ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА фармакодинамика. Тиенам состоит из двух компонентов: имипенема, первого представителя нового класса β-лактамных антибиотиков-тиенамицинов и циластатина натрия, особого ингибитора фермента, который блокирует метаболизм имипенема в почках и существенно повышает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Весовое соотношение имипенема и циластатина натрия в препарате Тиенам составляет 1:1. Класс тиенамициновых антибиотиков, к которому относится имипенем, характеризуется широким спектром мощного бактерицидного действия, в отличие от того, которое обеспечивается любым из изученных антибиотиков. Тиенам показан для лечения при смешанных инфекциях, вызванных чувствительными к нему штаммами аэробных и анаэробных бактерий. Тиенам показал свою эффективность при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, в том числе и к цефазолину, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму и цефтриаксону. Большое количество инфекций, обусловленных устойчивыми к аминогликозидам (гентамицину, амикацину, тобрамицину) и/или пенициллинам (ампициллину, карбенициллину, пенициллину-G, тикарциллину, пиперациллину, азлоциллину, мезлоциллину) возбудителями, также поддается лечению препаратом Тиенам. Тиенам не показан для лечения при менингите. Тиенам является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов. Тиенам вместе с новейшими цефалоспоринами и пенициллинами обладает широким спектром действия в отношении грамотрицательных видов, но характерной его чертой является высокая активность в отношении грамположительных видов, которая ранее отмечалась лишь у β-лактамных антибиотиков узкого спектра. Спектр активности препарата Тиенам охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, разнообразную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, устойчивых, как правило, к другим антибиотикам. Тиенам эффективен в отношении большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, которые от природы являются устойчивыми к большинству β-лактамных антибиотиков. Антибактериальный спектр препарата Тиенам шире, чем любого другого из уже известных антибиотиков, и охватывает все клинически важные патогенные микроорганизмы. К микроорганизмам, в отношении которых Тиенам обычно эффективен in vitro, относятся: грамотрицательные аэробные бактерии: виды Achromobacter, виды Acinetobacter (раньше Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, виды Alcaligenes, Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia pseudomallei (ранее Pseudomonas pseudomallei), Burkholderia stutzeri (ранее Pseudomonas stutzeri), виды Campylobacter, виды Capnocytophaga, виды Citrobacter, Citrobacter koseri (ранее Citrobacter diversus), Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, виды Enterobacter, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая β-лактамазопродуцирующие штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, виды Klebsiella, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, виды Moraxella, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Neisseria meningitidis, виды Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, виды Proteus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, виды Providencia, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia stuartii, виды Pseudomonas*, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, виды Salmonella, Salmonella typhi, виды Serratia, Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, виды Shigella, виды Yersinia (ранее Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis; *Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia) и штаммы Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia) в целом нечувствительны к препарату Тиенам. грамположительные аэробные бактерии: виды Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, виды Nocardia, виды Pediococcus, Staphylococcus aureus (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus группы C, Streptococcus группы G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans Streptococci (включая α и γ-гемолитические штаммы), Enterococcus faecium и некоторые устойчивые к метициллину стафилококки чувствительны к препарату Тиенам; грамотрицательные анаэробные бактерии: виды Bacteroides, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides thelaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, виды Fusobacterium, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (раньше Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (раньше Bacteroides bivius), Prevotella disiens (раньше Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (раньше Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (раньше Bacteroides melaninogenicus), Veilonella spp.; грамположительные анаэробные бактерии: виды Actinomyces, виды Bifidobacterium, виды Clostridium, Clostridium perfringens, виды Eubacterium, виды Lactoballus, виды Mobiluncus, Microaerophilic streptococcus, виды Peptococcus, виды Peptostreptococcus, виды Propionibacterium (включая P. acnes); другие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis. Исследования in vitro свидетельствуют, что имипенем действует синергически с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa. Фармакокинетика Тиенам, р-р для в/м инъекций. После в/м введения препарата по 500 мг с лидокаином (1%) Cmax в плазме крови имипенем отмечалась через 2 ч и в среднем составляла 10 мкг/мл. По сравнению с в/в формой препарата Тиенам, имипенем был биодоступен примерно на 75%. Абсорбция имипенема из места инъекции длилась 6–8 ч и обеспечивала уровни имипенема в плазме крови >2 мкг/мл в течение не менее 6 ч после введения. Применение препарата Тиенам по 500 мг каждые 12 ч приводило к незначительной аккумуляции имипенема. Уровни имипенема в моче — >10 мкг/мл в течение 12 ч после в/м введения препарата. Экскреция имипенема с мочой в среднем составляла 50% дозы. Cmax циластатина в плазме крови после применения препарата в дозе 500 мг в среднем составляла 24 мкг/мл и достигалась в течение 1 ч. По сравнению с в/в применением препарата Тиенам биодоступность циластатина составляет примерно 95%. Абсорбция циластатина из места в/м инъекции практически заканчивалась в течение 4 ч. Не отмечалось кумуляции циластатина после применения препарата Тиенам в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Экскреция циластатина с мочой в среднем составляла 75%. Циластатин — специфический ингибитор энзима дегидропептидазы-I, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме крови. Cmax циластатина в плазме крови через 20 мин после инъекции препарата Тиенам в дозе 500 мг находилась в диапазоне 21–55 мкг/мл. T½ в плазме циластатина составляет примерно 1 ч. Около 70–80% дозы циластатина в течение 10 ч после применения препарата Тиенам выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не выявляют в моче. Примерно 10% выявляют в виде метаболита N-ацетила, который оказывает угнетающее действие на дегидропептидазу, сравнимую с таковой у материнского препарата. Сочетанное применение препарата Тиенам и пробенецида приводило к повышению вдвое уровня в плазме крови и T½ циластатина, но не влияло на восстановление циластатина с мочой. Связывание циластатина с белками плазмы крови человека составляет около 40%. Тиенам, р-р для в/в инфузий. У здоровых добровольцев в/в инфузия препарата Тиенам в дозе 500 мг в течение 20 мин приводила к Cmax имипенема в плазме крови от 21 до 58 мкг/мл. T½ имипенема из плазмы крови составлял 1 ч. Примерно 70% применяемого антибиотика выявляли в интактном виде в моче в течение 10 ч, и последующего выведения препарата с мочой не отмечалось. При применении препарата Тиенам по схеме каждые 6 ч не отмечалось накопления имипенема в плазме крови или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Сочетанное применение препарата Тиенам и пробенецида приводило к минимальному повышению уровня в плазме крови и T½ имипенема из плазмы крови. При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-I. Индивидуальное восстановление в моче составляло в диапазоне 5–40%, в среднем в нескольких исследованиях — 15–20%. Связывание имипенема с протеинами плазмы крови человека составляет около 20%. Циластатин — специфический ингибитор энзима дегидропептидазы-I, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме крови. Cmax циластатина в плазме после 20-минутной инфузии препарата Тиенам в дозе 500 мг находилась в диапазоне от 21 до 55 мкг/мл. T½ циластатина из плазмы крови составляет около 1 ч. Около 70–80% дозы циластатина в течение 10 ч после применения Тиенама выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не выявляют в моче. Примерно 10% выявляют в виде метаболита N-ацетила, который оказывает угнетающее действие на дегидропептидазу, сравнимое с таковым материнского препарата. Сочетанное применение препарата Тиенам и пробенецида приводит к повышению вдвое уровня в плазме крови и T½ циластатина, но не влияет на восстановление циластатина с мочой. Связывание циластатина с белками плазмы крови человека составляет около 40%. Почечная недостаточность. После однократной в/в дозы препарата Тиенам 250 мг/250 мг AUC для имипенема увеличилась соответственно в 1,1; 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс креатинина (CrCL) 50–80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (CrCL 30–50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (CrCL <30 мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCL >80 мл/мин/1,73 м2), а AUC для циластатина увеличилась соответственно в 1,6; 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной в/в дозы препарата Тиенам 250 мг/250 мг, примененной через 24 ч после гемодиализа, AUC для имипенема и циластатина была большей соответственно в 3,7 и 16,4 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой, почечный клиренс и клиренс имипенема и циластатина уменьшаются вместе со снижением почечной функции после введения препарата Тиенам. Корректировка дозы необходима для пациентов с нарушением функции почек. Печеночная недостаточность. Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не устанавливалась. Из-за ограниченного объема печеночного метаболизма имипенема ожидается, что печеночная недостаточность не влияет на его фармакокинетику. Поэтому не рекомендуется коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью. Дети. Средний клиренс и объем распределения для имипенема были примерно на 45% выше у детей (в возрасте от 3 мес до 14 лет) по сравнению с взрослыми. AUC для имипенема после применения дозы имипенема/циластатина 15 мг/15 мг/кг массы тела у детей была примерно на 30% выше, чем экспозиция у взрослых, получавших дозу 500 мг/500 мг. При более высокой дозе экспозиция после применения 25 мг/25 мг/кг имипенема/циластатина у детей была на 9% выше по сравнению с экспозицией у взрослых, получавших дозу 1000 мг/1000 мг. Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной в/в дозы препарата Тиенам 500 мг/500 мг, которая вводилась в течение 20 мин, сопоставлялась с ожидаемым результатом у пациентов с незначительной почечной недостаточностью, для которых любые изменения дозы считаются ненужными. Средние величины T½ имипенема и циластатина из плазмы крови составляли соответственно 91±7 и 69±15 мин. Многократное дозирование не оказало влияния на фармакокинетику имипенема или циластатина, и не наблюдалось какого-либо накопления имипенема/циластатина. ПОКАЗАНИЯ ТИЕНАМ лечение при инфекциях у взрослых и детей в возрасте старше 1 года, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами: — внутрибрюшные инфекции; — инфекции нижних дыхательных путей (тяжелая пневмония, включая больничную и вентиляторассоциированную пневмонию); — интранатальные и послеродовые инфекции; — инфекции мочеполовой системы; — инфекции кожи и мягких тканей; — инфекции костей и суставов; — септицемия; — эндокардит. Препарат Тиенам можно применять при лечении пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, вероятной причиной возникновения которой является бактериальная инфекция. Лечение пациентов с бактериемией, ассоциированной или вероятно ассоциированной с какой-либо из вышеуказанных инфекций. ПРИМЕНЕНИЕ ТИЕНАМ рекомендации доз для препарата Тиенам касаются количества имипенема/циластатина, которое будет применяться. Суточную дозу препарата Тиенам определяют, принимая во внимание тип и степень тяжести инфекции, выделенного патогена(-ов); дозу распределяют на несколько равных введений, учитывая состояние функции почек и массу тела. Тиенам, р-р для в/м инъекций. Тиенам в форме р-ра для инъекций предназначен для в/м введения. Перед применением необходимо провести кожные пробы на переносимость антибиотика и лидокаина. Лекарственная форма препарата Тиенам для в/м введения может применяться как альтернатива лекарственной форме препарата для в/в введения при тех инфекциях, лечение которых может осуществляться путем в/м введения препарата. Не рекомендуется в/м вводить более 1,5 г/сут. Если возникает необходимость в введении препарата в более высоких дозах, следует перейти на применение его в лекарственной форме для в/в введения. При лечении уретрита или цервицита, вызванных пенициллиназонепродуцирующими Neisseria gonorrhoeae, достаточно однократного в/м введения 500 мг препарата. Вводить Тиенам для в/м применения необходимо медленно глубоко в толщу крупных мышц (таких как ягодичные, или мышцы боковой поверхности бедра). Тиенам для в/м применения можно назначать без снижения обычных доз больным, у которых клиренс креатинина составляет ≥20 мл/мин/1,73 м2. У больных с показателями клиренса креатинина ниже этого уровня применение препарата не исследовалось. Приготовление р-ра для в/м введения. Тиенам для в/м введения выпускается в форме стерильного порошка во флаконах, содержащих после разведения 500 мг имипенема и циластатина в эквивалентных дозах, содержащихся в готовом для применения р-ре. Тиенам в/м 500 мг содержит 32 мг натрия (1,4 мг-экв). Р-р Тиенама для в/м применения следует готовить из стерильного порошка, разводя его в 1% р-ре лидокаина гидрохлорида (без добавления адреналина), водой для инъекций или 0,9% р-ром натрия хлорида, как это показано в табл. 1. Готовый р-р для в/м введения бесцветный или слегка желтоватый.
Людям с нарушением зрения 