Инструкция к препарату Себиво табл.п пл.об.600мг N28 (14х2) блистер

Состав

действующее вещество: telbivudine;

1 таблетка содержит 600 мг телбивудину;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, полиэтиленгликоль (макрогол) 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Телбивудин. Код АТС J05A F11.

Показания

Лечение хронического гепатита В у пациентов с явными признаками репликации вируса и активного воспаления печени.

Показания определены на основе вирусологических, серологических, биохимических и гистологических реакций, которые наблюдались у пациентов с хроническим гепатитом В, позитивных и негативных на антиген вируса гепатита В (HBeAg).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или к активному веществу. Комбинация телбивудину с пегилированным или стандартным интерфероном альфа.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза Себиво для взрослых составляет 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Таблетку принимать перорально, с пищей или отдельно.

продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения не определена. Решение об отмене терапии следует принимать, опираясь на нижеприведенные соображения:

• в HBeAg-позитивных пациентов без цирроза лечение должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение HBeAg и исчезновения ДНК вируса гепатита В и выявления антител к HBe) или к сероконверсии HBs, или к появлению доказательств неэффективности терапии. После прекращения лечения необходимо регулярно наблюдать за сывороточными уровнями АЛТ и ДНК вируса гепатита В для выявления любого позднего вирусологического рецидива.
• в HBeAg-негативных пациентов без цирроза лечение должно продолжаться как минимум до сероконверсии HBs или до появления доказательств неэффективности терапии. При длительном лечении (более 2 лет) рекомендуется регулярная переоценка для подтверждения того, что продолжение выбранного вида терапии остается уместным для пациента.

почечная недостаточность

Себиво можно применять для лечения хронического гепатита В у пациентов с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина ³ 50 мл / мин коррекции рекомендованной дозы телбивудину не требуется. Если у пациентов клиренс креатинина

Таблица 1

Корректировка интервала между приемами доз Себиво у пациентов с почечной недостаточностью

Пациенты с терминальной стадией почечной болезни

Пациентам с терминальной стадией почечной болезни Себиво следует принимать после гемодиализа.

печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция рекомендуемой дозы Себиво не нужна.

Дети и подростки

Препарат Себиво не рекомендуется для применения детям и подросткам в возрасте до 16 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Нет данных, подтверждающих особые рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте от 65 лет.

Побочные реакции

В ходе клинических исследований продолжительностью 104 недели нежелательные реакции, о которых сообщалось, как правило, были легкой и средней степени тяжести. Частыми нежелательными реакциями с возможным связью с приемом телбивудину были повышение КФК в крови 3/4 степени (6,8%), усталость (4,4%), головная боль (3%) и тошнота (2,6%).

В таблице 2 приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы в ходе исследования 007 GLOBE течение 104 недель классификации по органам / системами с таким определением частоты возникновения: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных). В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 2

Клинические нежелательные реакции у пациентов с хроническим гепатитом В, получавших 600 мг телбивудину в ходе объединенных исследований продолжительностью 104 недели - NV-02B-007 (GLOBE) и NV-02B-015 *

* Через объем отбора для объединенного анализа (NV-02B-007 [GLOBE] и NV-02B-015) количество пациентов, которые получали телбивудин, для определения редких и очень редких явлений недостаточно.

В ходе объединенного анализа через 104 недели лечения повышение КФК степени 3/4 (> 7x ВГН) наблюдалось в 12,6% пациентов, получавших телбивудин, и у 4% пациентов, получавших ламивудин. В большинстве случаев повышение КФК были бессимптомными, а значение КФК обычно снижались до следующего визита при продолжении лечения. Во время базового исследования NV-02B-007 (GLOBE) было определено, что более высокие значения УК к лечению и европеоидная раса пациентов в обеих группах лечения являются прогнозируемыми факторами для повышения степени 3/4 из 104 недели.

Во время лечения рекомендуется периодически проводить мониторинг функции печени.

Обострение гепатита В после прекращения лечения

После прекращения терапии против гепатита В, включая телбивудин сообщалось о выраженных обострения гепатита В у пациентов.

послерегистрационный опыт

Нижеприведенные побочные реакции после применения препарата были определены на основе послерегистрационных спонтанных отчетов и классифицированы по системам органов. Поскольку отчеты об этих реакции были добровольными, а объем выборки был неизвестным, не всегда можно достоверно установить их частоту, и поэтому она обозначена как «неизвестная».

Со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о случаях лактацидоз как вторичного явления, часто связанного с серьезными заболеваниями (например мультиорганной недостаточностью или сепсисом).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Сообщалось о случаях рабдомиолиза.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. Исследуемые дозы до 1800 мг / кг (в 3 раза больше рекомендуемую суточную дозу) переносились хорошо. Максимально переносимая доза телбивудину не определялось. При передозировке препаратом лечения нужно прекратить и назначить соответствующую общую поддерживающую и симптоматическую терапию.

Применение в период беременности и кормления грудью

Клинических данных о влиянии телбивудину во время беременности нет. В период беременности препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальную опасность для плода. Данных о влиянии телбивудину на риск передачи вируса гепатита В от матери к ребенку нет, поэтому для предотвращения такой передачи гепатита необходимо принять соответствующие профилактические меры. 

Во время приема Себиво женщинам не рекомендуется кормление грудью.

Клинических данных о влиянии телбивудину на женскую и мужскую репродуктивную функцию нет.

Дети

Исследование лечения данным препаратом детей до 16 лет не проводились, поэтому до получения полного объема информации Себиво не рекомендуется применять для лечения детей.

Особенности применения

Выраженные обострения хронического гепатита В развивающихся относительно часто и характеризуются преходящим повышением сывороточного уровня АЛТ. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов уровни АЛТ в сыворотке крови могут повыситься на фоне снижения сывороточных уровней ДНК вируса гепатита В. В среднем обострения у пациентов, получающих терапию телбивудином, возникают через 4-5 недель. В целом внезапные повышения АЛТ случались чаще в HBeAg-позитивных пациентов, чем в HBeAg-негативных. У пациентов с компенсаторным заболеванием печени такое повышению уровня АЛТ в основном не сопровождалось повышением уровней билирубина в сыворотке крови или другими признаками печеночной декомпенсации. Риск печеночной декомпенсации - и дальнейшего обострения гепатита - может быть повышенным у пациентов с циррозом. Поэтому за такими пациентами необходимо внимательно наблюдать.

Также об обострении гепатита сообщалось у пациентов, прекративших терапию против гепатита В. Внезапные повышения АЛТ после лечения, как правило, связаны с подъемом уровней ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, и в большинстве случаев эти симптомы проходили самостоятельно. Вместе с этим были также получены отчеты о тяжелых, а иногда летальные обострения болезни после прекращения лечения. Следовательно, необходимо проводить клинический и лабораторный контроль функции печени через равные промежутки времени в течение не менее 6 месяцев после прекращения терапии против гепатита В.

При применении аналогов нуклеозида / нуклеотида сообщалось о развитии лактацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда летального, и, как правило, связанного с тяжелой гепатомегалией со стеатозом. Поскольку телбивудин является аналогом нуклеозида, нельзя исключать такой риск. Лечение аналогами нуклеозида следует прекратить при быстром повышении уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом ацидозе / лактацидоз неизвестной этиологии. На развитие лактацидоза могут указывать доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и боль в животе. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / стеатозом печени, почечной недостаточностью и более высокими уровнями лактата в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать аналоги нуклеозида всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени. Такие пациенты необходимо внимательно наблюдать.

Влияние на мышечную систему

О случаях миопатии и миалгии сообщалось при применении телбивудину в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев после начала терапии. В течение послерегистрационного применения телбивудину сообщалось о случаях рабдомиолиза.

Миопатии, которая определяется как устойчивый непонятный мышечная боль и / или мышечная слабость, независимо от степени повышения уровней КФК, следует принимать во внимание во всех пациентов с диффузными непонятными миалгиями, мышечной болезненностью, мышечной слабостью или миозитом ( определяется как миопатия с гистологическим подтверждением повреждения мышц). Пациентов нужно предупредить о необходимости сообщать о любой устойчивый непонятную боль в мышцах, боль, болезненность или слабость. При сообщении о любых подобные симптомы необходимо провести внимательное обследование мышечной системы для оценки мышечной функции. При диагностировании миопатии терапию телбивудином следует прекратить.

Неизвестно, повышается риск развития миопатии во время лечения телбивудином при одновременном назначении других лекарственных средств, связанных с миопатией (например статинов, фибратов или циклоспорина). Врачам, которые назначают одновременное лечение с другими препаратами, связанными с миопатией, должны тщательно взвесить потенциальную пользу и риск и наблюдать за пациентами в отношении любых признаков или симптомов, указывающих на миопатии.

периферическая нейропатия

Сообщалось о нечастых случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших терапию телбивудином. При подозрении на периферической нейропатии уместность терапии телбивудином просмотра.

Повышенный риск развития периферической нейропатии наблюдался в одном исследовании, когда телбивудин принимали одновременно с пегилированным интерфероном альфа-2a. Такой повышенный риск нельзя исключать для другого интерферона альфа (пегилированным или стандартного). Более того, пользу комбинации телбивудину с интерфероном альфа (пегилированным или стандартным) в настоящее время не установлена. Таким образом, комбинация телбивудину с пегилированным или стандартным интерфероном альфа противопоказана.

функция почек

Телбивудин в основном выводится почками, поэтому пациентам с клиренсом креатинина

Пациенты с циррозом без декомпенсации

-За ограниченного количества данных (около 3% набранных пациентов имели цирроз) телбивудин следует с особой осторожностью применять пациентам с циррозом печени. Во время лечения и после его прекращения по этим пациентами необходимо тщательно наблюдать по клинических, биохимических и вирологического параметров, связанных с гепатитом В.

Пациенты с циррозом с декомпенсацией

Нет данных об эффективности и безопасности для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Инфицированы гепатитом В пациенты с резистентностью к антивирусным препаратам 

Адекватные и должным образом контролируемые исследования лечения телбивудином инфицированных гепатитом В пациентов с установленной резистентностью к ламивудина не проводились. В условиях in vitro телбивудин показывал эффективность против одинарных мутаций штамма вируса гепатита В M204V при отсутствии активности в двойных мутаций M204V / L180M и одинарных мутаций штаммов этого вируса M204I.

Также проводились адекватные и должным образом контролируемые исследования лечения телбивудином инфицированных гепатитом В пациентов с установленной резистентностью к Адефовир. В условиях in vitro телбивудин демонстрировал активность в мутантных штаммов этого вируса N236T.

Пациенты с пересаженной печенью

Безопасность и эффективность телбивудину для пациентов с пересаженной печенью неизвестна. Фармакокинетика постоянных уровней телбивудину не менялась при постоянном приеме в комбинации с циклоспорином. Если признано необходимым назначить лечение телбивудином пациентам с пересаженной печенью, которые принимали или принимают иммунодепрессанты с известным влиянием на функцию печени (в частности циклоспорин или такролим), необходимо контролировать функцию печени до и во время лечения Себиво. 

Отдельные группы пациентов

Себиво не исследовали у пациентов с гепатитом В, которые должны сопутствующие инфекции (например одновременно были инфицированы ВИЧ, вирусом гепатита С или D).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования телбивудину не проводили с участием пациентов в возрасте от 65 лет в количестве, достаточном для определения различий их реакций по сравнению с младшими лицами. В общем назначать Себиво пациентам пожилого возраста нужно с осторожностью, учитывая распространенное в этой возрастной группе ослабление функции печени через сопутствующие заболевания и параллельный прием других лекарственных препаратов.

Информация для пациентов

Пациентов нужно информировать, что лечение Себиво не умаляет риск передачи вируса гепатита В через половые отношения или с кровью.

Не рекомендуется одновременное применение телбивудину с ламивудином, поскольку в исследовании фазы II было показано, что лечебная ответ на комбинированную терапию ниже, чем при монотерапии телбивудином.

Нет данных об эффективности и безопасности комбинированного применения телбивудину с другими противовирусными препаратами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку телбивудин в основном выводится почками, то прием Себиво вместе с веществами, способными влиять на функцию почек (таких как аминогликозиды, петлевые диуретики, соединения платины, ванкомицин, амфотерицин В), может привести к росту в плазме концентраций телбивудину или сопутствующих препаратов.

Концентрации телбивудину, что в 12 раз превышающих рекомендуемые для людей значение, не подавляла in vitro метаболизм, который происходит при посредничестве указанных микросомальных изоферментов: цитохрома Р450 (CYP) (известных участием в метаболизме лекарственных препаратов в организме человека: 1А2, 2С9, 2C19, 2D26 , 2E1, 3A4). У животных телбивудин не стимулировал изоферменты цитохрома Р450. Принимая во внимание приведенные выше результаты и известные пути вывода телбивудину, можно отметить низкую вероятность опосредованных через CYP450 взаимодействий Себиво с другими медицинскими препаратами.

Фармакокинетика постоянных уровней телбивудину не менялась при постоянном приеме в комбинации с ламивудином, Адефовир, дипивоксилом, тенофовир дизопроксила фумарата циклоспорином и интерфероном-a 2а. Результаты клинического исследования, в ходе которого изучалась комбинация телбивудину, (600 мг 1 раз в день) с пегилированным интерфероном альфа-2a (180 мкг 1 раз в неделю подкожно) указывают, что эта комбинация приводит к повышению риска развития периферической нейропатии. Механизм, отвечающий за эти явления, неизвестен. Применение комбинации телбивудину с любым препаратом, который содержит интерферон альфа, противопоказано.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Телбивудин является синтетическим аналогом нуклеозида тимидина, обладающий активность в полимеразы ДНК вируса гепатита В. Происходит активное фосфорилирования клеточными киназами к активному трифосфатных формы с внутриклеточным периодом полураспада 14 часов. Телбивудин-5-трифосфат тормозит полимеразы ДНК вируса гепатита В (обратная транскриптаза), конкурируя с естественным тимидин-5-трифосфатом. Включение телбивудин-5-трифосфата в вирусную ДНК вызывает обрыв цепи ДНК, и это тормозит репликацию вируса гепатита В. Телбивудин является ингибитором синтеза как первой нитки вируса гепатита В (50% эффективная концентрация 0,4-1,3 мкм), так и второй нитки (50% эффективная концентрация 0,12-0,24 мкм). Телбивудин-5-трифосфат в концентрациях до 100 мкм способен тормозить клеточные ДНК полимеразы a, b и g. В экспериментах с исследованием строения митохондрий, функции и содержания ДНК телбивудин не имел токсического эффекта в концентрациях до 10 мкм и не вызывал выработку молочной кислоты в условиях in vitro .

Противовирусная активность телбивудину является специфической к вирусу гепатита В и родственных гепаднавируса. Телбивудин является неактивным против ВИЧ in vitro . Клинические исследования оценки отсутствии активности телбивудину против ВИЧ не проводились.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика одинарных и множественных доз телбивудину оценивались среди здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В. Фармакокинетика телбивудину в обеих группах была похожа.

всасывания

После приема одинарных доз телбивудину 600 мг здоровыми добровольцами (n = 42) устойчивое состояние максимальной концентрации телбивудину в плазме крови (С _max ) составил 3,2 ± 1,1 мкг / мл (среднее ± стандартное отклонение) и в среднем достигался через 3 часа после приема. Площадь телбивудину, ограничивается графику концентрация в плазме-время (AUC), составила 28 ± 8,5 ч / мл (среднее ± стандартное отклонение). Концентрация в период времени (с _{времени)} была примерно 0,2-0,3 мкг / мл. Устойчивое состояние было достигнуто примерно после 5-7 дней применения телбувидину.

Влияние пищи на пероральное всасывания

Всасывания и влияние телбивудину при приеме с пищей одинарных доз 600 мг не менялись.

распределение

In vitro связывание телбивудину с человеческими белками плазмы низкое (3,3%). После приема оцениваемый кажущийся объем распределения превышал общий объем воды в организме, что свидетельствовало о широком распределение телбивудину в ткани. Телбивудин был распределен в равных долях между плазмой и клетками крови.

Метаболизм

После приема меченого изотопом С ¹⁴ -телбивудину людьми метаболиты этого вещества не отличались. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CYP450).

вывод

После достижения пиковой концентрации содержание телбивудину в плазме уменьшался по биэкспоненциальной зависимости конечного периодом полувыведения (t½) 41,8 ± 11,8 часа. Телбивудин в основном выводится в начальной форме в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс этого вещества приближается к скорости клубочковой фильтрации. Это означает, что основным механизмом выведения пассивная диффузия. После разового приема внутрь телбивудину 600 мг в течение 7 дней с мочой выводится 42% дозы. Поскольку доминирующим путем выведения почки, то пациентам с умеренной или тяжелой дисфункцией или на гемодиализе необходимо подбирать соответствующий интервал между приемом доз препарата.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика телбивудину является дозопропорцийною в диапазоне от 25 до 1800 мг. Стационарное состояние достигался через 5-7 дней приема 1 раз в день примерно с 1,5-кратной аккумуляцией системного действия, что указывает на эффективное аккумулятивный период полувыведения, который составляет примерно 15 часов. После приема телбивудину один раз в день в дозе 600 мг минимальные концентрации в плазме крови телбивудину в стационарном состоянии составляли примерно 0,2-0,3 мкг / мл.

характеристики пациентов

Пол

Фармакокинетика телбивудину не имеет достоверных различий у мужчин и женщин.

раса

Фармакокинетика телбивудину не имеет достоверных различий у людей разных рас.

Дети и пожилые люди

Изучение фармакокинетики телбивудину у детей и людей пожилого возраста не проводилось.

почечная недостаточность

Фармакокинетика одинарных доз телбивудину оценивалась среди пациентов (не болели хроническим гепатитом В) с разной степенью почечной недостаточности (которая оценивалась по КК), таблица 3. Опираясь на результаты, приведенные в таблице 3, пациентам с клиренсом креатинина

Таблица 3

Фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) телбивудину для лиц с разной степенью почечной недостаточности

ESRD = терминальная стадия почечной недостаточности

Пациенты с почечной недостаточностью на гемодиализе

Гемодиализ (длительностью до 4:00) уменьшает системное воздействие телбивудину примерно на 23%. После приведения интервала между дозами в соответствии с клиренсом креатинина дополнительное корректировки дозы при плановом диализе не требуется. Телбивудин принимают после гемодиализа.

печеночная недостаточность

Фармакокинетика телбивудину после однократной дозы 600 мг исследовалась среди пациентов (без хронического гепатита В) с разной степенью печеночной недостаточности. По сравнению со здоровыми лицами фармакокинетика телбивудину не имела существенных различий у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты этих исследований показали, что у пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Основные физико-химические свойства

от белого до слегка желтоватого цвета, овальной формы, слегка согнута таблетка, покрытая оболочкой, со скошенными краями, с тиснением «LDT» с одной стороны.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° C, в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG Switzerland.

Местонахождение

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.