действующее вещество: дабигатрана этексилат;
1 капсула содержит 150 мг дабигатрана этексилат в виде мезилат;
Вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;
оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индиго (E 132), желтый закат (E 110), гипромеллоза, вода очищенная
надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы с гидроксипропилметилцеллюлозы (0 размера) с непрозрачной светло-голубой крышечкой с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным кремовым телом капсулы с символом черного цвета «R150», содержащий желтоватые пеллеты.
Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.
Код ATХ B01A E07.
Фармакологические. Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярных пролекарства, которые не проявляют фармакологической активности. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемая эстераз гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обворотним прямым ингибитором тромбина и главной активным веществом в плазме.
Поскольку тромбин (сериновых протеазы) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран также подавляет свободный тромбин, фибринозвьязаний тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамические влияния. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта на основе исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ЧЗК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Количественный тест на калиброванный разведенный тромбиновое время (рТЧ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на рТЧ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧЗК и АЧТВ).
С помощью теста ЧЗК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбинового ингибиторов.
Тест АЧТВ является широко распространенным и показывает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигается дабигатран. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.
Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарина при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с пониженным риском внутримозгового корововиливу, общей кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового корововиливу и общей кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений в данных дозах была сравнима с варфарином. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилат в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р = 0,0929 и отношение рисков 1,27; р = 0,1240 соответственно ). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилат по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНО.
В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения) и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяца назад было обнаружено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и / или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатран этексилат по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применения дабигатрана этексилат (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. Раздел «Противопоказания»).
Фармакокинетика.
После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Преобразование лекарственных средствах дабигатрана этексилат путем катализируемая эстераз гидролиза на активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилат составляла примерно 6,5%.
После приема дабигатрана этексилат фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением C max через 0,5-2 часа после применения.
Всасывания. Оценено в исследовании постоперационный всасывания дабигатрана этексилат через 1-3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, показывая плавный профиль AUC без высоких максимальных концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6:00 после применения в послеоперационный период в связи с сопутствующими факторами, такими как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. В дополнительном исследовании было показано, что медленное и пролонгированное всасывание обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывания дабигатрана является быстрым, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2:00 после применения препарата.
Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилат, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2:00.
Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с препаратом в виде капсул с оболочкой без гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), содержащих пеллеты. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышению биодоступности дабигатрана этексилат. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулы и применять пеллеты отдельно (например, высыпать в пищу или в напитки) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение. Наблюдалось низкое (34-35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма указывает на умеренный распределение дабигатрана в тканях.
C max и AUC были пропорциональны дозировке. Концентрация дабигатрана в плазме снижается биекспоненцийно со средним конечным периодом полувыведения 11:00 у здоровых добровольцев пожилого возраста. Период полувыведения не зависит от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. Таблицу 1).
Метаболизм. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиоактивномиченого дабигатрана здоровым мужчинам. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Вывод с фекалиями составил 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкуронида. Существуют четыре позиционные изомеры, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуронида, каждый из которых составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл / мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. В фазе И исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого числа добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл / мин) AUC дабигатрана приблизительно в 6 раз выше и период полувыведения - примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. Разделы «Способ применения и дозы »,« Противопоказания »и« Особенности применения »).
Таблица 1
Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4:00 проводился со скоростью диализата 700 мл / мин и скоростью кровотока или 200 мл / мин, или 350-390 мл / мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50-60% соответственно. Количество лекарственного средства, выводится с помощью диализа, пропорциональна скорости кровотока 300 мл / мин. Антикоагулянты активность дабигатрана снижается со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на взаимоотношения фармакодинамика / фармакокинетика.
Пациенты пожилого возраста. В фазе И специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40-60% и C max более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтвержден в RE-LY исследовании: примерно на 31% выше концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте
Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда-Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела> 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и
Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% выше концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Расовая принадлежность. В фармакокинетики и фармакодинамици дабигатрана нет клинических значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия. Субстратом ефлюксного транспортера Р-gp является пролекарством дабигатрана этексилат, а не дабигатран. Поэтому было исследовано одновременное применение с транспортером ингибиторов Р-gp (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, дронедарон, тикагрелор и кетоконазол) и индукторами (рифампицин) (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Исследование взаимодействия in vitro не показали угнетение или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий при лечении дабигатран этексилат и такими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие транспортера Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация кардиологов (НАК ), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых.
Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующих агрегации тромбоцитов.
Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитиков и антагонисты витамина К (ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»)), лекарственные средства, способствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. Раздел «Особенности применения»).
Согласно ограниченными данными исследования RE-LY, у пациентов с атриального фибрилляцией одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана ексилатом и с варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одной антикоагулянта на другой (см . раздел «Противопоказания»).
НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. Раздел «Противопоказания»).
Клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК). Согласно данным исследований RE-LY, применение антитромботических средств, АСК или клопидогреля с дабигатрана этексилат и с варфарином примерно удваивает количество случаев значительных кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).
Клопидогрел. В фазе И исследований у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилат и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Показатели AUC τ и C maxдабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов оставались неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии.
При дозировке 300 мг или 600 мг клопидогреля AUC τ и C max дабигатрана увеличивались примерно на 30-40% (см. Раздел «Особенности применения») (также см. Раздел по АСК, приведенный ниже).
Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилат в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% и 24% соответственно (см. Раздел «Особенности применения »).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилат. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатран этексилат и варфарином повышается риск кровотечения примерно на 50%. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение относительно признаков кровотечения, особенно при применении НПВП с периодом полувыведения> 12:00 (см. Раздел «Особенности применения»).
Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовался. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилат (разовая доза 220 мг). Выше анти-FXa / FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилат с претерапиею эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилат. Это происходит вследствие предыдущего лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные тесты дабигатрана.
Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилат и дабигатрана.
Дабигатрана этексилат и дабигатран НЕ метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitroникакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому ожидается взаимодействия дабигатрана этексилат или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.
Взаимодействия транспортера.
Ингибиторы Р-gp. Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (таких как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, кларитромицин и тикагрелор) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Тест на коагуляцию поможет определить пациентов с повышенным риском кровотечений из-за повышенного распределение дабигатрана (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические»).
Такие сильные ингибиторы Р-gp противопоказаны: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон (см. Раздел «Противопоказания»). Одновременное применение с такролимусом не рекомендуется.
Следует проявлять осторожность с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных (такими как амиодарон, Посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана на 138% и 135% соответственно после приема дозы 400 мг и на 153% и 149% соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Кетоконазол не влиял на время максимальной концентрации (C max ), терминальный период полувыведения и среднее время удержания (см. Раздел «Особенности применения»). Применение системного кетоконазола противопоказано (см. «Противопоказания»).
Дронедарон . При одновременном применении дабигатрана этексилат и дронедарона общие значения AUC 0-∞ и C max дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза (+136% и 12,5%) соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1,9 раза (+114% и 87% соответственно) после разовой дозы 400 мг. На конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана дронедарон не влиял. Когда разовую и многократные дозы дронедарона применяли через 2:00 после дабигатрана этексилат, значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана были соответственно в 1,3 раза и 1,6 раза выше. Одновременное применение с Дронедарон противопоказано.
Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилат с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не менялись. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C max дабигатрана в плазме крови увеличились примерно на 60% и 50% соответственно. Механизм взаимодействия не установлена полностью. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона возможность взаимодействия существует несколько недель после отмены амиодарона (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилат и амиодарона, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.
Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2:00 до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день - с или без хинидина. AUC τ и C max дабигатрана увеличились в целом на 53% и 56% соответственно при одновременном применении хинидина (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилат и хинидина, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.
Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилат (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Сильная действие дабигатрана наблюдалась при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, что применялась за час до приема дабигатрана этексилат (увеличение C max примерно на 180% и AUC примерно на 150%). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с длительным высвобождением (увеличение C max примерно на 90% и AUC - примерно на 70%) или введении многократных доз верапамила (увеличение C max примерно на 60% и AUC примерно на 50%).
Пациентам, которые одновременно применяют дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу до 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилат и верапамила, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.
Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2:00 после приема дабигатрана этексилат (увеличение C max примерно на 10% и AUC - примерно на 20%). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2:00 (см. Раздел «Особенности применения»).
Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатрана этексилат здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение C max примерно на 19% и AUC - примерно на 15% без клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Однако у пациентов, применяющих дабигатран, нельзя исключать клинически значимых взаимодействий при одновременном применении с кларитромицином. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилат и кларитромицина, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.
Тикагрелор. При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилат (75 мг) с высокой начальной дозой тикагрелору (180 мг) AUC и C max дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 (+73% и 95%) раза соответственно. После многократной дозы тикагрелору (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза (+56% и 46%) для AUC и C max соответственно.
Одновременное применение высшей начальной дозы тикагрелору 180 мг и дабигатрана этексилат 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и C max дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза (+49% и +65%) соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилат. Когда высшую начальную дозу 180 мг тикагрелору применяли через 2:00 после применения 110 мг дабигатрана этексилат (в равновесной концентрации), повышение AUC и C max дабигатрана было уменьшено до 1,29 и 1,23 раза (+ 27% и + 23% соответственно) по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилат. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелору в самой начальной дозе.
Одновременное применение 90 мг тикагрелору два раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилат увеличивает AUC и C max дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана.
Такие сильные ингибиторы Р-gp, как итраконазол и циклоспорин, применение которым противопоказано (см. «Противопоказания»), клинически исследовались, но учитывая результаты in vitro может ожидаться подобный эффект с кетоконазолом.
Выяснено in vitro , что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение дабигатрана этексилат вместе с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим Р-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем это наблюдается с сильными ингибиторами Р-gp. На основании этих данных сопутствующее лечение такролимусом не рекомендуется. Посаконазол также ингибирует P-gp в определенной степени, но не был клинически исследован. Следует проявлять осторожность, когда ПРАДАКСУ принимают совместно с Посаконазол.
Индукторы Р-gp.
Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp (таких как рифампицин, экстракт зверобоя (Зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин) из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Рифампицин. Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C max дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующий влияние снизился, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней.
Другие лекарственные средства, влияющие на Р-gp.
Ингибиторы протеазы, включая ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами, влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с ПРАДАКСОЮ.
Р-gp субстрат.
Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев при одновременном применении ПРАДАКСЫ и дигоксина не наблюдалось никаких изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.
Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИЗЗН).
СИОЗС и СИЗЗН повышали риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.
Желудочный рН.
Пантопразол. При одновременном применении ПРАДАКСЫ и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) одновременно применялись с ПРАДАКСОЮ в клинических исследованиях. Одновременное применение ИПП не снижал эффективности препарата ПРАДАКСА.
Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и ПРАДАКСЫ не имело клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.
Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, что более чем в 2 раза превышал ВМН, были исключены из клинических исследований. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилат не рекомендуется для этой группы пациентов.
Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять в случае высокого риска кровотечения и одновременного применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения дабигатран. При снижении уровня гемоглобина и / или гематокрита по невыясненным причинам или снижении артериального давления следует исследовать наличие кровотечений.
При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемой кровотечения, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратной силы ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) может быть назначен.
Такие факторы, как снижение почечной функции (клиренс креатинина 30-50 мл / мин), возраст ≥ 75 лет, низкая масса тела (
Одновременное применение тикагрелору повышает экспозицию дабигатрана, что может привести к росту риска кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В исследовании по предотвращению инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий дабигатран был ассоциирован с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений, которые были статистически важными при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Этот повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). Применение ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, как и присутствие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса, что требует лечения ингибиторами протонной помпы или блокаторами гистамина Н 2 , повышают риск кровотечений. Для этой группы пациентов с фибрилляцией предсердий следует рассмотреть применение дозы дабигатрана 220 мг - 110 мг 2 раза в сутки - и следовать рекомендациям по применению, указанных в разделе «Способ применения и дозы». Для предотвращения желудочно-кишечным кровотечениям может быть рассмотрена целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.
Риск кровотечения может увеличиваться у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИЗЗН) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно появления признаков кровотечения или анемии во время лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. Раздел «Фармакологические»). В таблице 2 приведены факторы, которые могут повысить риск кровотечения. См. информацию о противопоказаниях в разделе «Противопоказания».
Таблица 2
Повреждения, состояния, процедуры и / или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегационным препаратами, СИОЗС и СИЗЗН см. Раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. ПРАДАКСУ следует применять только в случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.
ПРАДАКСА в целом не требует антикоагулянтного мониторинга. Однако определение антикоагулянтного действия, связанного с дабигатран, может быть полезным для предотвращения чрезмерно высоком распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Тест МНО (международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, применяющих ПРАДАКСУ: наблюдались ложноположительные повышение МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить. Такие показатели, как разведенный тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧЗК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), могут быть полезными, но тесты не стандартизированы и результаты следует интерпретировать с осторожностью (см. Раздел «Фармакологические»). В таблице 3 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Раздел «Фармакологические»).
Таблица 3
Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение ПРАДАКСЫ (см. Раздел «Противопоказания»).
Ограниченные данные по пациентов с массой тела
При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения (см. Раздел «Передозировка»).
Лекарственные средства, которые могут усиливать риск кровотечения, не следует применять одновременно или следует применять с осторожностью при приеме ПРАДАКСЫ (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта.
Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают ВМН.
Взаимодействие с индукторами Р-gp. Одновременное применение индукторов Р-gp (таких как рифампицин, экстракт зверобоя (Зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин), как ожидается, приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и переносят хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилат. При временном прекращении лечения в связи с хирургическим вмешательством следует обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические») может помочь определить, есть ли нарушения гемостаза.
Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение дабигатрана этексилат нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратной силы ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) может быть назначен.
Обратное действие к терапии дабигатран вызывает тромботической риск у пациентов. Применение ПРАДАКСЫ можно восстановить через 24 часа после введения ПРАКСБАЙНДУ (идаруцизумабу), если пациент клинически стабильным и было достигнуто адекватного гемостаза.
Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение дабигатрана этексилат нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство нужно отложить минимум на 12:00 после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Нужно взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением препарата.
Плановая операция. Если возможно, применение ПРАДАКСЫ нужно прекратить не менее чем за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность отмены ПРАДАКСЫ за 2-4 дня до операции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может быть больше. Это следует учитывать заранее для любых дальнейших процедур.
Таблица 4
При необходимости срочного вмешательства следует временно прекратить применение дабигатрана этексилат. Оперативное вмешательство следует отложить минимум на 12:00 после приема последней дозы. Если оперативное вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может увеличиться. Следует учесть риск кровотечения и срочность оперативного вмешательства (по кардиоверсии см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Спинномозговая анестезия / эпидуральная анестезия / люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.
Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматического или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2:00 до приема первой дозы дабигатрана этексилат. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.
Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилат следует восстановить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнуто достаточного уровня гемостаза.
Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин), следует проводить терапию с осторожностью (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические»).
Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения дабигатрана для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.
Инфаркт миокарда (ИНФП). Согласно данным клинического исследования RE-LY (дабигатрана этексилат - 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат - 150 мг 2 раза в сутки и варфарин), самый высокий абсолютный риск инфаркта миокарда наблюдался у таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелем или только клопидогрел.
Инфаркт миокарда (ТГВ / ЛЭ). Согласно данным исследований, более высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8% и 0,1% в длительных исследованиях.
Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда был 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% для пациентов, получавших плацебо.
Больные раком (ТГВ / ЛЭ)
Эффективность и безопасность применения ПРАДАКСЫ для данной группы пациентов не исследовались.
Красители. ПРАДАКСА, твердые капсулы, содержит краситель желтый закат (E 110), который может вызвать аллергические реакции.
Особые предостережения относительно применения. Вынимая капсулы ПРАДАКСА из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; получать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу из блистера, а не продавливая фольгу капсулой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения дабигатрана этексилат.
Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата ПРАДАКСА беременным женщинам.
Кормления грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на младенцев, которых кормят грудью. Как предостережение следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
ПРАДАКСА не имеет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Дозирования (ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП).
Рекомендуемая доза составляет 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Применение препарата должно быть длительным.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.
Рекомендуемая доза составляет 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки - после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом. Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. Раздел «Противопоказания»). Кратковременное лечение (не менее 3 месяцев) должно базироваться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительное лечение должно базироваться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ.
Предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ
Для нижеперечисленных групп пациентов рекомендуемая суточная доза ПРАДАКСЫ составляет 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки:
Для нижеперечисленных групп пациентов рекомендованную суточную дозу ПРАДАКСЫ 300 мг или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения:
Для ТГВ / ЛЭ рекомендуется применять 220 мг ПРАДАКСЫ - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетические и фармакодинамические анализе и не исследовались в клинических условиях.
См. информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические» и «Фармакокинетика».
В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом о переходе на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.
Пациенты пожилого возраста (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Пациентам в возрасте от 75 до 80 лет следует применять дозу 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. В случае, если риск тромбоэмболии ниже, а риск кровотечения - выше, по усмотрению врача индивидуально может быть установлена доза 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациентам в возрасте от 80 лет следует применять дозу 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки, поскольку у этой группы пациентов повышен риск кровотечения.
Поскольку почечная недостаточность у пожилых людей (> 75 лет) может быть часто, перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина (CrCL) для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL
Пациенты с риском кровотечения (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика») следует тщательно контролировать клинически (по признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента. Тест на коагуляцию (см. Раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если обнаружено чрезмерное экспозицию дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется доза 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.
Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначена доза 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки - за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).
Оценка функции почек (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Для всех пациентов
Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов в возрасте от 75 лет:
Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCL в мл / мин) при клинической разработки ПРАДАКСЫ - это метод Кокрофта-Голта (приведены ниже).
1,23 × (140 - возраст [года]) × масса тела [кг] × (0,85 для женщин)
креатинин плазмы [мкмоль / л]
(140 - возраст [года]) × масса тела [кг] × (0,85 для женщин)
72 × креатинин плазмы [мг / дл]
Этот метод рекомендован для оценки CrCL пациентов перед началом и во время лечения ПРАДАКСОЮ.
Особые группы больных.
Нарушение функции почек (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Лечение пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина
Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50 ≤ 80 мл / мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы ПРАДАКСЫ до 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Не нужно корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).
Пациентам, принимающим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу до 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае ПРАДАКСУ и верапамил следует применять в одно и то же время.
Масса тела (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»), но пациентов с массой тела
Пол (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, что более чем в 2 раза превышал верхнюю границу нормы (ВГН), были исключены из основных исследований. Нет опыта применения таким пациентам, поэтому применение препарата ПРАДАКСА Не рекомендуется для этой группы пациентов (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
Переход по применению препарата ПРАДАКСА на парентеральный антикоагулянт (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Перед переходом по приему дабигатрана этексилат на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12:00 после приема последней дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Переход по применению парентеральных антикоагулянтов на препарат ПРАДАКСА (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
После остановки приема парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0-2 часа до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. Раздел «« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »)).
Переход по применению препарата ПРАДАКСА на антагонисты витамина К (АВК) (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Условия перехода на применение АВК на основе CrCl (КК):
Поскольку ПРАДАКСА может повысить международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отражать эффект АВК только через 2 дня после отмены ПРАДАКСЫ. К этому времени показатель МНО следует рассматривать с оговоркой.
Переход по применению антагонистов витамина К (АВК) на препарат ПРАДАКСА (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) составляет <2,0.
Кардиоверсия (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии.
Пропущенная доза (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Пропущенную дозу дабигатрана этексилат можно принять за 6:00 до установленного времени применения следующей дозы. Если к применению следующей дозы меньше 6:00, пропущенную дозу принимать не следует.
Способ применения (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).
Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Дети.
Отсутствует обоснование применения ПРАДАКСЫ педиатрическим пациентам по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).
Дозы дабигатрана этексилат, превышающих рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.
В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный тест или повторное определение разбавленного тромбинового теста дает возможность предсказать время, когда заданные уровне дабигатрана будут достигнуты (см. Раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительная мера можно начать диализ.
Чрезмерная противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения ПРАДАКСА. В случае геморрагических осложнений лечения следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Поскольку дабигатран выводится почками, то следует поддерживать адекватный диурез. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови.
При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемой кровотечения, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратной силы ПРАКСБАЙНД (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамический влияние ПРАДАКСЫ доступен для назначения.
Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные по их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут быть недостоверными после применения предложенных концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.
Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения (при наличии такого эксперта).
Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа. Клинический опыт применения диализа ограничен.
В общем у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), 14% пациентов, лечили тромбоз глубоких вен и легочной эмболии, и 15% пациентов, получавших препарат для предотвращения ТГВ и ЛЕ, наблюдались побочные реакции.
Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшаяся приблизительно в 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии, и в 14,4% пациентов, лечили ТГВ / ЛЭ. Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям, не является сопоставимыми и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблице 6 и таблице 7.
Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и в зависимости от локализации, вызвать потерю работоспособности, угрожающие жизни состояния или иметь летальный исход.
В таблице 5 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии и лечения и предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системам органов и частотой. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 ˗ <1/10), нечастые (≥ 1/1000 ˗ <1/100), редкие (≥1 / 10000 ˗ <1/1000 ), редкие (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).
Таблица 5
Кровотечение.
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.
В таблице 6 приведены данные о случаях кровотечений от массивных к любым в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Таблица 6
Массивные кровотечения определялись по одному из следующих критериев:
Массивные кровотечения классифицировались как угрожающие жизни, если они удовлетворяли один из следующих критериев: летальная кровотечение симптоматическая внутричерепное кровотечение; снижение уровня гемоглобина до 50 г / л; трансфузия не менее 4 единиц крови или осажденных эритроцитов кровотечение, связанное с артериальной гипотонией, что требует применения внутривенных инотропных средств; кровотечение, что требует хирургического вмешательства.
Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозговой кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгрупах, например, почечной недостаточностью, возрасту, одновременным применением других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Конечно субгрупа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно чрезмерный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3-6 месяцев после начала терапии дабигатрана этексилат.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ / ЛЭ).
В таблице 7 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ / ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.
Таблица 7
Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения дабигатрана этексилат или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, которые наблюдались в течение применения дабигатрана этексилат. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.
Массивные кровотечения определяли в соответствии с рекомендациями Международной Сообщества тромбоза и гемостаза. Кровотечения были классифицированы как массивные при соответствии одному из следующих критериев:
В таблице 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований предотвращения ТГВ / ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.
Таблица 8
* Отношение риска не оценивали, поскольку не обнаружено случаев ни в одной из групп пациентов.
В таблице 9 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ / ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений / клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений были значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентов, получавших дабигатрана этексилат.
Таблица 9
Инфаркт миокарда.
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска.
Согласно данным исследования сравнения дабигатрана этексилат с варфарином была увеличена летняя частота инфаркта миокарда 0,64% (для варфарина) и 0,82% (для дабигатрана этексилат, 110 мг 2 раза в сутки) / 0,81% (для дабигатрана этексилат , 150 мг 2 раза в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ / ЛЭ).
Согласно данным исследований, более высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8% и 0,1% в длительных исследованиях.
Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда составил 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо.
3 года.
Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
По 10 капсул в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
Людям с нарушением зрения 