действующее вещество: атомоксетин;
1 капсула содержит атомоксетина в форме гидрохлорида атомоксетина 10 мг, 18 мг, 25 мг, 40 мг или 60 мг;
вспомогательное вещество: прежелатинизированный крахмал, капсула;
состав оболочки капсулы:
10 мг: желатин, титана диоксид (Е 171);
18 мг: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172);
25 мг, 40 мг, 60 мг: желатин, титана диоксид (Е 171), FD&C синий № 2 (Е 132), железа оксид желтый (Е 172).
Капсулы.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 10 мг – белые непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы с надписями черного цвета «Р» на крышечке и «АТХ» над «10 mg» на корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком;
капсулы по 18 мг – непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы с надписями черного цвета «Р» на золотистой крышечке и «АТХ» над «18 mg» на белом корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком;
капсулы по 25 мг – непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы с надписями черного цвета «Р» на синей крышечке и «АТХ» над «25 mg» на белом корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком;
капсулы по 40 мг – синие непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы с надписями черного цвета «Р» на крышечке и «АТХ» над «40 mg» на корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком;
капсулы по 60 мг – непрозрачные твердые желатиновые кони-снап капсулы с надписями черного цвета «Р» на синей крышечке и «АТХ» над «60 mg» на золотистом корпусе; капсулы заполнены белым или беловатым порошком.
Психостимулирующие и ноотропные средства. Симпатомиметики центрального действия. Атомоксетин. Код ATX N06B A09.
Фармакодинамика.
Атомоксетин является высокоселективным и мощным ингибитором пресинаптического переносчика норадреналина, вероятный механизм действия которого заключается в том, что он оказывает косвенное влияние на переносчиков серотонина и дофамина. Атомоксетин имеет минимальную аффинность с другими норадренергическими рецепторами или другими переносчиками, или рецепторами нейротрансмиттеров. Атомокситен имеет два главных окислительных метаболита – 4-гидроксиатомокситен и N-десметилатомокситин. 4-гидроксиатомоксетин имеет одинаковую с атомоксетином эффективность как ингибитор переносчика норадреналина, но в отличие от атомоксетина этот метаболит также имеет определенную ингибиторную активность в отношении переносчика серотонина. Однако любое влияние на этот переносчик обычно является минимальным, поскольку большая часть 4-гидроксиатомоксетина подвергается дальнейшему метаболизму, поэтому циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях (1% концентрации атомоксетина у пациентов, являющихся активными метаболизаторами, и 0,1% концентрации атомоксетина у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами). N-десметилатомоксетин имеет значительно более низкую фармакологическую активность по сравнению с атомоксетином. Он циркулирует в плазме крови в низших концентрациях у активных метаболизаторов и в концентрациях, сравнимых с показателями исходного лекарственного средства, медленных метаболизаторов в стабильном состоянии.
Атомоксетин не является психостимулятором и не является производным амфетамина. В процессе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования адиктогенного потенциала у взрослых с сравнением эффектов атомоксетина и плацебо атомоксетин не ассоциировался с моделью реакции, указывающей на свойства стимулятора или эйфорианта.
Клиническая эффективность и безопасность
Применение детям
Известно, что атомоксетин был исследован в процессе испытаний с участием детей и подростков с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Зафиксировано статистически значимое преимущество атомоксетина перед плацебо по снижению признаков и симптомов СДВГ, а также по поддержанию ответа.
Через год лечения атомоксетином пациенты были менее подвержены рецидиву или частичному возвращению симптомов по сравнению с пациентами, которые прекратили активное лечение и перешли на плацебо. У детей и подростков необходимо проводить периодическую оценку эффективности продолжающейся терапии во время длительного лечения.
Атомоксетин был эффективен как при применении 1 раз в сутки, так и при распределении дозы на два приема – утром и после обеда/ рано вечером.
Исследование активного компаратора
Известно, что в исследовании, целью которого было подтверждение не меньшей эффективности атомоксетина по сравнению со стандартным метилфенидатом с пролонгированным высвобождением, компаратор ассоциировался с более высокой частотой ответа, чем атомоксетин.
Применение взрослым
Известно, что применение атомоксетина изучалось в процессе испытаний с участием взрослых пациентов, диагноз которых отвечал диагностическим критериям DSM-IV по СДВГ. Было зафиксировано статистически значимое преимущество атомоксетина перед плацебо в снижении признаков и симптомов СДВГ. При анализе клинически значимого ответа в исследованиях постоянно отмечались статистически значимо более высокие показатели ответа, чем у пациентов, получавших плацебо.
Известно, что в исследованиях с участием пациентов с СДВГ и сопутствующим алкоголизмом или социальным тревожным расстройством наблюдалось ослабление симптомов СДВГ. В процессе исследования с участием пациентов, злоупотреблявших алкоголем, между группами атомоксетина и плацебо не было отмечено различий в потреблении алкоголя. В процессе исследования с участием пациентов с социальным тревожным расстройством применение атомоксетина не ухудшило течение последнего.
Известно, что в исследовании была продемонстрирована эффективность атомоксетина в поддержании ответа на лечение.
Исследование влияния на интервал QT/QTc
В процессе исследования влияния на интервал QT/QTc с участием здоровых добровольцев с медленным метаболизмом CYP2D6 у лиц, получавших однократную дневную дозу атомоксетина до 60 мг, было продемонстрировано, что при наибольшей ожидаемой концентрации атомоксетина его влияние на интервал QTc статистически значимо не отличалось. в группе плацебо. Наблюдалось незначительное увеличение интервала QTc с повышением концентрации атомоксетина.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические показатели атомоксетина у детей подобны таковым у взрослых. Фармакокинетика атомоксетина не оценивалась у детей младше 6 лет.
Абсорбция. Атомоксетин быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения, достигая средней максимальной концентрации в плазме крови (C max ) приблизительно через 1-2 ч после приема дозы. Абсолютная биодоступность атомоксетина после перорального применения составляла от 63 до 94% в зависимости от расхождений между пациентами в умеренном пресистемном метаболизме. Атомоксетин можно применять независимо от еды.
Деление. Атомоксетин широко распределяется и активно (98%) связывается с белками плазмы крови, прежде всего альбумином.
Биотрансформация. Атомоксетин подвергается биотрансформации в основном через путь цитохромного фермента P450 2D6 (CYP2D6). Пациенты с медленным метаболизмом цитохромного фермента P450 2D6 (CYP2D6) составляют примерно 7% группы представителей европеоидной расы и имеют более высокую концентрацию атомоксетина в плазме крови по сравнению с таковой у пациентов с нормальной активностью (активными метаболизаторами). У пациентов с медленным метаболизмом площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) атомоксетина примерно в 10 раз больше, C ss,max примерно в 5 раз больше, чем у пациентов с активным метаболизмом. Основным окислительным метаболитом является 4-гидроксиатомоксетин, быстро поддающийся глюкуронидации.
4-гидроксиатомоксетин обладает одинаковой активностью с атомоксетином, но циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомокситин образуется в основном CYP2D6, у лиц с недостаточностью активности CYP2D6 4-гидроксиатомокситен может образовываться несколькими другими цитохромными ферментами P450, но с более низкой скоростью. Атомоксетин не ингибирует и не индуцирует CYP2D6 в терапевтических дозах.
Вывод. Средний период полувыведения атомоксетина после перорального применения составляет 3,6 ч у пациентов с активным метаболизмом и 21 ч – у пациентов с медленным метаболизмом. Атомокситен выводится главным образом как 4-гидроксиатомокситен- O -глюкуронид, преимущественно с мочой.
Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика атомоксетина линейна в исследованном диапазоне доз как у пациентов с активным метаболизмом, так и у пациентов с пассивным метаболизмом.
Особые группы пациентов
Повреждение печени приводит к снижению клиренса атомоксетина, повышению влияния атомоксетина (AUC увеличивается в 2 раза при умеренном повреждении, в 4 раза – при тяжелом повреждении) и удлинению периода полувыведения исходного лекарственного средства по сравнению с таковым у здоровых добровольцев с одинаковым генотипом активного метаболизатора CY. У пациентов с умеренным или тяжелым повреждением печени (класс B и C по шкале Чайлда-Пью) начальные и целевые дозы требуют корректировки.
Средняя концентрация атомоксетина в плазме крови у пациентов с терминальной стадией почечной болезни (ТСНХ) в целом была выше среднего показателя у здоровых добровольцев в соответствии с повышением значений Cmax (разница 7 %) и AUC 0-∞ (разница примерно 65%). После поправки на массу тела разногласия между двумя группами минимизируются. Фармакокинетика атомоксетина и его метаболитов у пациентов с ТСНХ указывает, что потребности в коррекции дозы нет.
Лечение синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей от 6 лет и взрослых как часть комплексной программы лечения.
Лечение должен начать специалист, имеющий опыт лечения СДВГ, например педиатр, детский/подростковый психиатр или психиатр. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с текущими критериями DSM (Критерии по диагностике и статистическому учету психических расстройств) или руководством МКБ (Международная классификация болезней).
У взрослых следует подтвердить наличие симптомов СДВГ, возникших в детском возрасте. Целесообразно вовлечь в процесс принятия решения незаинтересованное лицо; не следует начинать лечение атомоксетином, если наличие симптомов СДВГ в детстве не подтверждено. Диагноз не может быть поставлен исключительно при наличии одного или нескольких симптомов СДВГ. На основании клинической оценки у пациентов должны быть симптомы СДВГ по меньшей мере средней тяжести, что подтверждается функциональным нарушением средней тяжести по меньшей мере в двух отраслях (например, в социальной, научной и/или профессиональной деятельности), которые влияют на различные аспекты жизни человека.
Дополнительная информация по безопасности применения этого лекарственного средства
Комплексная программа лечения обычно охватывает психологические, образовательные и социальные мероприятия и направлена на стабилизацию состояния пациентов с поведенческим синдромом, который характеризуется симптомами, которые могут включать хроническую неустойчивость внимания, патологическое отвлечение, эмоциональную лабильность, импульсивность, умеренную или тяжелую гиперактивность. на ЭЭГ. В некоторых случаях возможно нарушение обучаемой способности.
Фармакологическое лечение показано не всем пациентам с этим синдромом, поэтому решение о применении лекарственного средства должно основываться на тщательной оценке выраженности симптомов и степени нарушения с учетом возраста пациента и длительности симптомов.
Повышенная чувствительность к атомоксетину или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.
Атомоксетин нельзя применять в сочетании с ингибиторами моноаминооксидазы (MAO).
Атомоксетин не следует применять в течение как минимум 2 нед после прекращения терапии с применением ингибиторов MAO. Прием ингибиторов МАО нельзя начинать раньше, чем через две недели после прекращения приема атомоксетина.
Атомоксетин нельзя применять пациентам с узкоугловой глаукомой, поскольку во время клинических исследований действие атомоксетина было ассоциировано с повышением частоты случаев мидриаза.
Атомоксетин нельзя применять пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями или цереброваскулярными нарушениями. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания могут включать тяжелую артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, окклюзивное повреждение артерий, стенокардию, гемодинамически значимый врожденный порок сердца, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, каналы нарушений, аритмии и потенциально угрожающие жизни аритмии. Тяжелые цереброваскулярные расстройства могут включать аневризм сосудов головного мозга или инсульт.
Атомоксетин нельзя применять пациентам с феохромоцитомой, в том числе в анамнезе.
Влияние других лекарственных средств на атомоксетин
Ингибиторы MAO. Атомоксетин не следует применять с ингибиторами MAO.
Ингибиторы CYP2D6 (ингибиторы обратного захвата серотонина (например флуоксетин, пароксетин), хинидин, тербинафин). У пациентов, получавших вышеупомянутые лекарственные средства, влияние атомоксетина приблизительно в 6-8 раз выше, а C ss, max приблизительно в 3-4 раза выше, поскольку атомоксетин предпочтительно метаболизируется путем CYP2D6. Для пациентов, принимающих лекарственные средства ингибиторов CYP2D6, рекомендуется более медленное титрование и окончательное снижение дозировки атомоксетина. Если применение ингибитора CYP2D6 назначается или отменяется после титрования соответствующей дозы атомоксетина, клинический ответ и толерантность к лекарственному препарату у каждого пациента следует повторно оценить для определения потребности в корректировке дозы.
Рекомендуется с осторожностью комбинировать применение атомоксетина с мощными ингибиторами цитохромных ферментов P450, отличными от CYP2D6, для пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6, поскольку риск клинически значимого повышения влияния атомоксетина in vivo не исследовался.
Сальбутамол и другие β2-агонисты. Атомоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим высокую дозу сальбутамола (или других β2-агонистов) в аэрозольной форме или путем системного введения, поскольку действие сальбутамола на сердечно-сосудистую систему может усиливаться.
В клинических исследованиях были получены противоречивые данные по их взаимодействию. Системное применение сальбутамола (600 мкг внутривенно в течение 2 ч) в комбинации с атомоксетином (60 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) вызывает повышение сердечных сокращений и АД. Этот эффект чаще всего наблюдался после предварительного сопутствующего применения сальбутамола и атомоксетина, но параметры возвращались к исходным значениям в конце восьми часов после применения. В то же время в процессе другого исследования с участием здоровых добровольцев монголоидной расы, которые являются активными метаболизаторами атомоксетина, влияние на артериальное давление и сердцебиение стандартной ингаляционной дозы сальбутамола (200 мкг) не усиливалось при краткосрочном сопутствующем применении атомоксетина (80 мг). .
Следует контролировать показатели частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления и, если нужно, корректировать дозы атомоксетина или сальбутамола (или других β2-агонистов) при значительном повышении ЧСС и артериального давления при совместном применении вышеуказанных лекарственных средств.
Существует вероятность повышенного риска удлинения интервала QT, если атомоксетин применяют с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (такими как нейролептики, антиаритмические средства классов IA и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, трициклические антидепрессанты, литий , вызывающие электролитный дисбаланс (такие как тиазидные диуретики), и лекарственными средствами, ингибирующими CYP2D6.
Применение атомоксетина связано с возможным риском возникновения эпилептических приступов. Следует с осторожностью применять атомоксетин с лекарственными средствами, снижающими порог приступа (такими как трициклические антидепрессанты или ингибиторы обратного захвата серотонина, нейролептики, фенотиазины или бутирофенон, мефлохин, хлорохин, бупропион или трамадол). Кроме того, следует с осторожностью прекращать сопутствующую терапию бензодиазепинами из-за потенциальной возможности развития эпилептических приступов, связанных с синдромом отмены.
Антигипертензивные лекарственные средства. Следует с осторожностью использовать атомоксетин с антигипертензивными лекарственными средствами. Из-за возможного влияния на АД атомоксетин может снижать эффективность антигипертензивных лекарственных средств, применяемых для лечения артериальной гипертензии. Необходимо контролировать АД у пациентов и при значительных изменениях его показателей корректировать дозы атомоксетина или антигипертензивных лекарственных средств.
Вазопрессорные и лекарственные средства, повышающие артериальное давление. Из-за возможного воздействия на артериальное давление атомоксетин следует с осторожностью применять сопутствуя с вазопрессорными лекарственными средствами и лекарственными средствами, которые могут повышать артериальное давление (например, сальбутамол). Следует контролировать артериальное давление у пациентов и в случае значительных изменений артериального давления необходимо корректировать дозы атомоксетина или вазопрессорных лекарственных средств и лекарственных средств, которые могут повышать артериальное давление.
Лекарственные средства, влияющие на норадреналин. Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении с атомоксетином влияющих на норадреналин лекарственных средств в связи с возможным добавлением или усилением фармакологического воздействия лекарственных средств. Примерами таких лекарственных средств являются антидепрессанты, такие как имипрамин, венлафаксин и миртазапин или противоотечные средства – псевдоэфедрин или фенилэфрин.
Лекарственные средства, влияющие на уровень рН желудка. Лекарственные средства, повышающие уровень pH желудка (гидроксид магния/гидроксид алюминия, омепразол) не влияли на биодоступность атомоксетина.
Лекарственные средства, обладающие высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Проводились in vitro исследования медикаментозного вытеснения для атомоксетина и других лекарственных средств, имеющих высокий уровень связывания с белками в терапевтических концентрациях. Варфарин, ацетилсалициловая кислота, фенитоин или диазепам не влияли на связывание атомоксетина с человеческим альбумином. Подобным образом, атомоксетин не влиял на связывание этих лекарственных средств с человеческим альбумином.
Цитохромные ферменты P450. Атомоксетин не вызывал клинически значимого ингибирования или индуцирования цитохромных ферментов P450, включая CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 и CYP2C9.
Суицидальное поведение
У пациентов во время терапии атомоксетином наблюдалось суицидальное поведение (пробы самоубийства и суицидальные мысли). Во время двойных слепых клинических исследований суицидальное поведение отмечалось редко, но чаще у детей, которым проводили терапию атомоксетином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в группе которых случаи не наблюдались. Во время двойных слепых клинических исследований с участием взрослых частота суицидального поведения как у пациентов, получавших плацебо, так и у тех, кто лечился атомоксетином, была одинаковой. Пациенты, получающие терапию по поводу СДВГ, должны находиться под наблюдением по поводу возникновения или ухудшения суицидального поведения.
Внезапная смерть и уже существующие нарушения сердечной деятельности
Сообщалось о случаях внезапной смерти у пациентов со структурными пороками сердца, которым проводили терапию атомоксетином в обычных дозах. Несмотря на то, что некоторые серьезные структурные пороки в одиночку могут повысить риск внезапной смерти, атомоксетин следует применять пациентам с известными структурными сердечными пороками с осторожностью и только после консультации с врачом-кардиологом.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Атомоксетин может влиять на ЧСС и АД (АД). У большинства пациентов, принимающих атомоксетин, наблюдается умеренное повышение уровня ЧСС (в среднем < 10 уд/мин) и/или повышение АД (в среднем < 5 мм рт. ст.).
Однако сводные данные контролируемых и неконтролируемых клинических исследований СДВГ показывают, что примерно 8-12% детей и подростков и 6-10% взрослых испытывают более выраженные изменения в ЧСС (20 уд/мин и выше) и АД (15-20 мм рт. ст. .и выше). Анализ данных этих клинических исследований показал, что примерно у 15-26% детей и подростков и у 27-32% взрослых наблюдались такие изменения в уровнях ЧСС и АД при продолжении терапии атомоксетином или отмечалось увеличение прогрессирования заболевания. Долгосрочные стойкие изменения АД могут влиять на такие клинические последствия, как гипертрофия миокарда. Полученные данные свидетельствуют о том, что пациентам, нуждающимся в применении атомоксетина, перед началом лечения необходимо провести тщательный сбор анамнеза и физический осмотр о наличии болезни сердца,
Рекомендуется регулярный контроль ЧСС и АД с записью результатов до начала лечения, во время лечения и после каждой корректировки дозы и в дальнейшем по меньшей мере 1 раз в 6 месяцев для выявления возможных клинически значимых ростов вышеупомянутых показателей. Для детей рекомендуется использовать процентный метод оценки АД. Для взрослых следует придерживаться текущих руководств по контролю артериальной гипертензии.
Атомоксетин не следует назначать пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями или цереброваскулярными нарушениями. Атомоксетин следует с осторожностью применять пациентам, состояние основного заболевания которых может ухудшиться за счет повышенного уровня АД и ЧСС, например пациентам с артериальной гипертензией, тахикардией, сердечно-сосудистыми заболеваниями или цереброваскулярными нарушениями.
Пациентам, у которых при приеме атомоксетина развивались симптомы, свидетельствующие о заболеваниях сердца, такие как учащенное сердцебиение, боль в животе из-за физической нагрузки, беспричинная обморок, одышка и другие, следует немедленно обратиться к врачу-кардиологу.
Атомоксетин следует с осторожностью применять пациентам с врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT или с удлинением интервала QT в семейном анамнезе.
В связи с наличием сообщений о случаях ортостатической гипотензии атомоксетин следует с осторожностью применять при любом состоянии, при котором у пациента может развиться склонность к артериальной гипотензии, или при состоянии, ассоциированном с внезапным повышением уровня АД или ЧСС.
Цереброваскулярные нарушения
Следует проводить контроль неврологических признаков и симптомов у пациентов с дополнительными факторами риска развития цереброваскулярных нарушений (сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, сопутствующая терапия средствами для повышения АД) при каждом визите к врачу после начала лечения атомоксетином.
Со стороны печени
Очень редко сообщалось о случаях повреждения печени, что проявляется повышением уровня печеночных ферментов, билирубина и развитием желтухи. Также очень редко наблюдались случаи тяжелого повреждения печени, включая острую печеночную недостаточность. Применение атомоксетина необходимо прекратить пациентам с желтухой или лабораторно подтвержденным поражением печени и не следует восстанавливать.
Психотические симптомы и мании
Во время лечения с применением обычных доз возможно возникновение психотических симптомов и маний, например галлюцинаций, бредов, маний и возбуждения, у пациентов, не имевших их в анамнезе. В случае возникновения таких симптомов следует рассмотреть возможность наличия причинной связи с атомоксетином и прекращения терапии. Не исключена возможность обострения существующих психотических расстройств и маний, что связано с лечением атомоксетином.
Агрессивное поведение, враждебность, эмоциональная изменчивость
Враждебность (преимущественно агрессия, противодействие и гнев) чаще наблюдалась во время клинических исследований с участием детей, применявших атомоксетин, по сравнению с получавшими плацебо. Эмоциональная изменчивость чаще наблюдалась во время клинических исследований с участием детей, применявших атомоксетин, по сравнению с получавшими плацебо. Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу возникновения или ухудшения суицидального поведения, враждебности и эмоциональной изменчивости.
Возможны аллергические реакции
У пациентов, применявших атомоксетин, нечасто сообщалось о возникновении аллергических реакций, включая анафилактические реакции, зуд, ангионевротический отек, крапивницу.
Эпилептические приступы
Атомоксетин связан с возможным риском эпилептических приступов. Атомоксетин с осторожностью следует применять пациентам с приступами в анамнезе. Прекращение применения атомоксетина целесообразно для любого пациента, у которого развивается приступ или возрастает частота приступов, если не определена другая причина.
Рост и развитие
Рост и развитие у детей и подростков следует контролировать при лечении атомоксетином. За пациентами, нуждающимися в длительной терапии, необходимо наблюдать; может быть целесообразным снижение дозы или прекращение терапии для пациентов, которые не растут или должным образом не набирают вес.
Клинические данные не указывают на вредное влияние атомоксетина на познавательную способность или половое созревание, хотя данные длительных исследований ограничены. Таким образом, за пациентами, нуждающимися в длительной терапии, необходимо внимательное наблюдение.
Развитие или ухудшение коморбидных состояний депрессии, тревожности или тика
В процессе контролируемых исследований с участием детей с СДВГ и коморбидным хроническим двигательным тиком или синдромом Туретта пациенты, применявшие атомоксетин, не испытывали ухудшения тика по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В процессе контролируемых исследований с участием взрослых со СДВГ и коморбидным большим депрессивным расстройством пациенты, применявшие атомоксетин, не испытывали депрессии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В процессе двух плацебо-контролируемых исследований (одно – с участием детей и подростков, другое – с участием взрослых пациентов) с участием пациентов с СДВГ и коморбидного тревожного расстройства пациенты, применявшие атомоксетин, не испытывали ухудшения тревожности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
В постмаркетинговых отчетах редко сообщалось о тревожности и депрессии или депрессивном настроении, очень редко – о случаях тика у пациентов, применявших атомоксетин. Необходимо контролировать пациентов с СДВГ по поводу возникновения или ухудшения симптомов тревожности, угнетения настроения и депрессии или тика.
Пациенты, получающие лечение от СДВГ, должны находиться под наблюдением по поводу возникновения или ухудшения симптомов тревожности, ухудшения настроения и депрессии или тика.
Применение детям до 6 лет.
Не следует применять атомоксетин пациентам младше 6 лет, поскольку эффективность и безопасность применения данного лекарственного средства для этой возрастной группы не установлены.
Другое терапевтическое применение
Атомоксетин не предназначен для лечения случаев глубокой депрессии и/или тревожности, поскольку результаты клинических исследований, проводимых с участием взрослых с этими состояниями, не оказывали никакого эффекта лекарственного средства по сравнению с плацебо.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Исследования на животных в целом не указывают на прямое вредное влияние на беременность, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Для атомоксетина клинические данные по влиянию на беременность ограничены. Такие данные недостаточно для того, чтобы подтвердить или опровергнуть взаимосвязь между приемом атомоксетина и неблагоприятными последствиями во время беременности и/или лактации. Атомоксетин не следует использовать во время беременности, если ожидаемая польза не оправдывает потенциального риска для плода.
Период кормления грудью. Атомоксетин и/или его метаболиты проникали в молоко крыс. Экскретируется ли атомоксетин в грудном молоке человека, неизвестно. Из-за недостаточного количества данных следует избегать применения атомоксетина при кормлении грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Данные о влиянии на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами ограничены. Атомоксетин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. У пациентов детского и взрослого возраста применение атомоксетина было связано с развитием большей утомляемости, сонливости и головокружения по сравнению с плацебо. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами, пока они не удостоверятся, что атомоксетин не влияет на их внимание и работоспособность.
Препарат предназначен для перорального применения.
Препарат можно применять 1 раз в сутки, утром, независимо от еды. Пациентам, у которых применение атомоксетина 1 раз в сутки не дает удовлетворительного клинического эффекта (переносимость [тошнота или сонливость] или эффективность), можно рекомендовать применение препарата 2 раза в сутки, утром и после обеда или рано вечером с равным распределением суточной дозы.
Дети
Дозировка для детей с массой тела до 70 кг. Начать лечение нужно с общей суточной дозы – примерно 0,5 мг/кг массы тела. Эту дозу следует принимать не менее 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет примерно 1,2 мг/кг/сутки (в зависимости от массы пациента и имеющихся доз атомоксетина). Дополнительного эффекта от доз выше 1,2 мг/кг/сут не наблюдается. Безопасность отдельных доз свыше 1,8 мг/кг/сутки и общих дневных доз свыше 1,8 мг/кг систематически не оценивалась. В некоторых случаях целесообразно продолжить лечение в зрелом возрасте.
Дозировка для детей с массой тела более 70 кг. Начинать лечение следует с суточной дозы 40 мг. Эту дозу следует принимать по меньшей мере в течение 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая суточная дозировка составляет 80 мг. Дополнительного эффекта от доз выше 80 мг не наблюдается. Максимальная суточная доза составляет 100 мг. Безопасность отдельных доз свыше 120 мг и суточных доз свыше 150 мг систематически не оценивалась.
Дозировка для взрослых. Начать лечение следует с суточной дозы 40 мг. Эту дозу следует поддерживать по меньшей мере в течение 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая суточная дозировка составляет от 80 мг до 100 мг. Максимальная суточная доза составляет 100 мг. Безопасность отдельных доз свыше 120 мг и суточных доз свыше 150 мг систематически не оценивалась.
Дополнительная информация по безопасности применения этого препарата
Изучение состояния пациентов для лечения. До назначения препарата следует ознакомиться с анамнезом и провести начальную оценку сердечно-сосудистого состояния пациентов, включая контроль АД и ЧСС (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Постоянный контроль. Пациенты должны проходить регулярный контроль состояния сердечно-сосудистой системы, АД и пульса, результаты которого должны быть зарегистрированы после каждой коррекции дозы и в дальнейшем не реже одного раза в шесть месяцев. Для детей рекомендуется использовать процентный метод оценки АД. Для взрослых следует придерживаться текущих руководств по контролю за артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»).
Отказ от лечения
В программе исследований выраженных симптомов абстиненции описано не было. При значительных отрицательных эффектах применение атомоксетина можно прекратить немедленно или путем постепенного уменьшения дозы.
Лечение атомоксетином не должно быть бессрочным. Следует выполнить повторную оценку необходимости продления лечения более 1 года, особенно если пациент достиг стабильного и удовлетворительного ответа.
Программа комплексного лечения обычно содержит психологические, учебные и социальные мероприятия и направлена на стабилизацию состояния пациентов с поведенческим синдромом, характеризующуюся симптомами, к которым могут относиться хронический длительный недостаточный объем внимания, склонность к отвлечению, эмоциональная изменчивость, импульсивность, умеренная или значительная гиперактивность, незначительные неврологические признаки и отклонения в электроэнцефалограмме. Нарушение обучаемой способности не обязательно.
Фармакологическое лечение показано не для всех пациентов с этим синдромом, поэтому решение о применении лекарственного средства должно основываться на тщательной оценке тяжести симптомов у пациента и патологии с учетом возраста ребенка и устойчивости симптоматики.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлда-Пью) начальные и конечные дозы следует снизить до 50% обычной дозы. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда-Пью) начальную дозу и конечные дозы следует снизить до 25% обычной дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты с почечной недостаточностью . Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности испытывали более высокое системное влияние атомоксетина, чем здоровые добровольцы (повышение примерно на 65%), но разницы не наблюдалось, если влияние корректировалось с учетом дозы в расчете на единицу массы тела. Таким образом, атомоксетин можно назначать пациентам с СДВГ с терминальной стадией почечной недостаточности или с более низкой степенью почечной недостаточности с использованием обычного режима дозирования. Атомоксетин может обострять артериальную гипертензию у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Приблизительно 7% представителей европеоидной расы имеют генотип, который соответствует нефункциональному ферменту CYP2D6 (так называемые медленные метаболизаторы CYP2D6). Пациенты с этим генотипом испытывают в несколько раз более высокое влияние атомоксетина по сравнению с пациентами с функциональным ферментом. Таким образом, медленные метаболизаторы больше подвержены риску негативных явлений (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Для пациентов с генотипом, отвечающим медленным метаболизаторам, рекомендуется более низкая начальная доза и более медленное повышение дозы.
Пациенты пожилого возраста. Применение атомоксетина пациентам от 65 лет систематически не оценивалось.
Дети до 6 лет. Безопасность и эффективность применения атомоксетина детям до 6 лет не установлены, поэтому препарат не следует применять для лечения детей этой возрастной категории (см. раздел «Особенности применения»).
Способ применения
Для перорального приема. Монсетин можно применять независимо от еды.
Капсулы атомоксетина следует проглатывать целиком, их не следует раскрывать. Атомоксетин является веществом, раздражающим глаза. В случае попадания содержимого капсулы на слизистую глаза следует немедленно промыть поврежденный глаз водой и обратиться к врачу. Руки и загрязненные поверхности следует промыть водой.
Симптомы. В процессе постмаркетинговых исследований поступали отчеты о нелетальных острых и хронических передозировках только атомоксетином. Самыми распространенными симптомами, сопровождавшими острую и хроническую передозировку, были желудочно-кишечные расстройства, сонливость, головокружение, тремор, нарушения поведения. Также сообщалось о гиперактивности и тревожности. Наблюдались признаки и симптомы, соответствующие легкой или умеренной активизации симпатической нервной системы (например, тахикардия, повышение АД, мидриаз, сухость во рту), и поступали сообщения о зуде и сыпи. Большинство случаев было от легких до умеренных. В некоторых случаях передозировка, связанная с атомоксетином, сообщалось об эпилептиформных приступах, очень редко – о удлинении интервала QT.
Опыт клинических исследований передозировки атомоксетина ограничен.
Лечение. Необходимо обеспечить вентиляцию лёгких. В течение 1 часа после передозировки можно применять активированный уголь для снижения всасывания. Рекомендуется контроль сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, а также проведение соответствующих симптоматических и поддерживающих мероприятий. За пациентами следует наблюдать не менее 6 часов. Атомоксетин обладает высокой аффинностью с белками плазмы крови, поэтому лечение передозировки путем диализа, скорее всего, будет неэффективным.
Дети и подростки. По результатам плацебо-контролируемых исследований с участием детей наиболее частыми побочными реакциями были головная боль, боль в животе 1 и сниженный аппетит, часто связанные с применением атомоксетина и наблюдавшиеся примерно у 19%, 18% и 16% пациентов соответственно, но редко приводили к необходимости прекращения применения препарата (частота прекращения терапии составляет 0,1% при головной боли, 0,2% – боли в животе и 0,0% – пониженного аппетита). Случаи боли в животе и понижение аппетита обычно носили временный характер.
На ранних стадиях терапии отмечалась задержка средних темпов увеличения массы тела и роста среди получавших атомоксетин в связи с пониженным аппетитом. В дальнейшем при продолжительной терапии после начальной потери в наборе массы тела или роста наблюдалось небольшое их повышение до средних показателей нормы при длительном лечении.
Тошнота, рвота и сонливость 2 возможны приблизительно у 10% и 11% пациентов соответственно в основном в течение первого месяца терапии. Однако эти эпизоды обычно были легкой или средней степени тяжести, носили временный характер и не являлись причиной прекращения лечения в значительном количестве случаев (уровень прекращения лечения составляет ≤0,5%).
В процессе плацебо-контролируемых исследований с участием как детей, так и взрослых наблюдалось повышение ЧСС и повышение систолического и диастолического артериального давления (АД) у пациентов, принимавших атомоксетин (см. раздел «Особенности применения»).
Из-за влияния норадренергического тонуса у пациентов, принимавших атомоксетин, наблюдались ортостатическая гипотензия (0,2%) и обморок (0,8%). Атомоксетин следует применять с осторожностью при наличии предрасположенности пациентов к состояниям, которые могут привести к ортостатической гипотензии.
Таблица 1 побочных реакций была составлена на основе сообщений о побочных реакциях и лабораторных исследованиях, проведенных в процессе клинических испытаний, а также спонтанных постмаркетинговых сообщений от детей.
Табличный список побочных реакций
Оценка частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000) , очень редко (<1/10000).
Таблица 1
Классы систем органов
Очень часто
Часто
Нечасто
Редко
Нарушения метаболизма и пищеварения
Сниженный аппетит
Анорексия (утрата аппетита)
Психические нарушения
Раздражительность, колебания настроения, бессонница 3 , возбуждение*, тревожность, депрессия и подавленное настроение*, тик*
Связанные с суицидом события, агрессия, враждебность, эмоциональная лабильность*, психоз (включая галлюцинации)*
Со стороны нервной системы
Головная боль, сонливость 2
Головокружение
Обмороки, тремор, мигрень, парестезия*, гипоэстезия*, эпилептические
приступы **
Нарушение зрения
Мидриаз
Затменное зрение
Сердечные нарушения
Учащенное сердцебиение,
синусовая тахикардия, удлинение интервала QT**
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Одышка (см. раздел «Особенности применения»)
Сосудистые нарушения
Болезнь Рейно
Со стороны пищеварительной системы
Боль в животе 1 , рвота, тошнота
Запор, диспепсия
Гепатобилиарные нарушения
Повышенный уровень билирубина в крови*
Аномальный/повышенный уровень печеночных тестов, желтуха, гепатит, поражение печени, острая печеночная недостаточность*
Со стороны кожи и подкожной ткани
Дерматит, зуд, сыпь
Гипергидроз, аллергические реакции
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Усложненное мочеиспускание, задержка мочи
Со стороны половой системы и молочных желез
Приапизм, генитальная боль у пациентов мужского пола
Общие расстройства и реакции в месте применения
Утомляемость, апатия, боль в груди (см. раздел «Особенности применения»)
Астения
исследование
Повышение АД 4 , повышенный уровень ЧСС 4
Снижение массы тела
1 Также включает боли в верхнем отделе живота, дискомфорт в желудке, абдоминальный дискомфорт и дискомфорт в эпигастрии.
2 Также включает седацию.
3 Включает осложнения в засыпании, нарушение сна среди ночи и пробуждение (ранее раннее пробуждение).
4 Результаты показателей ЧСС и АД приведены в соответствии с основными показателями жизнедеятельности.
*См. раздел «Особенности применения».
**Смотри разделы» «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».
Медленные метаболизаторы (РМ) CYP2D6. Нижеследующие отрицательные явления случались у по крайней мере 2% пациентов, у которых наблюдался медленный метаболизм (PM) CYP2D6, и были статистически в значительной степени более частыми у PM-пациентов по сравнению с пациентами, у которых наблюдался активный метаболизм (EM) CYP2D6: % PM, 17% EM); бессонница в комплексе (включая бессонницу, умеренную бессонницу утренняя бессонница, 14,9 % PM, 9,7 % EM); депрессия в комплексе (включая депрессию, большое депрессивное расстройство, симптомы депрессии, угнетенное настроение и дисфорию, 6,5% PM, 4,1% EM); понижение массы тела (7,3 % PM, 4,4 % EM); запор (6,8% PM, 4,3% EM); тремор (4,5% PM, 0,9% EM); седация (3,9% PM, 2,1% EM); эксориация (3,9% PM, 1,7% EM); энурез (3% PM, 1,2% EM); конъюнктивит (2,5% PM, 1,2% EM); потеря сознания (2,5% PM, 0,7% EM); заблаговременное утреннее пробуждение (2,3% PM, 0,8% EM); мидриаз (2% PM, 0,6% EM). Нижеследующее явление не соответствовало определенным критериям, но о нем сообщалось: генерализованное тревожное расстройство (0,8% PM, 0,1% EM). Кроме того, в результате исследований, длившихся до 10 недель, потеря массы тела была заметнее у PM-пациентов (в среднем 0,6 кг у EM и 1,1 кг у PM).
Взрослые
Резюме профиля безопасности
В процессе клинических исследований у взрослых со СДВГ наивысшую частоту побочных реакций при лечении атомоксетином имели следующие классы систем органов: желудочно-кишечная, нервная система и психика. Чаще всего (≥ 5%) сообщалось о таких негативных явлениях, как пониженный аппетит (14,9%), бессонница (11,3%), головная боль (16,3%), сухость во рту (18,4%) и тошнота (26,7%). Большинство этих побочных реакций были легкой и средней степени тяжести. Побочные реакции тяжелой степени, о которых часто сообщалось, – тошнота, бессонница, усталость и головная боль. Жалобы на задержку мочи или осложненное мочеиспускание у взрослых следует рассматривать как потенциально связанные с применением атомоксетина.
Таблица 2 побочных реакций была составлена на основе сообщений о побочных реакциях и лабораторных исследованиях, проведенных в процессе клинических испытаний, а также спонтанных постмаркетинговых сообщений от взрослых.
Оценка частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000) , очень редко (<1/10000).
Таблица 2
Бессонница 2
Возбуждение*, снижение либидо, расстройства сна, депрессия и подавленное настроение*, тревожность
Связанные с суицидом события*,
агрессия, враждебность и эмоциональная лабильность*, беспокойство, тик*
Психозы (включая галлюцинации)*
Головная боль
Головокружение, нарушение вкуса, парестезия, сонливость (включая седативное), тремор
Обморок, мигрень, гипоэстезия*
Эпилептические
приступы**
Со стороны органов зрения
Затмение зрения
Учащенное сердцебиение, тахикардия
Удлинение интервала QT**
Гиперемия, приливы
Похолодание конечностей
Сухость во рту, тошнота
Боль в животе 1 запор, диспепсия, метеоризм, рвота
Аномальный/повышен уровень печеночных тестов, желтуха, гепатит, поражение печени, острая печеночная недостаточность, повышенный уровень билирубина в крови*
Дерматит, гипергидроз, сыпь
Аллергические реакции 4 , зуд, крапивница
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Мышечный тик
Дизурия, полакиурия, осложненное мочеиспускание, задержка мочи
Позывы к мочеиспусканию
Дисменорея, нарушение эякуляции, эректильная дисфункция, простатит, генитальная боль у лиц мужского пола
Невозможность эякуляции, нерегулярный менструальный цикл, нарушение оргазма
Приапизм
Астения, утомляемость, вялость, озноб, раздражительность, чувство жажды
Ощущение холода, боль в груди (см. раздел «Особенности применения»)
Повышение АД 3 , повышенный уровень ЧСС 3
2 Включает осложнения в засыпании, нарушение сна среди ночи и пробуждение (ранее раннее пробуждение).
3 Результаты показателей ЧСС и АД приведены в соответствии с основными показателями жизнедеятельности.
4 Включая анафилактические реакции и ангионевротический отек.
*См. раздел «Особенности применения»
**См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».
Медленные метаболизаторы (PM) CYP2D6. Нижеследующие отрицательные явления случались по крайней мере у 2% пациентов, у которых наблюдался медленный метаболизм (PM) CYP2D6, и были статистически в значительной степени более частыми у PM-пациентов по сравнению с пациентами, у которых наблюдался активный метаболизм (EM) CYP2D6: % PM, 1,3% EM); сухость во рту (34,5% PM, 17,4% EM); запор (11,3% PM, 6,7% EM); озноб (4,9% PM, 1,9% EM); пониженный аппетит (23,2% PM, 14,7% EM); тремор (5,4% PM, 1,2% EM); бессонница (19,2% PM, 11,3% EM); расстройства сна (6,9% PM, 3,4% EM); расстройства во время сна (5,4% PM, 2,7% EM); заблаговременное утреннее пробуждение (3% PM, 0,9% EM); задержка мочеиспускания (5,9% PM, 1,2% EM); эректильная дисфункция (20,9% РМ, 8,9% ЭМ); нарушение эякуляции (6,1% РМ, 2,2% ЭМ); гипергидроз (14,8% РМ, 6,8% ЭМ); похолодание конечностей (3% РМ,
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .
2 года.
Хранить при температуре от 15 до 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 15 капсул в блистере, по 2 блистера в коробке.
По рецепту.
Фармасайнс Инк./Pharmascience Inc.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/
6111 Royalmount Avenue, 100, Монреаль, Quebec H4P 2T4, Канада.
Людям с нарушением зрения 