действующее вещество: эноксапарин;
1 мл эноксапарина натрия 10000 анти-Ха МЕ - эквивалентно эноксапарина натрия 100 мг
вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета, прозрачный раствор.
Антитромботические средства. Группа гепарина.
Код АТХ В01А В05.
Фармакодинамика. Эноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственно более высокое соотношение анти-Ха к анти-Па (антитромбиновой) активности. Для эноксапарина соотношение этих двух видов активности составляет 3,6.
Как и для стандартного гепарина, анти-Ха и анти-Па активность эноксапарина обусловлена его влиянием на антитромбин.
В профилактических дозах не оказывает значимого влияния на уровень активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
В лечебных дозах при максимальной активности препарата аЧТВ может удлиняться в 1,5-2,2 раза по сравнению с контрольным временем. Эта пролонгация отражает остаточную антитромбиновую активность.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у больных, для которых возможно дальнейшее проведение чрескожного коронарного вмешательства или нет. В ходе крупного многоцентрового клинического исследования после применения фибринолитической терапии 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, были рандомизированы разделены на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ с последующей неотложной подкожной дозой 100 анти ха МЕ / кг, а затем - подкожных инъекций по 100 анти-ха МЕ / кг каждые 12:00, или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ / кг (максимум 4000 МЕ / кг) с последующей постоянной инфузии в дозе, которая была скорректирована с аЧТВ. Подкожные инъекции эноксапарина вводили до выписки из стационара или не более 8 дней (в 75% - не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5% случаев ≥ 36 - часов). Все больные также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных в возрасте ≥ 75 лет скорректировали: 75 МЕ / кг в виде подкожной инъекции каждые 12:00 без начальной болюсной инъекции.
В ходе исследования 4716 (23%) больным сделали коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительных доз, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина к надуванию баллона прошло менее 8:00, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина, 30 анти-Ха МЕ / кг, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина к надуванию баллона прошло более 8:00.
Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная, включающий в себя рецидив инфаркта миокарда и смертность от любой причины, которые наблюдались в течение 30-дневного периода после зачисления в исследования: 9,9% в группе эноксапарина по сравнению с 12 0% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска - 17% (р <0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% по сравнению с 5%, р <0,001, снижение относительного риска - 31 %). Смертность была ниже в группе эноксапарина без статистически значимой разницы между группами (6,9% по сравнению с 7,5%, р = 0,11).
Преимущество эноксапарина по первичной конечной точкой была последовательной независимо от подгруппы по возрасту, полу, локализации ИМ, наличием сахарного диабета или ИМ в анамнезе, типа назначенного тромболитика и интервала времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения подразумевается между появлением признаков заболевания и началом лечения, а не промежуток времени между появлением проявлений болезни.
Было продемонстрировано статистически значимые преимущества эноксапарина по сравнению с нефракционированным гепарином по первичной конечной точкой эффективности как у пациентов, которым выполняли коронарную ангиопластику в течение 30 дней после включения в исследование (10,8% по сравнению с 13,9%, относительное снижение риска на 23%), так и у пациентов, которым не выполняли коронарную ангиопластику (9,7% по сравнению с 11,4%, относительное снижение риска на 15%).
Частота возникновения серьезных геморрагических явлений в течение 30 дней была статистически значимо (p <0,0001) выше в группе применения эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой применения гепарина (1,4%). В группе применения эноксапарина была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5%) по сравнению с группой применения гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0,8% на фоне приема эноксапарина по сравнению с 0,7% на фоне приема гепарина).
Анализ комбинированной конечной точки, за которой оценивалась общая клиническая преимущество, продемонстрировал статистически значимые преимущества (p <0,0001) эноксапарина по сравнению с нефракционированным гепарином: относительное снижение риска составило 14% в пользу эноксапарина (11% по сравнению с 12,8%) за комбинированной конечной точкой, которая включала случаи смерти, случаи рецидива ИМ и случаи серьезных геморрагических явлений (критерии TIMI) в течение 30 дней, и 17% (10,1% по сравнению с 12,2%) по комбинированной конечной точкой, которая включала случаи смерти, рецидива ИМ и внутричерепных кровоизлияний в течение 30 дней.
Через 12 месяцев наблюдалось снижение относительного риска в пользу эноксапарина, что составляло 8% (95% ДИ: 2-14%) для комбинированной конечной точки: повторное возникновение инфаркта миокарда и смерти по любой из причин.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры эноксапарина оценивались по изменению анти-Ха и анти-Па активности в плазме крови со временем (с помощью валидизированных амидолитичних методов) при применении в рекомендованных дозах после однократного и повторного подкожного введения и после однократной инъекции.
Биодоступность. При подкожном введении эноксапарин всасывается быстро и почти полностью (почти на 100%). Максимальная активность в плазме крови достигается через 3-4 часа после введения. Эта максимальная активность (выраженная в анти-Ха) составляет 0,18 ± 0,04 (после введения 2000 МЕ анти-Ха), 0,43 ± 0,11 (после введения 4000 МЕ анти-Ха) при профилактическом лечении и 1 , 01 ± 0,14 (после введения 10000 МЕ анти-Ха) при лечебной терапии.
Болюсная инъекция 3000 анти-Ха с последующим подкожным введением 100 анти-Ха / кг массы тела каждые 12:00 приводит к образованию первого пика уровней анти-Ха активности величине 1,16 МЕ / мл (n = 16) и средней экспозиции, соответствующей 88% равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день терапии.
В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Интраперсональных и межперсональные вариабельность низкая. После повторного подкожного введения препарата здоровым добровольцам в дозе 4000 анти-Ха МЕ один раз в сутки равновесное состояние было достигнуто на второй день, при этом средняя активность эноксапарина была примерно на 15% выше, чем та, которая наблюдалась при однократном введении дозы препарата. Уровни активности эноксапарина в равновесном состоянии хорошо прогнозируются фармакокинетикой препарата при однократном введении дозы препарата. После многократного подкожного введения препарата в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг массы тела два раза в сутки равновесное состояние было достигнуто в период между днями 3 и 4, при этом средняя концентрация в плазме крови на 65% выше, чем та, которая наблюдалась при однократном введении дозы препарата, а максимальная и минимальная анти-Ха активность составляла 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ / мл соответственно. Учитывая фармакокинетику эноксапарина натрия эта разница в характеристиках равновесного состояния является ожидаемой и находится в терапевтических пределах.
Анти-Па активность в плазме крови после подкожного введения почти в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-Па активность наблюдается примерно через 3-4 часа после введения препарата, достигая 0,13 анти-Па / мл после повторного введения препарата в дозе 100 анти-Ха / кг дважды в сутки.
При одновременном применении эноксапарина и тромболитической средства фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.
Распределение . Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 5 литров и почти соответствует объему циркулирующей крови.
Метаболизм . Метаболизм эноксапарина происходит преимущественно в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).
Вывод . После введения препарата период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов (НМГ) более длительным по сравнению с этим показателем для нефракционированного гепарина.
Вывод эноксапарина имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет около 4:00 после однократного подкожного введения и почти 7:00 после повторного подкожного введения.
При применении НМГ снижение в плазме крови анти-IИа активности происходит быстрее, чем анти-Ха активности.
Эноксапарин и его метаболиты выводятся с мочой (ненасыщаемой механизм), а также с желчью.
Почечный клиренс остатков с анти-Ха активностью охватывает примерно 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных соединений - 40% дозы.
Подгруппы повышенного риска .
Пациенты пожилого возраста . Поскольку в этой популяции наблюдается физиологическое снижение функции почек, то элиминация более медленной. Это не влияет на дозировку или схему введения препарата при проведении профилактического лечения, пока функция почек у таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть если она снижается только в небольшой степени.
У пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), очень важно систематически контролировать функцию почек с помощью формулы Кокрофта перед началом лечения НМГ (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30 мл / мин). В отдельных случаях может быть полезным осуществлять мониторинг анти-Ха активности для предотвращения передозировки, когда эноксапарин применяется для лечебной терапии (см. Раздел «Особенности применения»).
Гемодиализ . Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную часть гемодиализного контура в дозах, достаточных для предотвращения свертыванию крови в контуре. Фармакокинетические параметры препарата при этом в целом остаются неизменными, за исключением случаев передозировки или попадания препарата в общее кровяное русло, что приводит к высоким уровням анти-Ха активности в связи с терминальной почечной недостаточностью.
Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах умеренного или высокого риска.
Предупреждение свертывания крови в экстракорпоральной системе кровообращения во время процедуры гемодиализа (обычно при ее продолжительности 4:00 или меньше).
Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся легочной тромбоэмболией или без нее и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением легочной тромбоэмболии, которая требует лечения тромболитических средством или хирургического вмешательства.
Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с тромболитических средством у больных для которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.
Независимо от дозы (лечебной или профилактической) Клексан ® 300 нельзя применять в следующих случаях:
Клексан ® 300 нельзя применять в лечебных дозах в следующих случаях:
Для расчета по формуле Кокрофта нужно знать массу тела больного с последним определением (см. Раздел «Особенности применения»).
Спинальной или эпидуральной анестезии не следует ни в коем случае применять больным, находящимся на лечении НМГ. Больным, получающим гепарин для лечения, а не для профилактики, местно-регионарная анестезия при плановых хирургических вмешательствах.
Не рекомендуется применять этот препарат в лечебных дозах в следующих случаях:
Кроме того, лечебные дозы Клексан ® целом не рекомендуется назначать больным, независимо от их возраста, в сочетании с такими препаратами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):
1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.
2. НПВП (НПВП) (системное применение).
3. Декстран 40 (парентеральное применение).
Конечно Клексан ® в профилактических дозах не рекомендуется в следующих случаях:
Кроме того, Клексан ® в профилактических дозах не рекомендуется назначать больным старше 65 лет в сочетании с такими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):
2. НПВП (системное применение).
Определенные лекарственные средства или терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства, гепарин (низкомолекулярные или нефракционированного гепарина), циклоспорин и такролимус, триметоприм.
Возникновение гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска. Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.
Больные в возрасте до 65 лет, получают лечебные дозы НМГ, и больные пожилого возраста (старше 65 лет), независимо от дозы НМГ.
Нежелательные комбинации .
С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (по экстраполяции и другими салицилатами): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение салицилатами функции тромбоцитов и поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта). Следует применять жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатов (например парацетамол).
С НПВП, включая кеторолак (системное применение) : повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение НПВП функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательное клиническое наблюдение.
С декстраном 40 (парентеральное применение): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).
Комбинации, требующие мер .
С пероральными антикоагулянтами : усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.
Комбинации, требующие осторожного применения .
С ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах): абциксимаба, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан : повышенный риск возникновения кровотечения.
Больные в возрасте до 65 лет, получают профилактические дозы НМГ.
Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на различные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Следовательно, независимо от возраста больного следует проводить постоянный мониторинг клинической картины и при необходимости выполнять лабораторные анализы, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов ( абциксимаба, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрел, системные глюкокортикостероиды, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан ) и тромболитических средств.
Хотя концентрации различных низкомолекулярных гепаринов определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха активности, их эффективность определяется не только по их анти-Ха активностью. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой, поскольку каждый режим был обоснованно специфическими клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции по применению.
Клексан® 300 содержит 15 мг / мл спирта бензилового, что может вызвать токсические и анафилактические реакции у детей до 3 лет.
Предупреждение.
Риск возникновения кровотечения . Необходимо соблюдать рекомендованных режимов дозирования (дозы и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, особенно у больных из групп повышенного риска (больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и др.).
Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у больных пожилого возраста, в том числе из-за снижения функции почек, возникает с возрастом; у больных с почечной недостаточностью, у больных с массой тела ниже 40 кг при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность 10 дней при несоблюдении терапевтических рекомендаций (в частности, касающиеся продолжительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, которые повышают риск развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В любом случае пациенты пожилого возраста и / или больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится более 10 дней, должны находиться под специальным наблюдением.
В отдельных случаях количественное определение анти-Ха активности может быть полезным для выявления накопления препарата (см. Раздел «Особенности применения»).
Риск гепарин тромбоцитопении (ГИТ) . При развитии таких тромболитических осложнений как: у больного, получает НМГ (в лечебных или профилактических дозах):
всегда следует предполагать возможность развития ГИТ и срочно определять уровень тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).
Механические протезы клапанов сердца . Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучали. Однако несколько частных случаев тромбоза было зарегистрировано у больных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.
Беременность. В ходе клинического исследования с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали 100 анти-Ха МЕ эноксапарина / кг два раза в сутки для уменьшения риска тромбоэмболических осложнений, в двух из восьми женщин развился тромбоз, повлекший обструкцию клапана, которая привела к гибели матери и плода. Более того, отдельные случаи тромбоза у беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, было зарегистрировано во время послерегистрационного надзора за препаратом. Итак, у таких больных риск тромбоэмболических осложнений повышен.
Меры предосторожности .
Геморрагические явления. Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). При развитии кровотечения следует исследовать ее причину и назначить соответствующее лечение.
Функция почек . Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, следует оценить состояние почек, особенно у больных в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина по последней массой тела и формуле Кокрофта:
Применение лечебных доз НМГ больным с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл / мин) противопоказано.
Лабораторные показатели.
Контроль уровня тромбоцитов и риск г епарининдукованои тромбоцитопении (например, ГИТ II типа). НМГ могут индуцировать развитие ГИТ II типа - серьезной иммуноопосредованных тромбоцитопении, которая может привести к артериальные или венозные тромбоэмболические события, которые могут быть опасными для жизни или ухудшать функциональный прогноз для пациента (см. Раздел «Побочные реакции»). Для своевременного выявления ГИТ пациентов необходимо осуществлять контроль в следующем порядке:
Пациенты, перенесшие оперативное вмешательство или недавно получили травму (в течение 3 месяцев). Независимо от того, назначается препарат для лечебной или профилактической терапии, у всех пациентов необходимо систематическое выполнение лабораторных исследований, поскольку частота ГИТ составляет> 0,1% или даже> 1% в хирургии и травматологии. Эти исследования должны включать определение содержания тромбоцитов:
Пациенты с другими состояниями, отличными от оперативного вмешательства или недавней травмы (в течение 3 месяцев). Независимо от того, назначается препарат для лечебной или профилактической терапии, необходимо систематическое выполнение лабораторных исследований в соответствии с теми же принципами, что применяются в хирургии и травматологии (см. Выше), у пациентов:
В других случаях, учитывая более низкую частоту развития ГИТ (<0,1%), контроль содержания тромбоцитов может быть ограничен следующими мерами:
Следует предположить возникновение ГИТ, если содержание тромбоцитов ниже 150 000 / мм 3 (или 150 Гига / л) и / или если наблюдается относительное уменьшение количества тромбоцитов на 30-50% по сравнению с предыдущим определением содержания тромбоцитов. ГИТ развивается преимущественно через 5-21 день после начала лечения гепарином (с максимальной частотой развития через примерно 10 дней). Однако у пациентов с ГИТ в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, и сообщалось об отдельных случаях его развития после 21 дня лечения. В связи с этим следует прилагать систематических усилий для выявления пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения. Во всех случаях возникновения ГИТ является неотложным состоянием и требует консультации со специалистом. Любое значительное уменьшение содержания тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатели не достигли критического уровня. Если наблюдается снижение содержания тромбоцитов, то во всех случаях необходимо принять следующие меры:
1. Немедленно определить содержание тромбоцитов для подтверждения полученных результатов.
2. Отменить терапию гепарином , если этот анализ подтверждает снижение содержания тромбоцитов или даже указывает на его усиление и если другой очевидной причины этого не обнаружено. Для проведения in vitro теста на агрегацию тромбоцитов и иммунологического исследования образец необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях немедленные меры, которые необходимо принять, не должны основываться на результатах in vitro теста на агрегацию тромбоцитов или иммунологического исследования, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты в обычном порядке, а их результаты можно получить в лучшем случае только через несколько часов. Однако такие исследования необходимы, поскольку могут помочь диагностировать это осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином в таких случаях очень высок.
3. Проводить профилактику или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ. Если продолжение антикоагулянтной терапии очень важно, гепарин следует заменить антитромботическим средством, принадлежащим к другой группе препаратов, например натрия данапароидом или лепирудином, и который назначают в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента. Замена пероральными антикоагулянтами может проводиться только после того, как содержание тромбоцитов вернется к норме, поскольку существует риск обострения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.
Замена гепарина пероральными антикоагулянтами. Следует усилить клиническое наблюдение и повысить частоту выполнения лабораторных анализов (протромбиновое время, выраженный как международное нормализованное отношение (МЧС)) для контроля за действием пероральных антикоагулянтов.
В связи с существованием периода, предшествующего развития максимального эффекта перорального антикоагулянта, лечение гепарином нужно проводить постоянной дозой в течение времени, достаточного для поддержания МЧС в желаемом для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательными анализами.
Контроль анти-Ха активности. Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной по массе тела без специального лабораторного контроля, необходимость в лабораторных анализах для определения эффективности лечения НМГ не установлена. Однако при определенных клинических состояниях, часто сопровождаются риском передозировки, отслеживание анти-Ха активности может быть полезным для обеспечения контроля над риском возникновения кровотечения.
В связи с дозами, назначаемых такие случаи в основном касаются лечебных показаний к применению НМГ у больных:
Наоборот, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае применения профилактических доз, если лечение НМГ проводится в соответствии с терапевтических рекомендаций (в частности продолжительность лечения), а также во время гемодиализа.
Для выявления возможного накопления гепарина после повторного введения рекомендуется в случае необходимости брать кровь на анализ на пике активности (согласно имеющимся данным, то есть через 4:00 после третьей инъекции при подкожном введении препарата 2 раза в сутки).
Повторные анализы анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови должны назначаться каждые 2-3 дня в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предварительного анализа; также может потребоваться корректировка дозы НМГ.
Анти-Ха активность, выявленная при наблюдении, изменяется в зависимости от отдельного НМГ и отдельного режима дозирования.
К сведению: исходя из имеющихся данных, средний показатель (± стандартное отклонение), который наблюдался через 4:00 после 7 инъекции эноксапарина, вводимого в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг / инъекцию 2 раза в сутки, составляет 1 , 20 ± 0,17 анти-Ха МЕ / мл.
Этот средний показатель наблюдался в ходе клинических исследований по количественному определению анти-Ха активности хромогенным (амидолитичним) методом.
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Некоторые НМГ умеренно повышают АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.
Спинальная / эпидуральная анестезия у больных, получающих профилактическое лечение НМГ.
Как и другие антикоагулянты, НМГ при применении во время спинальной / эпидуральной анестезии редко могут приводить к возникновению гематомы спинного мозга и длительного или постоянного паралича.
Риск спинальной гематомы выше при эпидуральной анестезии с применением катетера по сравнению со спинальной анестезией.
Риск этих редких явлений может расти при длительном послеоперационном использовании эпидуральных катетеров или у пациентов, в прошлом перенесших хирургические вмешательства на позвоночнике или имели деформацию позвоночника (например анкилозирующий спондилоартрит).
Если врач принимает решение о назначении антикоагулянтов на фоне проведения эпидуральной / спинальной анестезии, необходимо чрезвычайная бдительность и постоянный контроль для выявления каких-либо симптомов неврологических нарушений, таких как боль по срединной линии спины, нарушение чувствительных и двигательных функций (онемение или слабость нижних конечностей) , дисфункция кишечника и / или мочевого пузыря. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении у них каких-либо из перечисленных выше симптомов. Если подозревается спинальная гематома, необходимо начать неотложные диагностические и лечебные мероприятия, в том числе вмешательства по декомпрессии спинного мозга.
Если предоперационное лечение НМГ необходимо (пациенты, которые долгое время прикованы к постели, травма) и если польза от местной / региональной спинальной анестезии была тщательно взвешенная, пациентам, которые получили перед операцией инъекции НМГ, можно проводить такую анестезию, при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12:00.
Рекомендуется тщательный мониторинг неврологического статуса пациента учитывая риск гематомы спинного мозга.
Почти у всех пациентов профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6-8 часов после анестезии или удаление катетера с контролем неврологического статуса.
Особенно осторожными следует быть при одновременном лечении другими препаратами, которые могут влиять на систему гемостаза (в частности НПВП, ацетилсалициловой кислотой).
Состояния, связанные с особым риском (следует усилить наблюдение за ходом лечения):
Процедура чрескожной реваскуляризации при коронарной ангиопластике . Для минимизации риска возникновения кровотечения во время коронарной ангиопластики по поводу нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется строго соблюдать рекомендованных интервалов между инъекциями эноксапарина. После коронарной ангиопластики необходимо провести гемостаз на месте сосудистой пункции. Если используется окклюзионный устройство, интродьюсер можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, интродьюсер удаляется через 6:00 после последней подкожной / инъекции эноксапарина. При продолжении лечения эноксапарином следующую инъекцию следует вводить не ранее чем через 6-8 часов после удаления интродьюсер. Следует вести наблюдение по месту пункции для выявления признаков кровотечения или гематомы.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность . Исследования на животных не дали доказательств наличия в эноксапарина тератогенным действием. При отсутствии у животных тератогенного эффекта тератогенное влияние на человека не ожидается. На сегодня в ходе правильно выполненных исследований на двух биологических видах животных было доказано, что вещества, которые вызывают пороки развития у человека, является тератогенным для животных.
Профилактическое применение в I триместре беременности и лечения . Клинические данные, имеющиеся в настоящее время, являются недостаточными для определения возможного тератогенного или фетотоксического эффекта эноксапарина при назначении его с профилактической целью в I триместре беременности и в лечебных дозах в течение всего периода беременности. Поэтому нежелательно применять эноксапарин для профилактики в I триместре беременности и в лечебных дозах в течение всей беременности.
Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое лечение эноксапарином следует прекратить, если это возможно, по 12:00 в анестезии.
Эпидуральную или спинальную анестезию никогда не следует проводить во время лечения НМГ.
Профилактическое применение во II и III триместрах беременности . На сегодня ограниченное количество случаев клинического применения эноксапарина во II и III триместрах беременности свидетельствуют о наличии тератогенного или фетотоксического эффектов при назначении препарата в профилактических дозах. Однако необходимо провести дополнительные клинические исследования последствий влияния препарата при таких состояниях. В связи с этим профилактическое применение эноксапарина следует рассматривать только при необходимости.
Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое применение гепарина следует прервать не позднее чем за 12:00 до применения анестезии.
Кормление грудью . Поскольку абсорбция препарата в желудочно-кишечном тракте новорожденных маловероятна, кормящим грудью, лечение гепарином не противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортным средством или другими механизмами. Однако, следует быть осторожными, учитывая возможные побочные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»).
Для подкожного введения (за исключением больных, находящихся на гемодиализе, а также больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, требующих болюсного введения).
Эта форма выпуска предназначена для взрослых.
Средство не предназначено для внутримышечного введения.
1 мл раствора эквивалентен примерно 10000 анти-Ха МЕ эноксапарина.
Техника подкожного введения. С помощью градуированного шприца и иглы, предназначенной для подкожных инъекций, отобрать из флакона точное количество, которое необходимо для инъекции. В случае многодозовых флаконов рекомендуется использовать очень тонкие иглы (с максимальным диаметром 0,5 мм).
Эноксапарин следует вводить в виде инъекции в подкожную ткань, желательно в положении больного лежа на спине. Инъекции вводятся в переднелатеральную и задньолатеральну стенку живота, попеременно в правую и левую.
Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю ее длину в зажатую складку кожи, которую держат между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.
Техника внутривенного (болюсного) введения препарата с использованием многодозового флакона, клексана ® 300, для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение начинают с болюсной инъекции, после которой сразу делают подкожную инъекцию. Многодозовых флакон следует использовать, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного 1 мл инсулинового шприца.
Эту дозу вводят в трубку внутривенной капельницы. Не допускается смешивание препарат Клексан ® 300 или одновременное введение с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и, следовательно, предупреждения их смешивания с эноксапарином перед и после болюсного введения эноксапарина капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического раствора или раствора глюкозы. Эноксапарин безопасно вводить с 0,9% стандартным физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы.
В условиях стационара многодозовых флакон можно использовать при:
Общие рекомендации. Во время всего периода лечения необходимо регулярно контролировать уровень тромбоцитов в связи с риском гепарин тромбоцитопении (ГИТ) (см. Раздел «Особенности применения»).
Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах умеренного или высокого риска . Эти рекомендации обычно касаются хирургических процедур, проводимых под общей анестезией. В случае применения спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции эноксапарина относительно теоретически высокого риска спинальной гематомы (см. Раздел «Особенности применения»).
Применяют один раз в сутки.
Дозировки. Дозу нужно определять по индивидуальным риском, касается отдельного больного и типа хирургического вмешательства.
Хирургические операции, связанные с умеренным риском образования тромбов. В случае проведения операций, связанных с умеренным риском образования тромбов, а также больным, которые не относятся к группе высокого риска развития тромбоэмболии, для эффективной профилактики достаточно введения 2000 анти-Ха МЕ (0,2 мл) один раз в сутки. По этой схеме первую дозу вводят за 2:00 до начала операции.
Хирургические операции, связанные с высоким риском образования тромбов.
Операции на тазобедренном и коленном суставе. Доза составляет 4000 анти-Ха (0,4 мл) и вводится один раз в сутки. По этой схеме первая доза составляет 4000 анти-Ха (полная доза) и вводится за 12:00 до начала операции или первая доза составляет 2000 анти-Ха (половина дозы) и вводится за 2:00 до начала операции.
Другие случаи. При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, обусловленного типом хирургического вмешательства (в частности онкологическая хирургия) и / или состоянием больного (в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), можно рассмотреть возможность введения профилактической дозы идентична той, которая применяется в ортопедической хирургии в случае операций, связанных с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставе.
Продолжительность лечения. Лечение НМГ следует проводить вместе с применением стандартных методов использования эластичного бандажа для ног до полного перевода больного на амбулаторное лечение:
Внутрисосудистое введение (в артериальной ветви диализной системы). У больных, которым проводят повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в экстраренальных очистной системе достигается путем введения начальной дозы, равной 100 анти-Ха МЕ / кг, в артериальную ветвь диализной системы в начале сеанса.
Эта доза вводится в виде одноразовой внутрисосудистой болюсной инъекции, может применяться только для сеансов гемодиализа продолжительностью 4:00 или меньше. Впоследствии она может корректироваться с учетом индивидуальной и межгрупповую изменчивость.
Максимальная рекомендованная доза - 100 анти-Ха МЕ / кг.
Больным, находящимся на гемодиализе и имеют высокий риск кровотечения (в том числе при предоперационном и послеоперационном диализе) или в которых активное кровотечение, сеансы диализа можно проводить, применяя дозу 50 анти-Ха МЕ / кг (два введения в сосуд) или 75 анти-Ха МЕ / кг (одно введение в сосуд).
Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся легочной тромбоэмболией или без нее и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением легочной тромбоэмболии, которая требует лечения тромболитических средством или хирургического вмешательства . При любом подозрении на тромбоз глубоких вен следует быстро подтвердить диагноз, проведя соответствующее обследование.
Вводят : две инъекции в сутки с интервалом в 12:00.
Дозировка . Доза для одной инъекции составляет 100 анти-Ха МЕ / кг. Дозировка НМГ для больных с массой тела более 100 кг или менее 40 кг не изучалось. У больных с массой тела более 100 кг эффективность терапии НМГ может быть несколько ниже, а у больных с массой тела менее 40 кг может быть повышенным риск кровотечения. Такие больные должны находиться под отдельным клиническим наблюдением.
Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ). Лечение низкомолекулярным гепарином следует как можно скорее заменить терапией пероральными антикоагулянтное средствами, если она не противопоказана. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, учитывая время, необходимое для получения соответствующего эффекта приема антикоагулянта, исключая такие случаи, когда этот эффект трудно достичь (см. Раздел «Особенности применения»). Итак, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.
Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой . Эноксапарин назначают в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг подкожно два раза в сутки через каждые 12:00 в сочетании с аспирином (рекомендуемая доза - 75-325 мг внутрь после минимальной нагрузочной дозы 160 мг). Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2-8 дней до достижения больным стабильного клинического состояния.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с тромболитических средством у больных для которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также без нее . После начальной болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ вводят подкожно 100 анти-Ха МЕ / кг в течение следующих 15 мин, затем каждые 12:00 (для первых двух п введений максимум 10000 анти-Ха МЕ). Первую дозу эноксапарина следует вводить за 15 мин до или через 30 мин после начала тромболитической терапии (фибриноспецифичнои или нет).
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки больного из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.
Сопутствующая терапия: прием аспирина следует начинать как можно быстрее после появления симптомов и продолжать с дозировкой 75-325 мг в сутки в течение не менее 30 дней, если не показано другое.
Больные, которым применено коронарную ангиопластику:
Объемы для введения, когда разведение осуществляется для больных с коронарной ангиопластики:
Пациенты в возрасте от 75 лет . Начальное болюсная инъекцию не вводят больным в возрасте 75 лет и старше, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им следует вводить подкожно 75 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00 (максимум 7500 анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).
Дети. Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ детям. Применение детям в возрасте до 3 лет противопоказано из-за содержания бензилового спирта. Таким больным следует назначать нефракционированный гепарин. У недоношенных младенцев при введении лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, наблюдалось такое нарушение дыхания, как синдром затрудненного дыхания (метаболический ацидоз, неврологические расстройства, паузы в дыхании и др.)
Случайная передозировка при подкожном введении больших доз низкомолекулярного гепарина может привести к геморрагических осложнений.
В случае кровотечения для лечения некоторых больных можно применять протамина сульфат, учитывая следующие факторы:
Необходимая доза протамина зависит:
Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, которые получают повторные дозы.
Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-Ха активность эноксапарина. Более того, нейтрализация может носить временный характер из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина, и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2-4) для введения в течение 24 часов.
После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах (таких случаев зарегистрировано не было) через незначительное желудочное и кишечное всасывание препарата.
Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. Нечастыми побочными реакциями были внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировались случаи геморрагических осложнений (кровотечения), таких как гематома, экхимозы в местах, отличных от места инъекции, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.
Геморрагические симптомы преимущественно связаны с:
Сообщалось о редких случаях возникновения гематомы спинного мозга после применения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии. Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. Раздел «Особенности применения»).
Подкожное введение препарата может привести к образованию гематом в месте инъекции. Были зарегистрированы случаи боли в месте инъекции, других реакций, включая раздражение, отек в месте инъекции, повышенная чувствительность, воспаления и образования узелков. Этот риск возрастает, если нарушается рекомендованная методика выполнения инъекции или используются несоответствующие инъекционные материалы для ее проведения. Воспалительные узелки в месте инъекции, которые проходят через несколько дней, могут возникать вследствие воспалительной реакции и не требуют отмены препарата.
Сообщалось о возникновении тромбоцитопении. Существует два вида тромбоцитопении:
Возможно бессимптомное и обратимое повышение содержания тромбоцитов.
Сообщалось о случаях возникновения геморрагической анемии.
На фоне применения гепарина были зарегистрированы редкие случаи некроза кожи , которые в большинстве случаев наблюдались в месте проведения инъекции. Появлению этих явлений может предшествовать возникновение пурпуры или инфильтрированных и мучительных эритематозных бляшек. В таких случаях следует немедленно отменить препарат.
Наблюдались редкие случаи кожных (крапивница, зуд, эритема, буллезные высыпания) или системных аллергических проявлений (анафилактические / анафилактоидные реакции, включая шок) , которые иногда приводили к отмене препарата.
Как и при применении нефракционированного гепарина, при длительном лечении этим препаратом нельзя исключать риск развития остеопороза.
Нефракционированного гепарина могут вызвать гипоальдостеронизм, который приводит к увеличению плазменных уровней калия. Редко может возникнуть клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.
Сообщалось о случаях транзиторного повышения уровня трансаминаз, гепатоцеллюлярного или холестатического поражения печени .
Сообщалось о нескольких случаях возникновения гиперкалиемии .
Сообщалось о возникновении головной боли, алопеции.
Очень редко наблюдался васкулит , обусловленный повышенной чувствительностью кожи.
Очень редко наблюдалась гиперэозинофилия , отдельно или вместе с кожными реакциями, приводила к отмене препарата.
2 года.
Срок годности после вскрытия флакона - не более 28 дней.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C. Не замораживать.
№ 1 по 1 многодозовых флакона по 3 мл в картонной коробке.
По рецепту.
Тамар ХЕЛС кеаре СЕРВИСИЗ МАДРИД, С.А.У., Испания.
Авенида Леганес, 62, Алькоркон 28923 Мадрид, Испания.
ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.
Людям с нарушением зрения 