действующее вещество: кветиапин;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг или 200 мг или 300 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата);
другие составляющие: лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, железа 2 мг и 100 мг, железа оксид красный (Е 172) – содержится в таблетках по 25 мг.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Антипсихотические средства. Цветиапин.
Код ATX N05A H04.
Фармакодинамика.
Кветиапин является производным вещества дибензотиазепина, оказывающего нейролептическое действие. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с рядом рецепторов нейромедиаторов. Остается невыясненным, какой вклад в фармакологический эффект препарата вносит
N-дезалкилированный метаболит.
Кветиапин проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ 2 и 5НТ 1А ( in vitro Ki равен 288 и 557 нМ соответственно) и дофаминовым рецепторам D 1 и D 2 ( in vitro Ki равен 558 и 531 нМ соответственно). Считается, что сочетание рецепторного антагонизма при относительной избирательности взаимодействия с рецепторами 5НТ 2 по сравнению с D 2 лежит в основе клинических антипсихотических свойств препарата, а также относительно низкой частоты развития экстрапирамидных симптомов. Кветиапин также проявляет высокую аффинность к рецепторам гистамина Н 1 ( in vitro Ki равно 10 нМ) и адренергическим рецепторам альфа 1 ( in vitro Ki равно 13 нМ) при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа 2 ( in vitro Ki равно 782). Кветиапин не связывается с холинергическими мускариновыми и бензодиазепиновыми рецепторами.
N-дезалкилкветиапин аналогично кветиапину проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ 2 и дофаминовым рецепторам D 1 и D 2.
Кроме того, подобно кветиапину N-дезалкилкветиапин проявляет высокую аффинность к серотониновым рецепторам 5НТ 1 и гистаминергическим и адренергическим рецепторам альфа 1 при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа 2.
Фармакокинетика.
В клинически значимом диапазоне доз фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейна. Кинетика кветиапина у мужчин и женщин, у курящих и некурящих не отличается.
Всасывание. Кветиапин при пероральном применении хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Биодоступность кветиапина практически не меняется при приеме препарата с пищей, при этом значения Сmax и AUC увеличиваются на 25% и 15% соответственно. Максимум содержания препарата в плазме крови достигается через 2 ч после перорального применения. Молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина в равновесном состоянии составляет 35% такой кветиапина.
Распределение. Объем распределения кветиапина составляет 10 ± 4 л/кг, связывание с белками плазмы крови – 83%.
Элиминация и метаболизм. Период полувыведения кветиапина приблизительно 6–7 ч при многократном приеме препарата в клинически рекомендуемых дозах. Этот показатель для
N-дезалкилкветиапина составляет примерно 12 часов. В среднем молярная доля свободного кветиапина и его активного метаболита, выделяемого с мочой, составляет менее 5%.
При исследовании препарата с радиоактивными изотопами показано, что примерно 73% выделяется с мочой и 21% – с калом в течение одной недели.
Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, при этом доля исходного соединения в моче и кале через неделю после приема меченого кветиапина составляет менее 5% дозы. С учетом интенсивной метаболизации кветиапина в печени следует ожидать, что у лиц с нарушением функции печени содержание препарата в плазме крови будет выше, поэтому может потребоваться корректировка дозы.
Основные реакции метаболизации кветиапина заключаются в окислении боковой алкильной цепи, гидроксилировании дибензотиазепинового кольца, сульфоксилировании и конъюгации (фаза 2). Основными метаболитами кветиапина в плазме крови человека являются продукты окисления и сульфоокисления, ни один из которых не обладает фармакологической активностью.
Основным ферментом системы цитохрома Р450, отвечающей за метаболизацию кветиапина, является Р450 ЗА4. Образование N-дезалкилпроизводной и элиминация кветиапина происходят главным образом под действием этого фермента.
В опытах in vitro показано, что кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкил-кветиапин) являются слабыми ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Однако такое ингибирование in vitro отмечается только в концентрациях, в 5–50 раз превышающих концентрации в организме человека при приеме препарата в дозах 300–800 мг/сут.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.
Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Ввиду того, что кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Квентиакс следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, имеющими подобное действие, и с алкоголем.
Следует применять с осторожностью пациентам при совместном применении препаратов, обладающих антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).
Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 является ферментом, главным образом отвечающим за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев сопутствующее применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP ЗА4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, сопутствующее применение кветиапина с ингибиторами CYP ЗА4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.
При исследовании многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемого по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13% от экспозиции при применении самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии препаратом Квентиакс.
Сопутствующее применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 450%. Начать терапию препаратом Квентиакс пациентам , получающим индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Квентиакс преобладает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения в приеме индуктора были постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например, вальпроатом натрия) (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при сопутствующем применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP ЗА4 и CYP 2D6).
Сопутствующее применение таких антипсихотиков как рисперидон или галоперидол не повлекло за собой существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.
При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.
Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином.
В рандомизированном исследовании длительностью 6 недель при сравнении комбинации лития с препаратом Квентиакс ® и плацебо и препарата Квентиакс ® у взрослых пациентов, страдающих острой манией, повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»).
В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не было отмечено клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдалось в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, которые получали эти лекарственные средства отдельно.
Исследование взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводилось.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.
У пациентов, применявших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.
Особенности применения.
Поскольку Квентиакс показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с тяжелыми депрессивными расстройствами (ТДР), следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.
Длительную эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с ТДР не оценивали, однако изучали длительную эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.
Дети
Квентиакс ® не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих о его применении в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит и синкопе), или могут иметь разные последствия для детей и подростков (экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а также выявлено одно явление, ранее не наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме того, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.
Отсроченное влияние лечения Квентиакс на рост и половое созревание не изучали в течение более 26 недель. Длительное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.
Во время плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Квентиакс с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении, биполярной мании и депрессии. »).
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, по состоянию пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.
Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом после резкого прекращения лечения кветиапином.
Другие психические заболевания, по поводу которых следует назначать Квентиакс , могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.
При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же меры предосторожности, как при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.
Пациенты, в анамнезе которых есть события, связанные с суицидом или демонстрирующие значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидных мыслей или попытки суицида и должны находиться под пристальным наблюдением в течение лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет.
Тщательное наблюдение за пациентами, особенно теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при дальнейших изменениях дозы. Пациентам (и их смотрителям) следует предупредить о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.
В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдали у молодых больных (до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, которых лечили 3,0% против 0% соответственно). В клинических исследованиях, участие в которых принимали пациенты с ТДР, частота явлений, связанных с суицидом, у молодых пациентов (до 25 лет) составляла 2,1% (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1 ,3% (1/75) в группе плацебо. Популяционное ретроспективное исследование применения кветиапина при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством (ВДР) показало повышенный риск самоповреждения и суицида у пациентов от 25 до 64 лет без самоповреждений в анамнезе при одновременном применении кветиапина с другими антидепрессантами.
Сонливость и головокружение
Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. раздел «Побочные действия»). В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от легких до умеренных по интенсивности. Пациенты с биполярной депрессией и пациенты с депрессивными эпизодами при ТДР, у которых возникает сонливость, могут потребовать наблюдения в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока исчезнут симптомы или прекращение лечения.
Ортостатическая гипотензия
Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением (см. раздел Побочные реакции), которые, подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм (падения), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.
Сердечно-сосудистые заболевания
Квентиакс следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии . Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более продолжительное ее титрование.
Синдром апноэ во сне
Сообщалось о наличии синдрома апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин. Пациентам следует применять с осторожностью кветиапин, одновременно принимающих депрессанты центральной нервной системы и имеющих в анамнезе или находящихся в группе риска развития апноэ во сне. Это, в частности, пациенты с чрезмерной массой тела/ожирения или пациенты мужского пола.
Судороги
Во время контролируемых клинических исследований отсутствовала разница между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин, и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с судорогами в анамнезе (см. раздел «Побочные действия»).
Экстрапирамидные симптомы
В ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.
Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим дистресс, беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с более высокой вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может повредить им.
Тардитивная дискинезия
При появлении симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения препарата Квентиакс . Симптомы тардитивной дискинезии могут ухудшаться и даже возникать после прекращения терапии (см. раздел Побочные действия).
Злокачественный нейролептический синдром
Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменение психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение Квентиакса и начать соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз
Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5х109 / л) наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. Явная связь с дозой не была установлена. В течение постмаркетингового периода некоторые случаи были летальными. Возможные факторы риска возникновения нейтропении – предыдущее существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Были случаи агранулоцитоза у пациентов без предварительно существующих факторов риска. Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных благоприятных факторов, а также у пациентов с лихорадкой невыясненного генеза и принять соответствующие клинические меры.
Необходимо посоветовать пациентам немедленно сообщать о появлении признаков/симптомов, указывающих на агранулоцитоз или инфекцию (таких как лихорадка, слабость, заторможенность или боль в горле) в любое время в период лечения Квентиакс SR. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно при отсутствии благоприятных факторов.
Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0 х 109 / л. Пациентов желательно контролировать по поводу появления симптомов инфекции и изменений уровня нейтрофилов (пока он не превысит уровень 1,5х109 / л (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
Антихолинергические (мускариновые) эффекты
Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при одновременном применении кветиапина в рекомендованных дозах и других препаратов, имеющих антихолинергические эффекты при передозировке. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, получающим лекарство с антихолинергическим (мускариновым) эффектом.
Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с текущим диагнозом или анамнезом задержки мочи, клинически значимой гипертрофии предстательной железы, кишечной непроходимости или связанных с ней состояний, повышенного внутриглазного давления или закрытоугольной глаукомы (см. раздел «Фармакодинамика» и другие виды взаимодействий», «Передозировка» и «Побочные реакции»).
Взаимодействия
См. раздел См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Сопутствующее применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может помешать эффективности терапии кветиапином. Лечение препаратом Квентиакс пациентов , получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Квентиакс преобладает риск отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы какие-либо изменения применения индуктора происходили постепенно. При необходимости следует заменить его на неиндуктор (например, натрия вальпроат).
Воздействие на массу тела
Сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, лечившихся кветиапином, что следует контролировать и корректировать с учетом клинической целесообразности в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов (см. раздел «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).
Гипергликемия
Развитие гипергликемии или обострение сахарного диабета иногда были связаны с редко наблюдавшимися кетоацидозом или комой, включая несколько случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные действия»). В нескольких случаях у пациентов была увеличена масса тела, что может являться фактором риска. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить в соответствии с действующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, лечащиеся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, нуждаются в надзоре по поводу возникновения симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, страдающие сахарным диабетом или имеющие факторы риска сахарного диабета, должны регулярно проверяться по поводу ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать.
Липиды
Повышение уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) наблюдалось в клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.
Метаболический риск
Учитывая изменения показателей массы тела, уровня глюкозы крови (см. гипергликемия) и липидов, которые наблюдались во время клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать с учетом клинической целесообразности (см. раздел «Побочные реакции»).
Удлинение интервала QT
В ходе клинических исследований и при применении согласно инструкции по медицинскому применению кветиапин не вызывал устойчивого увеличения абсолютных QT-интервалов. В постмаркетинговый период наблюдалось удлинение интервала QT при применении кветиапина в терапевтических дозах (см. «Побочные реакции») и передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и в случае применения других антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлиненным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT или при одновременном применении с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалием гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Тяжелые кожные побочные реакции
Известно, что во время лечения кветиапином сообщали об очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЭП), сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут нести угрозу жизни или иметь летальные исходы.
Тяжелые кожные побочные реакции сопровождаются одним или несколькими симптомами: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом или пустулами, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и возможная эозинофилия или нейтрофилия. Большинство этих реакций возникали в течение 4 недель после начала лечения кветиапином, некоторые реакции DRESS возникали в течение 6 недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих тяжелых кожных реакциях, квентиапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативные методы лечения.
Отмена приема препарата
Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражение, были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенное отменение приема препарата в течение периода по меньшей мере от одной до двух недель (см. раздел «Побочные действия»).
Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией
Квентиакс не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.
В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен при применении других антипсихотиков или других категорий пациентов. Квентиакс следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.
По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. По данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований в одной группе пациентов (n=710; средний возраст 83 года; диапазон 56–99 лет) летальность среди пациентов, лечившихся кветиапином, составила 5,5% против 3,2% в группе плацебо. Летальность пациентов во время исследований была по разным причинам, ожидаемым для этой группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона (ХП)/паркинсонизмом
Популяционное ретроспективное исследование в лечении пациентов с ВДР показало повышенный риск летального исхода при применении кветиапина у пациентов старше 65 лет. Эти данные не подтвердились, когда данные пациентов с болезнью Паркинсона не учитывались в результатах анализа. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам пожилого возраста с ХП.
Дисфагия
При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, угрожающим риском аспирационной пневмонии.
Запоры и непроходимость кишечника
Запор – фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»), в частности, летальные случаи у пациентов, которые имели более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника. , и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они влекут запор. Лечение пациентов с кишечной непроходимостью/заворотом кишок следует проводить под тщательным наблюдением и с оказанием неотложной медицинской помощи.
Венозная тромбоэмболия
На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку пациенты, применяющие нейролептики, часто имеют приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы риска появления ВТЭ следует определить до и во время терапии кветиапином и принять меры предосторожности.
Панкреатит
Сообщалось о случаях панкреатита во время клинических испытаний и постмаркетингового применения, но взаимосвязь не была установлена. В сообщениях о постмаркетинговом применении многие пациенты имели такие факторы риска развития панкреатита как увеличение уровня триглицеридов (см. раздел «Особенности применения. Липиды»), желчные камни и употребление алкоголя.
Кардиомиопатия и миокардит
Во время проведения клинических исследований, а также постмаркетингового периода сообщали о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина пациентам при подозрении на кардиомиопатию или миокардит.
Дополнительная информация
Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены, однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). Наблюдался аддитивный эффект на третьей неделе лечения.
Нерациональное применение и злоупотребление
Были зафиксированы случаи нерационального применения и злоупотребления лекарственным средством. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам со злоупотреблением алкоголем или наркотиками в анамнезе.
Лактоза
Таблетки Квентиакс содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Первый триместр
Умеренное количество опубликованных данных о подвергающейся воздействию беременности (т.е. от 300 до 1000 результатов беременности), включая отдельные отчеты и некоторые обсервационные исследования, не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития вследствие лечения кветиапином. Однако, исходя из всех имеющихся данных, однозначного вывода сделать нельзя. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин можно применять в период беременности только в том случае, если польза оправдывает потенциальный риск.
Третий триместр
Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Следовательно, новорожденные, чьи матери во время III триместра беременности лечились кветиапином, должны находиться под кропотливым наблюдением.
Период кормления грудью
На основании очень ограниченных данных из опубликованных отчетов об экскреции кветиапина в грудное молоко человека экскреция кветиапина в терапевтических дозах неопределенна. Из-за отсутствия достоверных данных необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии кветиапином, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от терапии для женщины.
Фертильность
Воздействие кветиапина на фертильность человека не оценивали. Известно, что в исследовании на крысах наблюдались эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, хотя они не имеют прямого отношения к людям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Учитывая, что кветиапин главным образом действует на ЦНС, пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к такому воздействию.
При исследовании многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемого по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13% от экспозиции при применении самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии препаратом Квентиакс .
Сопутствующее применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не влекло существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.
Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.
Для каждого показания назначают разные схемы дозировки. Следует убедиться, что назначенная пациенту дозировка соответствует его состоянию.
Лечение шизофрении.
Препарат Квентиакс следует применять дважды в сутки. Суточная доза в первые четыре дня составляет: 50 мг (первые сутки), 100 мг (вторые сутки), 200 мг (третие сутки) и 300 мг (четвертые сутки). После 4 дней лечения дозу необходимо титровать до обычно эффективных 300–450 мг/сут. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно корректировать в диапазоне от 150 мг до 750 мг в сутки.
Лечение маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве
Препарат Квентиакс следует применять дважды в сутки. Суточная доза в первые четыре дня лечения составляет: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. В дальнейшем дозу повышать (но не более чем на 200 мг в день) до 800 мг/сут до 6-го дня лечения.
В зависимости от клинической эффективности и переносимости дозу можно корректировать в диапазоне от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычная эффективная доза находится в пределах 400–800 мг/сут.
Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве
Препарат Квентиакс следует применять один раз перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней лечения составляет: 50 мг (первые сутки), 100 мг (вторые сутки), 200 мг (третие сутки) и 300 мг (четвертые сутки). Рекомендованная суточная дозировка – 300 мг. В клинических исследованиях не было дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективна для отдельных пациентов. Дозы свыше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов при плохой непереносимости препарата следует рассмотреть целесообразность снижения дозы до минимальной – 200 мг.
Профилактика рецидива заболевания при биполярном расстройстве
Для предупреждения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение Квентиакса SR при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратом Квентиакс в той же назначенной дозе перед сном. Дозу Квентиакса можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 до 800 мг/сут в зависимости от клинического ответа и переносимости у каждого отдельного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли самые низкие дозы.
Пациенты пожилого возраста
Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Квентиакс следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения и в период подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата Квентиакс ® , а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем применяемые младшим пациентам. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30-50% у пожилых людей по сравнению с младшими пациентами.
У пациентов от 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность применения лекарственного средства не исследовали.
Нарушение функции почек
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени
Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Квентиакс следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, особенно в течение начального периода подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу можно увеличивать с шагом 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости у каждого отдельного пациента.
Дети .
Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения детей не исследована, поэтому препарат не следует применять детям и подросткам (до 18 лет). (См. раздел «Особенности применения»).
Симптомы.
Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, гипотензия и антихолинергические эффекты.
Передозировка может привести к пролонгации интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанному сознанию, бреду и/или возбуждению, комы и летальному исходу.
Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск появления эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).
Лечение
Специфического антидота не существует. В случаях выраженной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую медикаментозную терапию, восстанавливать и контролировать проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию, деятельность сердечно-сосудистой системы.
Согласно общедоступной литературе, пациентов с делирием, возбуждением и явным антихолинергическим синдромом можно лечить физостигмином (1-2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Но это лечение не рекомендовано в качестве стандартного из-за негативных эффектов физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать только тогда, когда отсутствуют аберрации на ЭКГ. Нельзя использовать физостигмин при наличии аритмии, блокады сердца любой степени или расширения комплекса QRS.
Хотя предотвращение абсорбции при передозировке не исследовано, в случае тяжелой передозировки возможно промывание желудка, но не позднее чем через 1 час после приема препарата, применение активированного угля.
В случае передозировки кветиапина и стойкой артериальной гипотензии необходимо принять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков.
Следует избегать приема адреналина и допамина, поскольку бета-стимуляция может ухудшить состояние при артериальной гипотензии в условиях альфа-блокады, вызванной кветиапином.
Тщательный медицинский контроль состояния пациента должен продолжаться до его полного выздоровления.
Побочные реакции.
При приеме кветиапина чаще всего сообщали о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращение применения) препарата, повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня , увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы
Как и применение других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.
Частота возникновения нежелательных явлений при лечении кветиапином приведена ниже по такой классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко
(≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестная частота (невозможно оценить исходя из существующих данных).
1. См. См. раздел «Особенности применения».
2. Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2-х недель лечения и обычно исчезает при удлинении применения кветиапина.
3. Асимптоматическое повышение (отклонение от нормы к ЗХВМН в любое время) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глютамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения были обычно обратимы при продолжении лечения кветиапином.
4. Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие альфа1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов – обмороками, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»). .
5. Подсчет частоты этих побочных реакций проводился только на основе постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.
6. Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды
≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.
7. Рост частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдался только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.
8. Основанное на 7% увеличении массы тела по сравнению с начальным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.
9. Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через неделю после прекращения лечения.
10. Уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл
(≥1,694 ммоль/л) (пациенты старше 18 лет) как минимум в одном случае.
11. Уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл
(≥5,172 ммоль/л) (пациенты старше 18 лет) как минимум в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее значение среди пациентов с повышением уровня холестерина ЛПНП было 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).
12. См. текст ниже.
13. Тромбоциты ≤100х109/л как минимум в одном случае.
14. Согласно данным клинических исследований побочных реакций повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.
15. Уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет) >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин – в любое время.
16. Может привести к падению.
17. Холестерин ЛПВП
18. Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTC с
19. Отклонения от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по меньшей мере при одном обследовании.
20. О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщали во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
21. См. См. раздел «Фармакологические свойства».
22. Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11% пациентов, леченных кветиапином во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов максимальное среднее уменьшение уровня гемоглобина в любое время составляло 1,50 г/дл.
23. Часто наблюдалось на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или основных сердечных/респираторных заболеваний.
24. На основе отклонения от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение общего Т 4 , свободного Т 4 , общего Т 3 и свободного Т 3 составляло <0,8х НМН (пкмоль/л) и отклонение ТТГ составляет >5 мМЕ/л в любое время.
25. Согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).
26. Отклонение уровня нейтрофилов от базового ≥1,5х109 / л до <0,5х109 / л в любое время в течение лечения.
27. Основано на отклонении от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составило
1х10 9 клеток/л в любое время.
28. Основано на отклонении от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составило
≤Зх10 9 клеток/л в любое время.
29. Согласно сообщениям о побочных реакциях относительно метаболического синдрома, полученным во всех клинических исследованиях кветиапина.
30. Во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось более чем однократное усиление метаболических факторов, отрицательно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды (см. «Особенности применения»).
31. См. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».
32. Может возникнуть во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о возникновении брадикардии и связанных с этим явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапина.
33. На основе одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.
Случаи удлиненного интервала QT, желудочковой аритмии, внезапного невыясненного летального исхода, остановки сердца и аритмии типа «torsade de pointes» были доложены при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфическими для этого класса препаратов.
В связи с лечением кветиапином сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (TЕН), реакции кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Пациенты детского возраста
Те же ПРЛЗ, что были описаны выше у взрослых, следует рассматривать и среди детей и подростков. Таблица 2 обобщает ПРЛС, возникающие с более высокой частотой у пациентов детского и подросткового возраста (10–17 лет), чем у взрослых, или ПРЛС, которые не наблюдались в группе взрослых больных.
Прлз среди детей и подростков, ассоциированные с лечением кветиапином,
встречающиеся чаще, чем у взрослых, или не наблюдаются в группе взрослых пациентов
Частота возникновения нежелательных явлений определена по такой классификации: очень часто
(>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10 000).
Таблица 2
1 Уровни пролактина (пациенты 20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) для мужчин; >26 мкг/(>1130,428 пкмоль/л) для женщин в любое время. Менее 1% пациентов имели рост уровня пролактина >100 мкг/л.
2 На основе отклонений выше клинически значимых значений (на основе критериев Национального института здравоохранения) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любое время в двух кратковременных (3-6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков.
3 Примечание: частота соответствует наблюдаемой у взрослых, однако может быть связана с другими клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.
4 См. См. раздел «Фармакодинамика».
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Длительная эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с ТДР не оценивались, однако изучались долговременная эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.
Квентиакс ® не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих о его применении этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, что ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение АД). Кроме того, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.
Отсроченное влияние лечения Квентиакс на рост и половое созревание не изучалось в течение более 26 недель. Длительное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.
Во время плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Квентиакс ® с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании. .
Другие психические заболевания, по поводу которых назначается Квентиакс , могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.
Тщательное наблюдение за пациентами, особенно теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при дальнейших изменениях дозы. Пациентов (и их наблюдателей) следует предупредить о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.
В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдали у молодых больных (до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, которых лечили 3,0% против 0% соответственно). В клинических исследованиях, участие в которых принимали пациенты с ТДР, частота явлений, связанных с суицидом, у молодых пациентов (до 25 лет) составляла 2,1% (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1 ,3% (1/75) в группе плацебо.
Сонливость
Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, подобно сонливости, обычно возникающим во время периода титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм (падения), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует советовать соблюдать осторожность, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.
Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10 9 /л) редко наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Редко сообщалось об агранулоцитозе (тяжелой нейтропении с инфекцией) у пациентов, получавших кветиапин во время клинических испытаний, а также при применении в постмаркетинговый период (в том числе случаи с летальным исходом). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах двух месяцев после начала терапии кветиапином. Явная связь с дозой не была установлена. В течение постмаркетингового периода нормализация количества лейкоцитов и/или нейтрофилов происходила после прекращения терапии кветиапином. Возможные факторы риска возникновения нейтропении – снижение количества лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов при отсутствии факторов риска. Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных факторов, а также у пациентов с лихорадкой невыясненного генеза и применять соответствующие клинические меры.
Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0×109 / л. Рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет появления симптомов инфекции и уровня нейтрофилов (пока они не превысят уровень < 1,5×10 9 /л (см. раздел «Фармакологические свойства»)).
Во время лечения кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корректировать.
Гипергликемия развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с редко наблюдавшимися кетоацидозом или запятой, включая несколько случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные действия»). В нескольких случаях у пациентов была увеличена масса тела, что может являться фактором риска. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить в соответствии с действующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся какими-либо антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, нуждаются в надзоре по поводу возникновения симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, страдающие сахарным диабетом или имеющие факторы риска сахарного диабета должны регулярно проверяться об ухудшении контроля уровня глюкозы. Вес следует постоянно контролировать.
Учитывая изменения показателей массы тела, глюкозы крови (см. Гипергликемия) и липидов, наблюдавшихся во время клинических исследований, существует вероятность усиления метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение.
В ходе клинических исследований и при применении согласно инструкции по медицинскому применению кветиапин не вызывал устойчивого увеличения абсолютных QT-интервалов. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае других антипсихотиков, следует соблюдать осторожность, назначая кветиапин пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам с удлиненным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность в случае назначения кветиапина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, или с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, имеют повышенный риск летального исхода по сравнению с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований по изучению кветиапина у пациентов пожилого возраста, страдавших деменцией, причинной связи между лечением кветиапином и летальным исходом установлено не было.
Запор – фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»), в частности, летальные случаи у пациентов, которые имели более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника. , и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они влекут запор.
Воздействие на печень
Лечение препаратом Квентиакс следует прекратить при развитии желтухи.
Сообщалось о случаях панкреатита во время клинических испытаний и постмаркетингового применения, но взаимосвязь не была установлена. В сообщениях о постмаркетинговом применении многие пациенты имели такие факторы риска развития панкреатита, как увеличение уровня триглицеридов (см. раздел «Особенности применения. Липиды»), желчные камни и употребление алкоголя.
Во время проведения клинических исследований, а также постмаркетингового периода сообщалось о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина пациентам при подозрении на кардиомиопатию или миокардит.
Данные относительно применения кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены, однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). Наблюдался аддитивный эффект на третьей неделе лечения.
Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения беременных не установлены. Возможное влияние на органы зрения плода не изучалось. Согласно информации о нескольких беременностях, в течение которых применялся кветиапин, наблюдалось развитие симптомов неонатальной абстиненции у новорожденных. Поэтому в период беременности Квентиакс можно назначать, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, отмечали симптомы отмены препарата.
Новорожденные, матери которых в III триместре принимали антипсихотические препараты (включая кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут изменяться по уровню тяжести и продолжительности после родов. Наблюдались следующие побочные реакции: возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под пристальным наблюдением.
Кормление грудью
Есть сообщения о том, что кветиапин проникает в грудное молоко человека, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестна. Женщинам, кормящим грудью, желательно прекратить кормление в течение лечения кветиапином или прекратить лечение на период кормления грудью.
При приеме кветиапина чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращение применения) препарата, повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня , увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы
Частота возникновения нежелательных явлений при лечении кветиапином приведена ниже такой классификации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко ( ≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестная частота (невозможно оценить исходя из существующих данных).
3. Асимптоматическое повышение (отклонение от нормы до > 3× высший предел нормы (ВМН) в любое время) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глютамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения были обычно обратимы при продолжении лечения кветиапином.
4. Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие альфа1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией, а у некоторых пациентов – обмороками, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»). ).
5. Очень редко сообщалось об обострении уже имеющегося сахарного диабета.
6. Подсчет частоты этих побочных реакций проводился только на основе постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.
7. Уровень глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.
8. Рост частоты дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдался только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.
9. > 7 % при увеличении массы тела по сравнению с начальным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.
10. Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через неделю после прекращения лечения.
11. Уровень триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) как минимум в одном случае.
12. Уровень холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) как минимум в одном случае . Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее значение у пациентов с таким повышением уровня холестерина ЛПНП было 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).
13. См. ниже.
14. Тромбоциты ≤ 100×109/л как минимум в одном случае.
15. Согласно данным клинических исследований побочных реакций повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.
16. Уровень пролактина (пациенты в возрасте > 18 лет) > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин в любое время.
17. Может привести к падению.
18. Холестерин ЛПВП < 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; < 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любое время.
19. Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTC с < 450 мс до ≥ 450 мс с повышением на ≥ 30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, имеющих отклонения к клинически значимому уровню, сходны в группах кветиапина и плацебо.
20. Отклонения от > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л по меньшей мере при одном обследовании.
21. О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветиапином или после прекращения лечения препаратом (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
22. См. См. раздел «Фармакологические свойства».
23. Снижение уровня гемоглобина до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11% пациентов, леченных кветиапином во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов максимальное среднее уменьшение уровня гемоглобина в любое время составляло 1,50 г/дл.
24. Часто наблюдалось на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или основных сердечных/респираторных заболеваний.
25. Отклонение от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение общего Т 4 , свободного Т 4 , общего Т 3 и свободного Т 3 составляло < 0,8 × нижний предел нормы (НМН) (пкмоль/л), а отклонение ТТГ составляло > 5 мМЕ/л в любое время.
26. Увеличение частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).
27. Отклонение уровня нейтрофилов от базового ≥1,5×109 / л до <0,5×109 / л в любое время в течение лечения.
28. Отклонение от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло >1×10 9 клеток/л в любое время.
29. Отклонение от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составляло ≤3×109 клеток /л в любое время.
30. Согласно сообщениям о побочных реакциях относительно метаболического синдрома, полученным во всех клинических исследованиях кветиапина.
31. Во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось большее, чем однократное усиление метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды (см. раздел «Особенности применения»).
32. См. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».
33. Может возникнуть во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о возникновении брадикардии и связанных с этим явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапина.
Случаи удлиненного интервала QT, желудочковой аритмии, внезапного невыясненного летального исхода, остановки сердца и аритмии типа torsade de pointes были зафиксированы при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфическими для этого класса препаратов.
5 лет.
Лекарственное средство не нуждается в особых условиях хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
КРКА, д.д., новое место, Словения.
КРКА-ФАРМА д.о.о., Хорватия.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Облако цеста 6, 8501 Ново место, Словения.
В. Холевца, 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия.
Людям с нарушением зрения 