Фармакодинаміка. метформін - бігуанід з антігіперглікеміческого ефектом. знижує в плазмі крові як вихідний рівень глюкози, так і рівень глюкози після прийому їжі. не стимулює секрецію інсуліну і не виявляє гіпоглікемічної ефекту, опосередкованого цим механізмом.
Метформін діє трьома шляхами:
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на гликогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність всіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).
Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін позитивно впливає на метаболізм ліпідів: знижує вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.
Під час застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно зменшувалася.
Фармакокінетика. Всмоктування. Після перорального прийому метформіну час досягнення C max (Tmax) становить приблизно 2,5 год. Абсолютна біодоступність становить близько 50-60%. Після перорального застосування фракція, яка не всмоктується і виводиться з калом, становить 20-30%.
Після перорального застосування абсорбція метформіну насичена і неповна.
Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну нелінійна. При застосуванні рекомендованих доз метформіну і режимів дозування стабільні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 24-48 год і становлять 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях C max метформіну в плазмі крові не перевищувала 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.
При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і сповільнюється.
Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. C max в крові нижче, ніж C max в плазмі крові, і досягається приблизно через той же час. Еритроцити, найімовірніше, представляють другу камеру розподілу. Середній обсяг розподілу (V d) коливається в діапазоні 63-276 л.
Метаболізм. Метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.
Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить 400 мл/хв, це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після перорального прийому дози T ½ становить близько 6,5 год. При порушеній функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно кліренсу креатиніну і тому T ½ збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.
Цукровий діабет ii типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у хворих з надлишковою масою тіла;
Для зменшення ускладнень діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом II типу і надлишковою масою тіла в якості препарату першої лінії після неефективної дієтотерапії.
дорослі
Монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг 2-3 рази на добу під час або після прийому їжі.
Через 10-15 днів дозу необхідно скоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в сироватці крові.
Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.
При лікуванні високими дозами застосовують Діаформін таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг.
Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг/добу, розділена на 3 прийоми.
У разі переходу з іншого антидіабетичного препарату необхідно припинити прийом цього засобу і призначати Діаформін, як зазначено вище.
Комбінована терапія сумісно з інсуліном. Для досягнення кращого контролю рівня глюкози в крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг препарату Діаформін 2-3 рази на добу, в той час як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози в крові.
діти
Монотерапія або комбінована терапія сумісно з інсуліном. Препарат Діаформін застосовують у дітей у віці старше 10 років. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг препарату Діаформін 1 раз на добу під час або після прийому їжі. Через 10-15 днів дозу необхідно скоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в сироватці крові.
Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг/добу, розділена на 2-3 прийоми.
У пацієнтів літнього віку можливе зниження функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати на підставі оцінки функції нирок, яку необхідно проводити регулярно (див. Особливості застосування).
Пацієнти з нирковою недостатністю. Діаформін можна застосовувати у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, стадія ІІІа (кліренс креатиніну 45-59 мл/хв або швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) 45-59 мл/хв / 1,73 м 2), тільки в разі відсутності інших умов, які можуть підвищити ризик розвитку лактоацидозу, з подальшим коригуванням дози: початкова доза становить 500 мг або 850 мг 1 раз на добу. Максимальна доза становить 1000 мг/добу, розподілена на 2 прийоми. Слід проводити ретельний моніторинг функції нирок кожні 3-6 міс.
Якщо кліренс креатиніну або СКФ знижується до 45 мл/хв або 45-59 мл/хв / 1,73 м 2, необхідно негайно припинити застосування Діаформіну.
Обмін речовин: лактоацидоз.
При тривалому застосуванні препарату може знижуватися всмоктування вітаміну В 12, що супроводжується зниженням його рівня в плазмі крові. Рекомендується враховувати таку можливу причину гіповітамінозу В12, якщо у пацієнта є мегалобластна анемія.
З боку нервової системи: порушення смаку.
З боку шлунково-кишкового тракту: розлади з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота, блювання, діарея, біль в животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування і в більшості випадків спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту рекомендується повільне підвищення дози та застосування препарату в 2-3 прийоми під час або після прийому їжі.
З боку гепатобіліарної системи: порушення показників функції печінки або гепатити, які повністю зникають після відміни метформіну.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні реакції, що включають еритему, свербіж, кропив'янку.
Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням (високий рівень летальності при відсутності невідкладного лікування), яке може виникнути як результат акумуляції метформіну. зареєстровані випадки виникнення лактоацидозу у пацієнтів з цукровим діабетом з нирковою недостатністю або різким погіршенням функції нирок. необхідно проявляти обережність в тих випадках, коли може порушуватися функція нирок, наприклад в разі зневоднення (сильна діарея або блювота), або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та на початку терапії нестероїдними протизапальними засобами. в разі виникнення зазначених загострень необхідно тимчасово припинити застосування метформіну.
Слід враховувати інші фактори ризику виникнення лактоацидозу: погано регульований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність або будь-який стан, пов'язаний з гіпоксією (декомпенсована серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда) (див. Побічна дія).
Лактоацидоз може проявлятися у вигляді м'язових судом, порушень травлення, болі в животі та важкої астенії. Пацієнтам слід негайно повідомити лікаря про виникнення таких реакцій, особливо якщо раніше пацієнти добре переносили застосування метформіну. У таких випадках необхідно тимчасово припинити застосування метформіну до з'ясування ситуації. Терапію метформіном слід відновлювати після оцінки співвідношення користь / ризик у окремих випадках і оцінки функції нирок.
Діагностика. Лактоацидоз характеризується ацідозной задишкою, болем в животі та гіпотермією, в подальшому можливий розвиток коми. Діагностичні показники: лабораторне зниження рН крові, підвищення сироваткової концентрації лактату вище 5 ммоль / л, збільшення аніонного проміжку і співвідношення лактат / піруват. У разі розвитку лактоацидозу необхідно негайно госпіталізувати пацієнта (див. Умови та термін зберігання). Лікар повинен попередити пацієнтів про ризик розвитку симптомів лактоацидозу.
Ниркова недостатність. Оскільки метформін виводиться нирками, перед початком і регулярно під час лікування препаратом Діаформін необхідно перевіряти рівень креатиніну (можна оцінити по рівню креатиніну в плазмі крові за допомогою формули Кокрофта - Голта) або СКФ:
У разі, коли кліренс креатиніну 45 мл/хв (СКФ 45 мл/хв / 1,73 м 2), застосовувати метформін протипоказано (див. Побічна дія).
Зниження функції нирок у пацієнтів похилого віку зустрічається часто і протікає безсимптомно. Слід проявляти обережність в тих випадках, коли може порушуватися функція нирок, наприклад при зневодненні або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та на початку терапії нестероїдними протизапальними засобами. У таких випадках також рекомендується перевіряти функцію нирок перед початком лікування метформіном.
Серцева функція. Пацієнти з серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії і ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформин можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої і ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам з гострою і нестабільної серцевою недостатністю (див. Побічна дія).
Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. В / в застосування рентгеноконтрастних засобів для радіологічних досліджень може викликати ниркову недостатність і, як наслідок, привести до акумуляції метформіну і підвищенню ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам з СКФ 60 мл/хв / 1,73 м 2 застосування метформіну необхідно припинити до або під час проведення дослідження і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. Взаємодія з іншими лікарськими).
У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (СКФ 45-60 мл/хв / 1,73 м 2) застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження та тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. Взаємодія з іншими лікарськими).
Хірургічні втручання. Необхідно припинити застосування Діаформіну за 48 годин до планового хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальної або перидуральной анестезією, і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування і тільки якщо встановлена нормальна функція нирок.
Інші запобіжні заходи. Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнти з надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Необхідно регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.
Монотерапія метформіном не викликає гіпоглікемії, однак слід бути обережним при одночасному застосуванні Діаформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад похідними сульфонілсечовини або меглітінід), можливе посилення гіпоглікемічної дії.
Застосування в період вагітності та годування груддю. Вагітність. Неконтрольований діабет в період вагітності (гестаційний або постійний) підвищує ризик розвитку вроджених аномалій та перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну у вагітних, які не свідчать про підвищений ризик вроджених аномалій. Доклінічні дослідження не виявили негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона і плоду, пологи та післяпологовий розвиток. При плануванні вагітності, а також в разі настання вагітності для лікування цукрового діабету рекомендується застосовувати не метформин, а інсулін для підтримки рівня глюкози, максимально наближеного до нормального, для зниження ризику розвитку вад плоду.
Годування грудьми. Метформін виводиться в грудне молоко, але у новонароджених / немовлят, які перебували на грудному вигодовуванні, побічні ефекти не спостерігалося. Однак, оскільки недостатньо даних про безпеку застосування препарату, годування груддю не рекомендується під час терапії препаратом Діаформін. Рішення про припинення годування груддю необхідно приймати з урахуванням переваг грудного вигодовування і потенційного ризику побічних ефектів для дитини.
Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні в дозах 600 мг/кг/добу, які майже в 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.
Діти. До початку лікування метформіном повинен бути підтверджений діагноз цукрового діабету II типу. За результатами клінічних досліджень протягом 1 року не виявлено дії метформіну на ріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних щодо дії метформіну на ріст і статеве дозрівання при тривалому застосуванні Діаформіну, тому рекомендовано ретельне спостереження за цими параметрами у дітей, які лікуються метформіном, особливо в період статевого дозрівання.
Діти у віці з 10 до 12 років. За результатами клінічних досліджень ефективність і безпеку у даної групи пацієнтів не відрізнялася від такої у дітей старшого віку. Препарат слід призначати з особливою обережністю дітям у віці з 10 до 12 років.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Діаформін не впливає на швидкість реакцій при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, оскільки монотерапія препаратом не викликає гіпоглікемії.
Однак слід з обережністю застосовувати метформін у комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або меглітінід) через ризик розвитку гіпоглікемії.
Комбінації, які не рекомендується застосовувати
Алкоголь. Гостра алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо у випадках голодування або дотримання низькокалорійної дієти, а також при печінковій недостатності. При лікуванні препаратом Діаформін слід уникати прийому етанолу і лікарських засобів, що містять етанол.
Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. В / в застосування йодовмісних рентгеноконтрастних речовин може привести до ниркової недостатності та, як наслідок, до акумуляції метформіну і підвищенню ризику розвитку лактоацидозу.
Пацієнтам зі СКФ 60 мл/хв / 1,73 м 2 застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).
Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (СКФ 45-60 мл/хв / 1,73 м 2) застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження, тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок.
Комбінації, які слід застосовувати з обережністю. Лікарські засоби, які надають гіперглікемічний дію (ГКС системної та місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої поєднаної терапії необхідно коригувати дозу Діаформіну під контролем рівня глікемії.
Діуретичні засоби, особливо петльові діуретики, можуть підвищувати ризик розвитку лактоацидозу внаслідок можливого зниження функції нирок.
При застосуванні препарату в дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. проте в цьому випадку відзначено розвиток лактоацидозу. значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть викликати виникнення лактоацидозу. лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати в стаціонарі. найбільш ефективним методом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.
У сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C.
Людям із порушеннями зору 