Инструкция к препарату Пегасис раствор для инъекций в шприцах 180мкг 0.5мл №1

Состав:

действующее вещество: peginterferon alfa-2а.

1 предварительно наполненный шприц (0,5 мл раствора для инъекций) содержит 135 мкг или 180 мкг пегинтерферона альфа-2а

другие составляющие: натрия хлорид; спирт бензиловый; натрия ацетат, тригидрат; полисорбат 80; кислота уксусная ледяная; кислота уксусная, 10% раствор до рН 6,0; ацетат натрия, тригидрат, 10% раствор до рН 6,0; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Иммуностимуляторы. Интерфероны. Пегинтерферон альфа-2а.

Код ATX L03A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис ® ) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения составляет примерно 60 000, около 20 000 приходится на белковую составляющую. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного человеческого гена лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессированного в клетках E. coli. In vitro Пегасис ® оказывает противовирусное и антипролиферативное действие, характерное для интерферона альфа-2а.

Фармакодинамические эффекты. У пациентов с вирусным гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис в дозе 180 мкг имеет две фазы. Первая фаза отмечается через 24–36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза – в течение следующих 4–16 недель у пациентов с стойким вирусологическим ответом.

Рибавирин не оказывает значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика.

Всасывание . После однократного подкожного введения 180 мкг препарата Пегасис здоровым добровольцам препарат определяется в сыворотке крови через 3 – 6 часов. Через 24 ч концентрация в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. Всасывание пегинтерферона альфа-2а длительное, максимальная концентрация в сыворотке крови отмечается через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична такой биодоступности интерферона альфа-2а.

Деление. Пегинтерферон альфа-2а проявляется преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после введения составляет 6 –14 л. По данным масс-спектрометрии, исследований распределения по тканям и ауторадиолюминографии всего тела, полученных в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а выявляется в высоких концентрациях в крови, а также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегасис охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах свидетельствуют, что препарат с радиоизотопной меткой выводится преимущественно почками.

Вывод. Системный клиренс пегинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже аналогичного показателя интерферона альфа-2а. После введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет около 60 – 80 часов, тогда как соответствующий показатель стандартного интерферона – 3 – 4 часа. После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 часов (от 84 до 353 часов). Терминальный период полувыведения может отражать не только фазу выведения соединения, но также стойкую абсорбцию препарата Пегасис .

Линейность/нелинейность. При введении препарата Пегасис 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В или С через 6–8 нед терапии пегинтерфероном альфа-2а при применении один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2 – 3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю последующей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение пиковой и конечной концентрации составляет 1,5 – 2,0. Концентрации препарата Пегасис в сыворотке крови поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения.

Фармакокинетика в особых группах больных

Больные с нарушением функции почек

В клиническом исследовании принимали участие 50 пациентов с ХГС с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСН необходим хронический гемодиализ (ХГ).

У пациентов с нарушением функции почек средней степени, получавших Пегасис в дозе 180 мкг один раз в неделю, экспозиции пегинтерферона alfa-2a в плазме крови были подобными у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, получавших Пегасис в дозе 180 мкг один раз в неделю, экспозиция пегинтерферона альфа-2а была на 60% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуется пониженная доза препарата Пегасис 135 мкг один раз в неделю. У 13 пациентов с ТСНН , которым необходим хронический гемодиализ, применение препарата Пегасисв дозе 135 мкг один раз в неделю приводило к снижению экспозиции пегинтерферона альфа-2а на 34% по сравнению с таковой у пациентов с нормальной почечной функцией. Однако в нескольких независимых исследованиях было продемонстрировано, что у пациентов с ТСНН доза 135 мкг была безопасной, эффективной и хорошо переносилась.

Пол

Фармакокинетические показатели препарата Пегасис у здоровых добровольцев женского и мужского пола после однократной подкожной инъекции были сравнимыми.

Дети

В популяционном фармакокинетическом исследовании 14 детей в возрасте от 2 до 8 лет с хроническим гепатитом С получали монотерапию препаратом Пегасис в дозе, рассчитанной по формуле: 180 мг × площадь поверхности тела ребенка/1,73 м 2 . Фармакокинетическая модель, разработанная на основе результатов этого исследования, показала линейное влияние площади поверхности тела на установленный клиренс препарата у детей с изученным возрастным диапазоном. Поэтому чем меньше площадь поверхности тела – тем меньше клиренс препарата и выше результирующая экспозиция. Средняя прогнозируемая экспозиция (AUC) в интервалах между применением препарата – на 25 – 70% выше по сравнению с таковой у взрослых, получающих фиксированную дозу – 180 мкг.

Больные пожилого и пожилого возраста

У пациентов старше 62 лет всасывание препарата Пегасис после однократной подкожной инъекции в дозе 180 мкг было замедленным (однако стойким) по сравнению с таковым у молодых здоровых добровольцев (tmax 115 часов по сравнению с 82 часами). Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) несколько увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 по сравнению с 1295 нг х ч/мл), однако максимальные концентрации у пациентов до и более 62 лет были одинаковы (9,1 и 10 3 нг/мл соответственно). С учетом данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости, снижение начальной дозы препарата таким пациентам не требуется (см. Способ применения и дозы).

Больные с нарушением функции печени

Фармакокинетика препарата Пегасис у здоровых добровольцев и больных гепатитом С или В была похожей. У больных с циррозом (класс А по шкале Чайлда – Пью) фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.

Место инъекции

Подкожное введение препарата Пегасис можно осуществлять у участка передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основе AUC, была на 20-30 % выше при инъекции именно в эти участки. Концентрация препарата была ниже, когда Пегасис вводили подкожно в участок плеча.

Клинические свойства.

Показания.

Хронический гепатит С

Взрослые пациенты

Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у пациентов с компенсированным заболеванием печени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Относительно специфической активности по отношению к генотипу вируса гепатита С (ВГС) см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Дети от 5 лет

В комбинации с рибавирином для лечения хронического гепатита С у ранее нелеченных детей и подростков от 5 лет с положительным анализом сыворотки на РНК вируса гепатита С (ВХС).

При решении вопроса о начале лечения педиатрических пациентов важно учесть подавление роста, индуцированное комбинированной терапией. Неизвестно, является ли угнетение роста обратимым. Решение о назначении лечения следует принимать индивидуально для каждого пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Хронический гепатит В

Взрослые пациенты

Лечение HВеAg-положительного и HВeAg-отрицательного хронического гепатита В (ХГВ) у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиб. .

Дети от 3 лет

Лечение HВеAg-положительного ХГВ у детей и подростков от 3 лет, не имеющих цирроза, с признаками вирусной репликации и постоянно повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови. Для принятия решения о начале лечения детей см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, интерферонам альфа или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). Аутоиммунный гепатит. Тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени. Наличие в анамнезе тяжелой болезни сердца, включая нестабильную или неконтролируемую болезнь сердца в течение предыдущих 6 месяцев (см. раздел «Особенности применения»). Цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлда-Пью у пациентов с коинфекцией ВИЧ – ВХС, кроме случаев, когда повышение данного показателя связано с косвенной гипербилирубинемией вследствие приема таких препаратов, как атазанавир и индинавир. Комбинация с телбивудином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Новорожденные и дети младше 3 лет, поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества спирт бензиловый (см. См. раздел «Особенности применения»). Дети с имеющимися тяжелыми психическими расстройствами, особенно тяжелой депрессией, суицидальным настроением и суицидальными попытками или наличием таких расстройств в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Терапия препаратом Пегасис в дозировке 180 мкг/неделю в течение 4-х недель не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дапсона и дебризохина у здоровых добровольцев мужского пола, что свидетельствует о том, что Пегасис in vivo не влияет . Р450, 3А4, 2С9, 2С19 и 2D6.

В том же исследовании отмечалось увеличение AUC теофиллина (маркера активности цитохрома Р450 1А2) на 25%, что свидетельствует о том, что Пегасис является ингибитором активности цитохрома Р450 1А2. При сопутствующем применении теофиллина и препарата Пегасис следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и должным образом корректировать дозу этого препарата. Взаимодействие между теофиллином и препаратом Пегасис достигает максимального уровня, вероятно, через более чем 4 недели применения препарата Пегасис .

Пациенты, инфицированные только вирусом гепатита С или вирусом гепатита В. В исследовании фармакокинетики у 24 пациентов с ВГС, сопутствующими метадоном в поддерживающих дозах (средняя – 95 мг; интервал доз, 30 – 150 мг), лечение препаратом Пегасис 8 мкг подкожно один раз в неделю в течение 4 недель приводило к росту средних уровней метадона на 10-15% по сравнению с исходным значением. Клиническая значимость этих данных неизвестна; однако за пациентами следует наблюдать симптомы токсического воздействия метадона. Особо следует рассмотреть риск продления интервала QTc у пациентов, принимающих метадон в высоких дозах.

Рибавирин, ингибируя инозин-монофосфат-дегидрогеназу, воздействовать на метаболизм азатиоприна; это приводит к кумуляции 6-метилтиоинозина монофосфатазы (6-МТИМФ), сопровождающегося миелотоксичностью у пациентов, леченных азатиоприном. Следует избегать сопутствующего применения пегинтерферона альфа-2а и рибавирина с азатиоприном. В отдельных случаях, когда польза от сопутствующего применения рибавирина и азатиоприна оправдывает возможный риск, рекомендуется тщательно контролировать гематологические показатели в течение терапии азатиоприном по признакам миелотоксичности и в случае их возникновения прекратить применение этих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Результаты исследований фармакокинетики в рамках основных исследований фазы III не свидетельствовали о фармакокинетическом взаимодействии между ламивудином и препаратом Пегасис у пациентов с ВГВ или между препаратом Пегасис и рибавирином у пациентов с ВГС.

В клиническом исследовании комбинации телбивудина в дозе 600 мг/сут с пегилированным интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг один раз в неделю подкожно было установлено, что такая комбинация ассоциирована с повышенным риском развития периферической нейропатии у пациентов с ВГВ. Механизм этого явления неизвестен; поэтому сопутствующее применение телбивудина и других интерферонов (пегилированных или стандартных) также может сопровождаться повышенным риском. Более того, польза от применения телбивудина с интерфероном альфа (пегилированным или стандартным) на сегодняшний день не установлена. Поэтому комбинация препарата Пегасис с телбивудином противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Коинфекция ВИЧ – ВХС. Не отмечалось выраженных признаков межлекарственного взаимодействия у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ – ВХС, завершивших 12-недельное подисследование фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зима). Однако из-за значительной вариабельности доверительные интервалы были достаточно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) не влияло на плазменную экспозицию рибавирина.

Не рекомендуется сопутствующее применение рибавирина и диданозина. Экспозиции диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5'-трифосфата) in vitro возрастали при сопутствующем применении диданозина с рибавирином. На фоне приема рибавирина отмечены случаи летальной печеночной недостаточности, а также периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза.

Обострение вызванной рибавирином анемии отмечалось при применении зидовудина как составляющей терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен. Из-за повышенного риска анемии не рекомендуется применять рибавирин вместе с зидовудином (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть альтернативу зидовудина в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если она уже установлена. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе, вызванной зидовудином анемии.

Особенности применения.

Нейропсихические расстройства. У некоторых больных, как во время лечения препаратом Пегасис, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности депрессия, суицидальное настроение и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например гомоцидные идеи), биполярные расстройства, мания, спутанность сознания и изменение психического состояния. Следует внимательно наблюдать состояние пациентов для выявления симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. Если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или обнаруживается суицидальное настроение, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегасис® и назначить соответствующее лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе). Если принимается решение о необходимости лечения препаратом Пегасис пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Лечение препаратом Пегасис противопоказано детям и подросткам с имеющимися тяжелыми психическими расстройствами (см. раздел «Противопоказания»), или с такими расстройствами в анамнезе.

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами.При лечении интерферонами альфа у пациентов, инфицированных ВХС и одновременно имеющих расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (алкоголь, каннабис и т.п.), существует повышенный риск развития психических расстройств или обострение уже существующих психических расстройств. Если принимается решение о назначении интерферонов альфа, перед началом лечения следует тщательно оценить и соответствующим образом контролировать наличие сопутствующих психических расстройств и потенциальное употребление других веществ. При необходимости следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая привлечение психиатра или нарколога для обследования, лечения и наблюдения за пациентами. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение в ходе лечения и после его завершения.

Рост и развитие (дети). В ходе терапии препаратом Пегасис , который применяют в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином, продолжающейся до 48 недель, у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдается потеря массы тела и угнетение роста (см. раздел «Побочные реакции»).

Ожидаемую пользу от лечения следует тщательно оценивать индивидуально для каждого пациента с учетом данных безопасности для детей и подростков, полученных в клинических исследованиях (см. раздел «Побочные реакции»).

Важно учитывать, что лечение препаратом Пегасис , который применяют как монотерапию или в комбинации с рибавирином, индуцирует угнетение роста на протяжении лечения; возвратность этого явления не определена.

Риск угнетения роста следует оценивать с учетом особенностей заболевания у ребенка, таких как подтвержденное прогрессирование заболевания (в том числе фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут негативно влиять на прогрессирование заболевания (такие как коинфекция ВИЧ), а также прогностические факторы ответа (при ВГВ-инфекции – преимущественно генотип ВГВ и уровни АЛТ;

Если это возможно, ребенка следует лечить после пубертатного скачка роста для минимизации риска угнетения роста. Нет данных о длительном влиянии на половое созревание.

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии применяемого препарата должны быть четко документированы.

Лабораторные показатели до и во время лечения

До начала лечения препаратом Пегасис больным рекомендуется сделать стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Пегасис можно назначать при следующих лабораторных показателях: количество тромбоцитов ≥ 90 000 клеток/мм 3, абсолютное число нейтрофилов ³ 1500 клеток/мм 3, и надлежащем контроле функции щитовидной железы (ТТГ и Т4).

Гематологический анализ следует повторить после 2-й и 4-й недель, биохимический анализ следует провести через 4 недели. Дополнительные анализы следует проводить периодически на протяжении лечения (в т.ч. мониторинг глюкозы).

В клинических исследованиях применение препарата Пегасис сопровождалось снижением как общего числа лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), обычно в первые 2 недели терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Прогрессирующее понижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата (см. способ применения и дозы), у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к начальному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.

При лечении препаратом Пегасис наблюдалось уменьшение числа тромбоцитов, которое в течение периода наблюдения после лечения возвращалось к исходному уровню (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис и рибавирином возникновение анемии (гемоглобин ≤ 10 г/дл) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина (см. раздел «Побочные реакции» ). У женщин риск развития анемии выше.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Пегасис в сочетании с другими потенциально миелотоксическими препаратами.

В публикациях описано возникновение панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и подавление костного мозга в течение 3-7 недель после применения пегинтерферона с рибавирином и сопутствующего применения азатиоприна. Указанные проявления миелотоксичности были обратимы в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии ВХС и сопутствующего назначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение препарата Пегасис в комбинации с рибавирином пациентам с хроническим гепатитом С, у которых предыдущее лечение было неудачным, недостаточно исследовано в случае прекращения предыдущего курса лечения из-за нежелательных явлений со стороны крови. Врачам, назначающим лечение таким больным, следует тщательно взвесить пользу и риски, связанные с повторной терапией.

Эндокринная система. При применении интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис , наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение течения имеющихся заболеваний щитовидной железы. Перед началом лечения препаратом Пегасис следует определить уровни ТТГ и Т4. Лечение препаратом Пегасис можно начинать или продолжить, если уровень ТТГ поддерживается в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидки необходимо определять ТТГ во время лечения (см. раздел «Побочные реакции»). При применении препарата Пегасиснаблюдались гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета. Пациентам с нарушениями, которые не могут эффективно контролироваться медикаментозно, Пегасис применять не следует ни отдельно, ни в сочетании с рибавирином. В случае развития таких состояний во время лечения и невозможности контролировать их медикаментозное применение препарата Пегасис и препарата Пегасис / рыбавирин следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система . Артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, в том числе препаратом Пегасис . Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется проводить электрокардиологический контроль. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к снижению дозы или прекращению приема рибавирина (см. «Способ применения и дозы»).

Функции печени. При развитии печеночной недостаточности Пегасис следует отменить. Увеличение активности АЛТ по сравнению с начальным значением наблюдалось во время терапии препаратом Пегасис , в т.ч. пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности АЛТ, несмотря на уменьшение дозы или если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострение заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АЛТ при терапии препаратом Пегасис у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени . В половине случаев внезапного повышения активности АЛТ, что в 10 раз превышало предел нормы, доза препарата Пегасис была уменьшена, или терапия была временно отменена до нормализации показателя, тогда как во второй половине пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется чаще контролировать функции печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности. При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания. При лечении интерферонами альфа описано образование аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. К группе повышенного риска относятся пациенты со склонностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с симптомами, похожими на симптомы аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска продолжения лечения интерфероном (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). У пациентов с хроническим гепатитом С, получающих лечение интерфероном, сообщалось о случаях синдрома Фогта-Коянаги-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada, (VKH) - увеаменингеальный синдром). VKH – синдром – гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее глаза, органы слуха, оболочки головного мозга и кожу.

Лихорадка и инфекции . Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечаемым на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать другие причины лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у больных с нейтропенией. При лечении интерферонами альфа, в том числе препаратом Пегасис , описаны инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить лечение препаратом Пегасис и назначить соответствующую терапию.

Офтальмологические конфигурации. В ходе лечения препаратом Пегасис редко отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, невропатию зрительного нерва и обструкцию артерий или вен сетчатки, которые могут привести к потере зрения. Всем больным перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты или потерю зрения следует немедленно произвести офтальмологическое обследование. Больным (взрослым и детям) с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например, диабетической или гипертонической ретинопатией) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии препаратом Пегасис . Лечение препаратом Пегасиснеобходимо отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.

Изменения со стороны органов дыхания . Во время терапии препаратом Пегасис описана легочная симптоматика, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмонию и пневмонит. При наличии персистирующих (стойких) легочных инфильтратов или инфильтратов непонятного генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Изменения со стороны кожи . Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

Трансплантация . Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы Пегасис плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении препарата Пегасис как монотерапии или в комбинации с рибавирином сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Коинфекция ВИЧ - ВХС : Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с инструкциями для медицинского применения антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать вместе с препаратами для терапии ХГС, для понимания и коррекции токсических эффектов каждого из препаратов, и возможности устранения токсического действия препарата Пегасис ® применяют в качестве монотерапии или в сочетании с рибавирином. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактоацидоза составляла 3% (12/398). Пациенты с коинфекцией ВИЧ – ВХС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут относиться к группе риска лактоацидоза. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарата Пегасиси рибавирина в ВААРТ (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включая Пегасис , повышен риск развития печеночной недостаточности и, возможно, летального исхода. Первоначальные показатели, которые могут быть связаны с печеночной недостаточностью у пациентов с коинфекцией и циррозом, включают повышенный сывороточный билирубин, сниженный уровень гемоглобина, повышенную щелочную фосфатазу или сниженный уровень тромбоцитов и лечение диданозином (ddI).

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендовано из-за повышенного риска возникновения анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходим тщательный мониторинг симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; показатель по шкале Чайлда – Пью ≥7) у пациентов с коинфекцией во время лечения. Показатель по шкале Чайлда – Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов как косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Пегасис следует немедленно отменить.

Недостаточно данных по эффективности и безопасности применения препарата Пегасис пациентов с коинфекцией ВИЧ – ВХС с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Пегасис пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Стоматологические конфигурации. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме этого, длительный курс лечения препаратом Пегасис и рибавирином может вызвать сухость полости рта, что разрушительным образом действует на зубы и слизистую полости рта. Пациентам следует тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Применение пегинтерферона как длительной поддерживающей монотерапии (по незарегистрированным показаниям)

В рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ВГС и фиброзом печени различной стадии, не ответивших на предварительное лечение, при монотерапии препаратом Пегасис в дозе 90 мкг/неделю в течение 3,5 лет не наблюдалось значительного сокращения скорости прогрессирования фиброза связанных с ним клинических событий.

Вспомогательные вещества

Пегасис содержит спирт бензиловый. Препарат нельзя применять недоношенным и новорожденным. Спирт бензиловый может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у новорожденных и детей младше 3 лет.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Соответствующих данных по применению пегинтерферона альфа-2а у беременных женщин нет или эти данные ограничены. В исследованиях интерферона альфа-2а у животных было обнаружено токсическое влияние на репродуктивную функцию, потенциальный риск для человека неизвестен. Пегасис следует применять в период беременности, только если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли пегинтерферон альфа-2а/метаболиты в грудное молоко человека. Из-за возможности побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прекратить перед началом лечения.

Фертильность

Нет данных о влиянии пегинтерферона альфа-2а на фертильность у женщин. У самок животных наблюдалось удлинение менструального цикла при применении пегинтерферона альфа-2а.

Применение с рибавирином

Значительный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект наблюдался у всех видов животных, которым вводили рибавирин. Применение рибавирина в период беременности противопоказано. Особую осторожность следует соблюдать во избежание беременности женщинам, принимающим Пегасис в комбинации с рибавирином или партнершам мужчин, применяющих такую комбинацию препаратов. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и еще 4 месяца после его завершения. Пациенты-мужчины или их партнерши должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 7 месяцев после его завершения (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пегасис оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости следует воздержаться от вождения или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Предварительно наполненный шприц с инъекционным раствором предназначен только для разового использования. Перед применением раствор следует визуально проверять на наличие частиц и изменение цвета.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лечение препаратом Пегасис следует проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом В и С.

В случае применения препарата Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами также следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению последних.

Монотерапия гепатита С препаратом Пегасис показана только в случае наличия противопоказаний к применению других лекарственных средств.

Дозы и продолжительность лечения

Хронический гепатит В (ХГВ) у взрослых пациентов

При HВеAg-положительном и HВeAg -отрицательном хроническом гепатите В рекомендованная доза препарата Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно в участок передней брюшной стенки или бедра, продолжительность курса лечения – 48 недель.

Хронический гепатит С (ХГС)

Взрослые пациенты, ранее не получавшие лечение

При монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином рекомендованная доза препарата Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно в участок передней брюшной стенки или бедра.

Дозы рибавирина, применяемые в комбинации с препаратом Пегасис , приведены в таблице 1. Применять рибавирин рекомендовано во время еды.

Продолжительность комбинированной терапии препаратом Пегасис и рибавирином .

Продолжительность комбинированной терапии ХГС зависит от генотипа вируса.

Продолжительность терапии пациентов с вирусом генотипа 1, у которых на 4 нед лечения определяется РНК вируса гепатита С (РНК ВХС), должна составлять 48 недель независимо от начальной вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии 24 недели можно рассматривать для пациентов:

с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой (НВН) (≤800 000 МЕ/мл); с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определения РНК ВХС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе.

Однако в целом продолжительность лечения 24 нед может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. При решении вопроса о длительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии пациентом и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует сокращать продолжительность терапии для пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВХС отрицательный и остается отрицательным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют , что сокращение продолжительности терапии может оказать очень негативное влияние на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов с 2 и 3 генотипом, у которых через 4 недели терапии выявляется РНК ВГС независимо от исходного уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможно сокращение терапии до 16 недель для отдельных пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВХС отрицательный и остается отрицательным через 16 недель. В общем, в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов переносимость комбинированной терапии и наличие дополнительных клинических или прогностических факторов, таких как степень фиброза, должны быть учтены при решении вопроса об изменении стандартной 24-недельной продолжительности лечения. С еще большей осторожностью следует сокращать продолжительность терапии для пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл),

Имеющиеся данные относительно пациентов, инфицированных вирусом генотипа 5 и 6, ограничены; поэтому рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис и рибавирином (1000 – 1200 мг/сут) в течение 48 недель.

Таблица 1.

Рекомендуемые дозы при комбинированной терапии у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С

*Быстрый вирусологический ответ (ШВВ) – отсутствие РНК ВХС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

**Быстрый вирусологический ответ (ШВВ) – отрицательный результат СНК ВХС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка – ≤800 000 МЕ/мл.

Высокая вирусная нагрузка – >800 000 МЕ/мл.

а При сокращении продолжительности лечения до 16 недель, на сегодняшний день неизвестно, обеспечивает ли более высокая доза рибавирина (например 1000 – 1200 мг/сут в зависимости от массы тела) большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг/сут.

Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестен, учитывая необходимость повторного лечения пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.

Рекомендованная продолжительность монотерапии препаратом Пегасис составляет 48 недель.

Взрослые пациенты, ранее получавшие лечение

Рекомендованная доза препарата Пегасис в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг подкожно 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1000 мг/сут при массе тела 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг независимо от генотипа. При обнаружении вируса на 12 нед лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, не ответивших на предварительное лечение пегинтерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ – ВХС у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза препарата Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 48 недель. Доза рибавирина у пациентов с генотипом 1 составляет 1000 мг/сут при массе тела 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг. Доза рибавирина у пациентов, инфицированных другими генотипами, кроме генотипа 1, составляет 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью менее 48 недель должным образом не изучался.

Продолжительность лечения препаратом Пегасис в комбинации с другими лекарственными средствами.

Смотри инструкцию по медицинскому применению на лекарственные средства, применяемые в комбинации с препаратом Пегасис ® .

Прогнозируемость эффективности лечения препаратом Пегасис и рибавирином как двухкомпонентной терапии у ранее не леченных пациентов

Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе терапии (установлен как снижение вирусной нагрузки на 2 log или когда уровни РНК вирусного гепатита C не определяются) может служить предиктором устойчивого вирусологического ответа (см. таблицу 2).

Таблица 2.

Прогностические значения вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии взрослых пациентов с хроническим гепатитом С препаратом Пегасис в рекомендованном режиме дозирования

Негативное прогностическое значение устойчивого ответа у пациентов, применявших Пегасис как монотерапию, составило 98%.

Подобное отрицательное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ – ВХС, применявших Пегасис отдельно или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85) соответственно). Положительные прогнозы 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия при применении двухкомпонентной терапии препаратом Пегасис и рибавирином у пациентов, ранее получавших лечение

У пациентов, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12 неделе (уровень РНК ВХС невозможно определить, т.е. вирусной супрессии на неделе 12 составляла 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339) соответственно. и 57% (57 из 100) соответственно.

Коррекция дозы для взрослых пациентов с учетом побочных реакций.

Общие . Если коррекция дозы требуется из-за побочных клинических и/или лабораторных реакций средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях следует снижать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После уменьшения выраженности побочных реакций можно рассматривать вопрос об увеличении дозы вплоть до начальной (см. разделы «Особенности применения» и «Побочное действие»).

Гематологические (см. также таблицу 3). Взрослым пациентам уменьшение дозы рекомендовано, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) составляет от 500 до 3. Больным АЧН 3 лечение следует прервать, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мм 3 . Применение препарата Пегасис следует восстановить в дозе 90 мкг, контролируя число нейтрофилов.

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется, если число тромбоцитов составляет от 25 000 до 000 клеток/мм 3 . При понижении числа тромбоцитов менее 25 000 клеток/мм 3 рекомендуется прекратить лечение препаратом.

Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии у взрослых

1) Рекомендуется уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в любом из следующих случаев:

- гемоглобин снижается до уровня менее 10 г/дл, но остается ≥ 8,5 г/дл у пациентов без серьезной сердечно-сосудистой патологии;

- гемоглобин снижается на 2 г/дл или более в течение 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

Возвращаться к начальной дозе не рекомендуется.

2) Прием рибавирина необходимо прекратить в любом из нижеперечисленных случаев:

- гемоглобин снижается до уровня менее 8,5 г/дл у пациентов без серьезной сердечно-сосудистой патологии;

- уровень гемоглобина остается менее 12 г/дл через 4 недели, несмотря на уменьшение дозы у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

После нормализации уровня гемоглобина возможно возобновление приема рибавирина в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут по усмотрению врача. Возвращаться к начальной дозе не рекомендуется.

При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапию препаратом Пегасис .

Таблица 3.

Коррекция дозы при побочных реакциях у взрослых пациентов (дополнительную информацию см. выше в тексте)

Нарушение функции печени. У больных хроническим гепатитом C отмечаются частые колебания нарушений функциональных печеночных проб. Во время терапии препаратом Пегасис наблюдается повышение активности АЛТ выше показателя к лечению, в том числе у пациентов с вирусологическим ответом. В клинических исследованиях у 8 из 451 пациента с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности АЛТ (превышает верхний предел нормы в ≥10 раз или превышает начальный уровень в ≥2 раза у пациентов с начальным уровнем активности АЛТ в 1 выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ у пациентов с вирусным гепатитом С по сравнению с показателями лечения дозу препарата Пегасис ®нужно сначала убавить до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, препарат следует отменить (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с хроническим гепатитом В возможно транзиторное повышение уровня АЛТ, иногда превышающее верхний предел нормы в 10 раз и может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Лечение обычно не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхний предел нормы более чем в 10 раз. При продолжении терапии необходим более частый контроль функции печени при повышении уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене препарата Пегасис терапию можно продолжать или восстановить после нормализации активности АЛТ (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы больных

Пожилой возраст. У больных пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы 180 мкг один раз в неделю не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Почечная недостаточность. Взрослым пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Взрослым пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной почечной недостаточностью рекомендуется сниженная доза 135 мкг один раз в неделю (см. раздел «Фармакокинетика»). Вне зависимости от начальной дозы или степени тяжести почечной недостаточности по состоянию таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу при возникновении побочных реакций.

Печеночная недостаточность. Применение препарата Пегасис больным с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлду – Пью) является эффективным и безопасным. У больных с декомпенсированным циррозом печени (класс В/С по Чайлду – Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис не оценивалось (см. раздел «Противопоказания»).

По шкале Чайлда – Пью пациентов делят на классы А, В и С, или группы легких, умеренных и тяжелых нарушений, что составляет 5 – 6, 7 – 9 и 10 – 15 баллов соответственно.

Модифицированная оценка

*Градация по Трею, Бернсу и Сандерсу (Trey, Burns and Saunders 1966)

Дети . Применение препарата Пегасис новорожденным и детям до 3 лет противопоказано, поскольку препарат содержит бензиловый спирт (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, лечение которых начато до их 18-летия, следует применять детскую дозу до завершения лечения.

Дозы препарата Пегасис для применения детям зависят от площади поверхности тела (ППТ).

Для расчета площади поверхности тела рекомендуется применять уравнение Мостеллера:

Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов с ХГВ составляет 48 недель.

До назначения терапии ХГВ должен быть документирован постоянно повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. Частота положительного ответа на лечение была ниже у пациентов с нормальным или минимально повышенным начальным уровнем АЛТ.

Продолжительность лечения препаратом Пегасис в комбинации с рибавирином у детей с хроническим гепатитом С зависит от генотипа вируса . Продолжительность лечения у пациентов, инфицированных 2-м или 3-м генотипом, должна составлять 24 недели, у пациентов, инфицированных другими генотипами, – 48 недель.

У пациентов, у которых выявляется РНК ВХС, несмотря на начальные 24 недели лечения, терапию следует прекратить, поскольку маловероятно, что у этих пациентов будет получен стойкий вирусологический ответ при продолжении лечения.

Рекомендуемые дозы препарата Пегасис для детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет с ХГВ, имеющих площадь поверхности тела (ППТ) более 0,54 м 2 , а также для детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет с ХГС, которые имеют ППТ более 0,71 м 2 , приведенные в таблице 4.

Таблица 4.

Рекомендации по дозировке препарата Пегасис для детей с хроническим гепатитом B и хроническим гепатитом C.

У детей в зависимости от проявлений токсичности существует 3 уровня модификации дозы до приостановки или отмены лечения (см. таблицу 5).

Таблица 5.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Пегасис для детей с хроническим гепатитом B или хроническим гепатитом C

Рекомендации по коррекции дозы препарата Пегасис при проявлениях токсичности у детей с ХГВ или ХГС приведены в таблице 6.

Таблица 6.

Рекомендации по коррекции дозы через токсические явления у детей с хроническим гепатитом B или хроническим гепатитом C

Коррекция дозы у детей при двухкомпонентной терапии препаратом Пегасис и рибавирином

Детям и подросткам в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом С рекомендованная доза рибавирина рассчитывается в зависимости от массы тела, при этом целевая доза составляет 15 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. Детям и подросткам с массой тела 23 кг или выше схема дозировки с применением рибавирина в дозе 200 мг в таблетках указана в таблице 7. Пациентам и медицинским работникам не следует разламывать таблетки рибавирина дозировкой по 200 мг.

Таблица 7.

Рекомендации по дозировке рибавирина для детей от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом C.

Важно помнить, что рибавирина никогда нельзя применять в режиме монотерапии. Если не указано иначе, при возникновении токсических явлений следует соблюдать рекомендации, приведенные для взрослых.

Детям при возникновении токсических явлений, ассоциированных с применением рибавирина, таких как анемия, развившаяся на фоне лечения, следует снижать полную дозу рибавирина (см. таблицу 8).

Таблица 8.

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина для детей с хроническим гепатитом C.

Существует ограниченный опыт применения препарата Пегасис для лечения детей с хроническим гепатитом С в возрасте от 3 до 5 лет и пациентов, у которых предыдущая терапия была неэффективной. Нет данных о детях с коинфекцией ВХС – ВИЧ или с нарушениями функций почек.

Передозировка.

Описаны случаи передозировки препарата Пегасис при его применении в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и ежедневном применении в течение одной недели (суммарная доза – 1260 мкг/неделя). Каких-либо необычных, серьезных побочных эффектов, влияющих на лечение, не отмечалось. В клинических исследованиях при злокачественных новообразованиях почки и хроническом миелолейкозе препарат применяли в дозах до 540 и 630 мкг/неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были утомляемость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Побочные реакции.

Хронический гепатит В у взрослых

В клинических исследованиях в течение 48-недельного лечения и во время последующего наблюдения без лечения (24 недели) профиль безопасности препарата Пегасис при ХГВ был сравним с таковым при ХГС. Частота большинства побочных реакций, за исключением лихорадки, при ХГВ была значительно меньше у пациентов, получавших препарат Пегасис как монотерапию, по сравнению с таковой при лечении ВХС. У 88% пациентов, получавших Пегасис , были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов соответственно в течение исследований. У 5% пациентов, получавших Пегасис ®, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена в связи с нежелательными явлениями. Процент пациентов с циррозом, прекративших лечение преждевременно, в каждой группе лечения был подобным таковому в общей популяции.

Хронический гепатит С у взрослых

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегасис сходны с отмеченными при лечении интерфероном альфа-2а. Наиболее распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, не ответивших на предварительное лечение

В целом профиль безопасности препарата Пегасис в комбинации с рибавирином у пациентов, не ответивших на предыдущее лечение, был сравним с таким у пациентов, ранее не получавших лечение. В клиническом исследовании, которое включало 72- и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на предварительную терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис и рибавирина у 6 продолжительности лечения 48 недель и у 12% и 13% соответственно при продолжительности лечения 72 недели. Аналогично у пациентов с циррозом или переходным к циррозу состоянием частота отмены терапии препаратом Пегасис ®и рибавирина была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6%). В исследование не включали пациентов, которым было отменено предварительное лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирин) в связи с гематологической токсичностью.

В другом клиническом исследовании пациенты, не ответившие на предварительную терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50 000 клеток/мм 3 получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, отмеченным в первые 20 недель исследования, относилась анемия (у 26% пациентов уровень гемоглобина составил 3) и тромбоцитопения (у 13% пациентов количество тромбоцитов было 000 клеток/мм 3 ) (см. особенности применения).

Хронический гепатит С с коинфекцией ВИЧ - ХГС

Профиль безопасности препарата Пегасис ( монотерапия или комбинация с рибавирином) у больных с ко-инфекцией ВИЧ – ВХС был сравним с таковым у пациентов с вирусным гепатитом С. К другим нежелательным явлениям, которые возникали у ≥1% – ≤2% пациентов с коинфекцией ВИЧ – ВХС при лечении препаратом Пегасис / Рибавирин , принадлежат: гиперлактацидемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, аффективная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в голые и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хром.

Терапия препаратом Пегасис ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение препарата Пегасис не влияло негативно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегасис хронического гепатита В или хронического гепатита С у взрослых пациентов или при терапии препаратом Пегасис в комбинации с рибавирином хронического гепатита С в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период

Для описания частоты побочных реакций, о которых сообщалось в клинических исследованиях, используют следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/ 1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частота недоступна из доступных данных).

Инфекции и инвазии: бронхит , инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции; нераспространенные – пневмония, инфекции кожи; редко – эндокардит, внешний отит; частота неизвестна – сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: нераспространенные – новообразование печени.

Со стороны крови и лимфатической системы : распространенные – тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; редко – панцитопения; очень редко – апластическая анемия; частота неизвестна – парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы : нераспространенные – саркоидоз, тиреоидит; редко – анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит; очень редко – идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; частота неизвестна – отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Вогта – Коянаги – Харада.

Эндокринные расстройства : распространенные – гипотиреоз, гипертиреоз; нераспространенные – диабет; редко – диабетический кетоацидоз.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень распространены – анорексия; нераспространенные – дегидратация.

Со стороны психики : очень распространены – депрессия*, тревожность, бессонница*; распространенные – агрессивность, изменение настроения, эмоциональные расстройства, нервозность, снижение либидо; нераспространенные – суицидальные мысли, галлюцинации; редко – суицид, психические расстройства; частота неизвестна – мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Со стороны нервной системы : очень распространены – головная боль, головокружение*, нарушение концентрации внимания; распространены – синкопе, мигрень, нарушение памяти, слабость, гипоэстезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; нераспространенные – периферическая невропатия; редко – кома, судороги, паралич лицевого нерва; частота неизвестна – ишемия головного мозга.

Со стороны органов зрения : распространенные – нечеткость зрения, боли в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; нераспространенные – кровоизлияние в сетчатку; редко – нейропатия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, расстройства сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; очень редко – потеря зрения; частота неизвестна – серьезные случаи отслоения сетчатки, неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : распространенные – вертиго, боли в ухе; нераспространенные – потеря слуха.

Кардиальные нарушения : распространенные – тахикардия, периферические отеки, сердцебиение; редко – инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, суправентрикулярная тахикардия.

Сосудистые нарушения: распространены – приливы крови; нераспространенные – гипертензия; редко – кровоизлияние в мозг, васкулит; частота неизвестна – ишемия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень распространены – одышка, кашель; распространены – одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, заложенность носовых пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле; нераспространенные – стридор; редко – интерстициальная пневмония (в т.ч. с летальным исходом), эмболия легочной артерии; частота неизвестна – легочная артериальная гипертензия § .

Со стороны пищеварительной системы: очень распространены – диарея, тошнота, боль в животе; распространены – рвота, диспепсия, дисфагия, язвы с локализацией в полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость во рту; нераспространенные – желудочно-кишечное кровотечение; редко – пептическая язва, панкреатит; частота неизвестна – ишемический колит, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы : нераспространенные – нарушение функции печени; редко – печеночная недостаточность, холангит, жировая инфильтрация печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень распространены – алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; распространенные – псориаз, крапивница, экзема, сыпь, повышенное потоотделение, нарушение со стороны кожи, реакции фотосенсибилизации, ночное потение; очень редко – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень распространены – миалгии, артралгии; распространенные – боли в спине, артрит, мышечная слабость, боли в костях, боли в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги; редко – миозит; частота неизвестна – рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы : редко – почечная недостаточность.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : распространены – импотенция.

Общие расстройства и изменения в месте введения : очень распространенные – гипертермия, озноб*, боль*, астения, утомляемость, реакции в месте инъекции*, раздражительность*, распространенные – боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, летаргия, приливы, жажда.

Исследования: распространенные – понижение массы тела.

Травмы и отравления : редко – передозировка вещества.

*Указанные побочные реакции были распространены (≥ 1/100 и ®).

§ Побочная реакция для интерферонов как класса. ниже о легочной артериальной гипертензии.

Описание отдельных побочных реакций

Легочная артериальная гипертензия

О случаях легочной артериальной гипертензии сообщалось при применении препаратов группы интерферона альфа, в частности, у пациентов с факторами риска легочной артериальной гипертензии (такими как портальная гипертензия, ВИЧ, цирроз). Об этих случаях сообщалось в разные промежутки времени, всего через несколько месяцев после начала лечения интерфероном альфа.

Лабораторные показатели

Лечение препаратом Пегасис сопровождалось следующими изменениями лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия (см. раздел «Особенности применения»). При монотерапии препаратом Пегасис и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ, что требовало уменьшения дозы или прекращения лечения.

Терапия препаратом Пегасис ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и снижением гемоглобина), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к начальному уровню через 4 – 8 недель после прекращения терапии (см. раздел Способ применения и способ применения) Особенности применения»). У 24% (216/887) пациентов, получавших 180 мкг препарата Пегасис и 1000 – 1200 мг рибавирина в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (абсолютное число нейтрофилов 0,749 – 0,9 5% (41/887) пациентов – тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов 9/л).

Антитела к интерферону . У 1–5% пациентов, получавших препарат Пегасис , отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались у пациентов с хроническим гепатитом В. Однако корреляция между появлением антител и отсутствием ответа на лечение не обнаружена.

Функция щитовидной железы . Лечение препаратом Пегасис сопровождалось клинически существенными изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые нуждались в медицинском вмешательстве (см. разделы «Особенности применения»). Частота возникновения (4,9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис / Рибавирин и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при коинфекции ВИЧ – ВХС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВХС встречаются чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста, а преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мм 3 наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис и терапию препаратом Пегасис / рыбавирин соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мм 3 наблюдалось при монотерапии препаратом Пегасису 10% пациентов, а при комбинированной терапии – у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию препаратом Пегасис , и у 14% больных, получавших Пегасис / рибавирин, была зарегистрирована анемия (гемоглобин

Дети

Хронический гепатит B

В клиническом исследовании (YV25718) с участием 111 детей в возрасте от 3 до 17 лет, получавших Пегасис в течение 48 недель, профиль безопасности соответствовал такому у взрослых с ХГВ и у детей с ХГС.

В исследовании YV25718 на 48 неделе лечения средние изменения от исходного уровня возрастных показателей Z-scores роста и массы тела составляли -0,07 и -0,21 (n=108 и n=106 соответственно) у пациентов, получавших Пегасис ® , по сравнению с -0,01 и -0,08 (каждая группа по n=47) у пациентов, не получавших лечение. На 48-й неделе лечение препаратом Пегасисснижение показателей роста или массы тела в процентилях более чем на 15 процентов в соответствии с нормативными кривым ростом выявлено у 6% пациентов по показателю роста и у 11% – по показателю массы тела, тогда как в группе пациентов, не получавших лечение, этот показатель составлял 2% пациентов по росту и 9% по массе тела. Данные длительного наблюдения за состоянием этих пациентов после завершения лечения отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).

Хронический гепатит С

В клиническом исследовании, с участием 114 детей в возрасте от 5 до 17 лет, получавших Пегасис в режиме монотерапии или Пегасис в комбинации с рибавирином, коррекция дозы требовалась приблизительно для трети пациентов и чаще всего в связи с нейтропенией и анемией. В целом профиль безопасности у пациентов младенческого возраста был сравним с таковым у взрослых. В ходе исследования наиболее распространенными побочными реакциями у детей, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасиси рибавирином были гриппоподобное заболевание (91%), головная боль (64%), расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (56%), реакции в месте инъекций (45%). Полный список побочных реакций, о которых сообщалось в данной группе пациентов (n = 55), указаны ниже. Комбинированная терапия препаратом Пегасис и рибавирином в течение 48 недель была прекращена у 7 пациентов в связи с проблемами безопасности (депрессия, патология по результатам психиатрического исследования, транзиторная слепота, экссудаты сетчатки глаз, гипергликемия, сахарный диабет I типа, анемия). Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в клинических исследованиях, было легкой или умеренной степени. Тяжелые побочные реакции наблюдались у 2 пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасиси рибавирин (гипергликемия и холецистэктомия)

У пациентов младенческого возраста наблюдалось угнетение роста (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов детского возраста, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасиси рибавирина, наблюдалась задержка массы и роста, которая увеличилась через 48 недель терапии по сравнению с начальным уровнем. В ходе лечения наблюдалось снижение массы тела и рост в процентилях относительно нормы для соответствующей популяции. Через 2 года наблюдения после завершения лечения у большинства пациентов наблюдалось возврат к исходной норме показателей для массы тела и роста (средний процентиль для массы тела составлял 64% до начала лечения и 60% через 2 года после лечения; средний процентиль для роста составил 54% к начала лечения и 56% через 2 года после лечения). В конце лечения у 43% пациентов наблюдалось снижение массы тела на 15% и более и у 25% (13 из 53) пациентов – снижение роста на 15% или более по нормативной кривой роста.

55% (21 из 38) пациентов, завершивших участие в оригинальном исследовании, включены в дальнейшее расширенное исследование продолжительностью до 6 лет после лечения. Исследование показало, что возобновление роста на 2-м году после лечения сохранялось до 6 лет после лечения. Для нескольких пациентов, у которых на 2-м году после лечения наблюдалось снижение роста более 15 процентов от их начальных значений, эти данные либо вернулись к начально сравниваемым уровням процентилов на 6-м году после лечения или были обнаружены не связанными с лечением. причинный фактор. Объем доступных данных недостаточен для вывода, что угнетение роста вследствие терапии препаратом Пегасис ® всегда обратимо.

Инфекции и инвазии: распространены – инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит, грипп, вирусный гастроэнтерит, кандидоз, гастроэнтерит, абсцесс зуба, ячмень, инфекция мочевыводящих путей, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы : распространенные – анемия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень распространены – снижение аппетита; распространены – гипергликемия, сахарный диабет I типа.

Со стороны психики : очень распространены – бессонница; распространены – депрессия, тревожность, галлюцинации, патологическое поведение, агрессия, гнев, дефицит внимания/гиперактивность.

Со стороны нервной системы : очень распространены – головная боль; распространены – головокружение, нарушение внимания, мигрень.

Со стороны органов зрения : распространенные – преходящая слепота, экссудаты сетчатки, нарушение зрения, раздражение глаз, боли в глазах, зуд в глазах.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : распространенные – боль в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : распространены – одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень распространены расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта; распространены – боли в верхних отделах живота, стоматит, тошнота, афтозный стоматит, расстройства со стороны полости рта.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень распространены – сыпь, зуд, алопеция; распространены – отек лица, медикаментозная сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень распространены – мышечноскелетная боль; распространены – боли в спине, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы : распространены дизурия, недержание мочи, расстройства со стороны мочевыводящей системы.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: распространены – выделения из влагалища.

Общие расстройства и изменения в месте введения : очень распространенные – гриппоподобные расстройства, реакции в месте инъекции, раздражительность, усталость; распространены – гипертермия, гематома в месте прокалывания сосуда, боль.

Обследование : распространенные – патология по результатам психиатрического исследования.

Хирургические и медицинские процедуры: распространенные – удаление зуба, холецистэктомия.

Социальные обстоятельства : распространенные – проблемы с обучением.

Лабораторные показатели

Снижение дозы или отмена лечения может потребоваться при снижении уровня гемоглобина, уменьшении числа нейтрофилов, тромбоцитов или повышении уровня АЛТ (см. «Способ применения и дозы»). В большинстве случаев лабораторные показатели, отклонения которых наблюдались в ходе клинического исследования, вернулись к исходному уровню незадолго после прекращения лечения.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 С в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживайтесь.

Несовместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 135 мкг/0,5 мл или 180 мкг/0,5 мл в предварительно наполненном шприце и 1 стерильной иглой для инъекций (игла для инъекций вложена в пластмассовый контейнер) в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария