получавших иринотекан / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом, по сравнению с теми, кто получал иринотекан / 5-ФУ / ФК в качестве монотерапии. Из-за высокой вариабельности показателей внутри группы пациентов и ограниченность выборки нельзя точно установить, связано повышение концентрации SN-38 с бевацизумабом. В группе лечения, получала бевацизумаб, отмечалось незначительное увеличение диареи и лейкопении. Пациентам, применяли иринотекан / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекана.
При возникновении диареи, лейкопении или нейтропении тяжелой степени при комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом пациентам следует менять дозу иринотекана, как указано в разделе «Способ применения и дозы».
Применять препарат Иринотекан Амакс следует исключительно в отделении, специализирующаяся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, который специализируется на проведении противоракового химиотерапевтического лечения.
Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеуказанных случаях Иринотекан Амакс необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:
Отсроченная диарея.
Пациентов следует сообщить о риске развития отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после применения препарата Иринотекан Амакс и в любое время перед следующим курсом лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата Иринотекан Амакс. Пациенты должны безотлагательно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.
В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеется гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья по шкале ВОЗ ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.
После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейными лечения. Проводить противодиарейными лечения необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан Амакс. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своего врача или врача отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан Амакс.
Рекомендуемое сегодня противодиарейными лечения заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение, затем по 2 мг каждые 2:00). Лечение следует проводить в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно продолжаться меньше чем 12:00.
В случае, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток / мм 3 ), дополнительно к противодиарейными лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.
Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:
Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.
Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Влияние на систему крови.
Во время лечения препаратом Иринотекан Амакс рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости горячки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура> 38 ° C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток / мм 3 ) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.
Со стороны печени.
На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.
Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. Раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Не следует вводить Иринотекан Амакс пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. Раздел «Противопоказания»).
Тошнота и рвота.
Перед началом каждого курса лечения лекарственным средством Иринотекан Амакс рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, что сопровождается отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.
Острый холинергический синдром.
При отсутствии клинических противопоказаний (см. Раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.
Со стороны дыхательной системы.
Во время лечения данным препаратом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, но заболевание может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических по легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.
Пациенты пожилого возраста.
В связи с большей частотой снижение биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан Амакс следует подбирать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с обструкцией кишечника.
Пациентам не следует применять Иринотекан Амакс к исчезновению обструкции кишечника (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пациенты с нарушениями функции почек.
Исследований этой категории пациентов не проводили (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Другие факторы.
Поскольку препарат содержит D-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом отмечались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.
Во время лечения и в течение не менее 3-х месяцев после окончания лечения пациентам следует применять средства контрацепции.
Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Период беременности.
Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять данный препарат во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением крайней необходимости. Польза от лечения следует сравнивать с возможным риском для плода в каждом отдельном случае.
Женщины, которые могут забеременеть.
Женщинам, которые могут забеременеть, и мужчинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные контрацептивы во время лечения и 3 месяца после лечения.
Влияние на репродуктивную функцию.
Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства.
Период кормления грудью.
Неизвестно, выделяется иринотекан в грудное молоко. Меченый 14 С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом кормления грудью следует приостановить (см. Раздел «Противопоказания»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства Иринотекан Амакс и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом но не работать с механизмами.
Препарат предназначен исключительно для взрослых. Раствор для инфузий необходимо разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.
Подготовка к введения раствора.
Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Иринотекан Амакс следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения является заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.
Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан Амакс из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.
Рекомендуемые дозы.
Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).
Рекомендуемая доза Иринотекан Амакс составляет 350 мг / м 2 поверхности тела, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения).
Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) оценивали по ниже указанному схеме дозирования (см. Раздел «Фармакологические»). Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м 2 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, после чего вводят фолиниевую кислоту и 5-фторурацил. Информацию о дозах и способы сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в краткой характеристике данного лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.
Коррекция дозы.
Иринотекан Амакс следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.
В начале следующего курса введения путем инфузии дозу Иринотекан Амакс и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, наблюдавшиеся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.
При развитии нижеприведенных побочных реакций дозу препарата Иринотекан Амакс и / или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15-20%:
Следует придерживаться рекомендаций по модификации дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в краткой характеристике цетуксимаба.
Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом иринотекана / 5-ФУ / ФК можно найти в краткой характеристике бевацизумаба.
Продолжительность лечения.
Лечение препаратом Иринотекан Амакс следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Монотерапия.
Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Иринотекан Амакс необходимо определять по уровню билирубина в крови. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбинового времени, больше на 50%, клиренс иринотекана снижается (см. Раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
Информация о иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.
Пациенты с нарушением функции почек.
Применять Иринотекан Амакс пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводилось (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них гораздо чаще обнаруживается снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивного наблюдения (см. Раздел «Особенности применения»).
Подобно другим противоопухолевых препаратов, Иринотекан Амакс следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток является обязательным.
В случае попадания концентрата или раствора для инфузий на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно смыть водой.
Утилизация.
Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяются к цитотоксическим препаратам.
Дети.
Препарат предназначен для применения только взрослыми.
Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.
Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.
Наиболее частые побочные реакции: ранняя и отсроченная диарея, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, алопеция и лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания. Проявления токсичности, требующих ограничения дозы и серьезные побочные эффекты, которые требуют немедленной медицинской помощи: ранняя и отсроченная диарея, могут быть тяжелой степени и устойчивыми, нейтропения, тошнота и / или рвота и затрудненное дыхание.
Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто ≥1 / 10; часто ≥1 / 100 до <1/10; нечасто ≥1 / 1000 до <1/100; редко ≥1 / 10000 до <1/1000; очень редко <1/10000; частота неизвестна - не могут быть оценены из имеющихся данных. О перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно или вероятно связанные с применением препарата Иринотекан Амакс сообщалось для 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг / м 2 поверхности тела, и для 145 пациентов, которые получали Иринотекан АМАКС в сочетании с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг / м 2 поверхности тела.
Желудочно-кишечного тракта.
Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу Иринотекан Амакс.
Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение ( Clostridium difficile ).
Обезвоживания.
Были описаны частые случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой, отмечались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.
Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.
Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Иринотекан Амакс и / или лоперамида, наблюдались с такой частотой:
Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита. Редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита ассоциировались с терапией иринотеканом.
Со стороны системы крови.
Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела оборотный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.
В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.
Инфекции и инвазии.
У пациентов с сепсисом отмечались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.
Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии.
Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов при монотерапии и в 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Иринотекан Амакс. Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).
Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением препарата Иринотекан Амакс не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.
Со стороны сердца.
Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.
При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Алопеции обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.
Со стороны иммунной системы.
Сообщалось нечасто о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.
Со стороны костно-мышечной системы.
Сообщалось редко о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги и парестезии.
Лабораторные исследования.
При монотерапии иринотеканом наблюдается преходящее и от слабого до умеренного степени повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов печени повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, преходящее и от слабого до умеренного степени повышение уровня креатинина в сыворотке крови; при терапии иринотеканом в составе комбинированной терапии наблюдаются преходящие уровне (I и II степени) аланинаминотрансферазы, глутамат-оксалотрансаминазы, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.
Преходящий III степень наблюдается у пациентов, IV степень не наблюдается.
Встречаются повышение уровня амилазы и / или липазы; случаи гипокалиемии и гипонатриемии, которые, главным образом, обусловленные диареей и рвотой. Гипомагнезиемия.
Расстройства нервной системы.
В постмаркетинговый период очень редко сообщалось о временных расстройства речи, связанные с применением препарата Иринотекан Амакс.
Расстройства репродуктивной системы : боль в молочных железах.
В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакции, связанные с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют указанные выше критерии (реакции I-IV степеней по NCI, встречающихся в более чем 10% участников, или явления III-IV степени за NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями является ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.
Послерегистрационного наблюдения.
После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.
Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширение толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.
Редко наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.
Сообщалось о случаях нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и / или снижением объема циркулирующей крови, вызванными желудочно-кишечной токсичности тяжелой степени. У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом наблюдались случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжких анафилактических или анафилактоидных реакций.
Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезии.
У пациентов, получавших иринотекан, сообщалось о нарушении речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.
Во время лечения иринотеканом возможны случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии в такое реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.
Сообщалось о случаях развития гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой. Сообщалось о повышении уровня трансаминаз (т.е. АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.
Запечатанный флакон: 3 года.
После разбавления: химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в растворах для инъекций (0,9% раствор (масса / объем) натрия хлорида и 5% раствор (масса / объем) глюкозы) при температуре 15-25 ° C в течение 12:00 или при температуре 2-8 ° C в течение 48 часов, при наличии защиты от света.
С микробиологической точки зрения раствор препарата подлежит немедленному использованию. Если раствор не введено сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидизированных асептических условиях, то его следует хранить при температуре 2-8 ° C в течение не более 24 часов.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать.
Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры безопасности».
По 2 мл, 5 мл или 15 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
АкВида ГмбХ / AqVida GmbH.
Кайзер-Вильгельм-штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.
Амакс Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.
72 Хаммерсмит Роуд, Лондон, W14 8TH, Великобритания / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.
Людям с нарушением зрения 