діюча речовина:
1 попередньо наповнений однодозовий шприц містить 40 мг адалімумабу у 0,8 мл розчину;
допоміжні речовини:
маніт (Е 421), кислоти лимонної моногідрат, натрію цитрат, натрію гідрофосфату дигідрат, натрію дигідрофосфату дигідрат, натрію хлорид, полісорбат-80, вода для ін’єкцій, натрію гідроксид.
Розчин для ін’єкцій. Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний водний розчин від прозорого до опалесцюючого, практично вільний від сторонніх домішок. Фармакотерапевтична група.
Імуносупресанти. Інгібітори фактору некрозу пухлини-альфа. Адалімумаб.
Код АТХ L04А В04. Фармакологічні властивості.
Хуміра (адалімумаб) – це рекомбінантний імуноглобулін (IgG1) людини, моноклональне антитіло, що містить тільки пептидні послідовності людини. Хуміра була створена за технологією фагового відображення, яке дозволило отримати характерні тільки для людини варіабельні ділянки тяжких та легких ланцюгів, які проявляють свою специфічність щодо фактора некрозу пухлин (ФНП), а також важкий ланцюг IgG1 людини та послідовність легких ланцюгів каппа-типу. Хуміра зв’язується з високим ступенем спорідненості та специфічністю з розчинним ФНП-альфа, але не з лімфотоксином (ФНП-бета). Хуміра продукується за допомогою отримання рекомбінантної ДНК в експресуючій системі клітин ссавців. Складається з 1300 амінокислот, молекулярна маса становить близько 148 кілодальтонів.
Адалімумаб специфічно зв’язується з ФНП та нейтралізує біологічні ефекти ФНП, блокуючи його взаємодію з p55 та p75 рецепторами ФНП на поверхні клітини. ФНП – це природний цитокін, який приймає участь у нормальних запальних та імунних реакціях організму. Підвищені рівні ФНП виявляють у синовіальній рідині пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА), ювенільним ревматоїдним артритом (ЮРА), псоріатичним артритом (ПсА) та анкілозуючим спондилітом (АС). ФНП відіграє важливу роль у розвитку патологічного запалення і руйнуванні тканин суглобів, що є характерним для цих захворювань. Підвищені рівні ФНП виявляються також у псоріатичних бляшках. Застосування Хуміри пацієнтам із бляшковим псоріазом може зменшити потовщення епідермісу та інфільтрацію запальними клітинами. Взаємозв’язок між цими фармакодинамічними ефектами та механізмом(-ами), через які Хуміра проявляє свою клінічну ефективність, невідомий.
Адалімумаб модулює також біологічні реакції відповіді, що індукуються або регулюються ФНП, включаючи зміни рівнів молекул адгезії, відповідальних за міграцію лейкоцитів (ELAM-1, VCAM-1 та ICAM-1 при IC50 1-2 х 10-10 М).
Фармакодинаміка.
У пацієнтів з РА Хуміра спричиняла швидке зменшення порівняно з початковими параметрами, рівнів показників гострої фази запалення (С-реактивного протеїну (СРП), цитокінів сироватки крові (IL-6) та швидкості осідання еритроцитів). Зниження рівнів СРП спостерігалося також і у пацієнтів з ЮРА, хворобою Крона, виразковим колітом та гнійним гідраденітом поряд зі значним зменшенням експресії ФНП-альфа та запальних маркерів, таких як лейкоцитарний антиген (HLA-DR) та мієлопероксидаза (МРО), у товстому кишечнику пацієнтів з хворобою Крона. Також спостерігалося зниження рівнів матриксних металопротеїназ (MMP-1 та MMP-3) у сироватці крові, які спричиняють ремоделювання тканин, що лежить в основі руйнування хряща. У хворих з РА, ПсА та АС часто спостерігається від слабкого до помірного ступеня анемія та лімфоцитопенія, а також підвищення кількості нейтрофілів та тромбоцитів. При застосуванні Хуміри зазвичай спостерігається покращення цих гематологічних ознак хронічного запалення.
Фармакокінетика. Абсорбція та розподіл.
Після одноразового підшкірного введення 40 мг Хуміри абсорбція та розподіл адалімумабу були повільними, середня пікова концентрація в сироватці крові досягалася приблизно через 5 днів після введення. Середня абсолютна біодоступність адалімумабу, розрахована в трьох дослідженнях, після застосування одноразової дози 40 мг підшкірно становила 64 %.
Після одноразового внутрішньовенного введення у дозах від 0,25 до 10 мг/кг концентрації були пропорційні дозам. Після застосування дози 0,5 мг/кг (приблизно 40 мг) кліренс був у діапазоні 11–15 мл/ год, об’єм розподілу (Vss) становив від 5 до 6 л, середній термінальний період напіввиведення становив приблизно 2 тижні. Концентрації адалімумабу у синовіальній рідині у пацієнтів з РА становили 31–96 % від рівня в сироватці крові.
Після підшкірного застосування Хуміри у дозі 40 мг 1 раз у 2 тижні у пацієнтів з РА рівноважні концентрації становили від 5 мкг/мл (без супутнього застосування метотрексату) до 8–9 мкг/мл (з метотрексатом) відповідно. Концентрації адалімумабу в сироватці крові у рівноважному стані зростали майже пропорційно до підшкірно введених доз 20, 40 та 80 мг 1 раз у 2 тижні або щотижня.
Після підшкірного застосування Хуміри у дозі 24 мг/м2 (до 40 мг) 1 раз у 2 тижні у пацієнтів з поліартикулярним ЮРА віком від 4 до 17 років рівноважні концентрації (показники вимірювались з 20-го по 48-й тиждень) становили 5,6 ± 5,6 мкг/мл (102 % CV - коефіцієнт варіації) без супутнього застосування метотрексату та 10,9 ± 5,2 мкг/мл (47,7 % CV) з метотрексатом.
У дітей з поліартикулярним ЮРА віком 2-4 роки та дітей віком від 4 років, які важили менше 15 кг, після застосування Хуміри у дозі 24 мг/м2 з метотрексатом середнє значення рівноважних концентрацій становило 7,9 ± 5,6 мкг/мл (101 % CV).
Після підшкірного застосування Хуміри у дозі 24 мг/м2 (до 40 мг) 1 раз у 2 тижні у пацієнтів з ентезит-асоційованим артритом віком від 6 до 17 років рівноважні концентрації (показники вимірювались на 24-му тижні) становили 8,8 ± 6,6 мкг/мл без супутнього застосування метотрексату та 11,8 ± 4,3 мкг/мл з метотрексатом відповідно.
У дорослих пацієнтів з псоріазом середня рівноважна концентрація становила 5 мкг/мл протягом монотерапії адалімумабом у дозі 40 мг 1 раз у 2 тижні.
Після підшкірного застосування Хуміри у дозі 0,8 мг/кг (до максимум 40 мг) 1 раз у 2 тижні у дітей з хронічним бляшковим псоріазом рівноважні концентрації становили приблизно 7,4 ± 5,8 мкг/мл (79% CV).
У пацієнтів з гнійним гідраденітом після введення Хуміри у дозі 160 мг на тижні 0 з наступним введенням 80 мг на тижні 2 концентрація у сироватці крові становила приблизно від 7 до 8 мкг/мл на тижні 2 та тижні 4. Середня рівноважна концентрація з тижня 12 до тижня 36 становила приблизно від 8 до 10 мкг/мл під час введення Хуміри у дозі 40 мг кожного тижня.
У пацієнтів з хворобою Крона після введення Хуміри у дозі 80 мг на тижні 0 з наступним введенням 40 мг на тижні 2 концентрація у сироватці крові приблизно становила 5,5 мкг/мл протягом індукційної терапії. Після введення Хуміри у дозі 160 мг на тижні 0 з наступним введенням 80 мг на тижні 2 концентрація у сироватці крові приблизно становила 12 мкг/мл протягом індукційної терапії. Середня рівноважна концентрація становила приблизно 7 мкг/мл під час введення Хуміри у підтримувальній дозі 40 мг 1 раз у 2 тижні.
У дітей з хворобою Крона середнього та високого ступеня активності початкова доза Хуміри у відкритому дослідження становила 160/80 мг або 80/40 мг на тижнях 0 та 2 відповідно залежно від маси тіла. На тижні 4 пацієнти були рандомізовані в співвідношенні 1 : 1 у групи, які отримували відповідно або стандартну дозу (40/20 мг 1 раз на два тижні), або низьку дозу (20/10 мг 1 раз на два тижні) залежно від маси тіла для підтримувальної терапії. Середня рівноважна концентрація становила приблизно 15,7 ± 6,6 мкг/мл на тижні 4 для пацієнтів з масою тіла 40 кг або більше (160/80 мг) та 10,6 ± 6,1 мкг/мл для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг (80/40 кг).
У пацієнтів з виразковим колітом після введення Хуміри у початковій дозі 160 мг на тижні 0 з наступним введенням 80 мг на тижні 2 концентрація у сироватці крові приблизно становила 12 мкг/мл протягом індукційної терапії. Середня рівноважна концентрація становила приблизно 8 мкг/мл під час введення Хуміри у підтримуючій дозі 40 мг 1 раз у 2 тижні.
У пацієнтів з увеїтом після введення Хуміри у початковій дозі 80 мг на тижні 0 з наступним введенням 40 мг 1 раз у 2 тижні, починаючи з тижня 1, середня рівноважна концентрація становила приблизно від 8 до 10 мкг/мл.
Виведення.
Популяційний фармакокінетичний аналіз даних більше ніж 1300 пацієнтів з РА виявив тенденцію до підвищення явного кліренсу адалімумабу з підвищенням маси тіла. Враховуючи поправки щодо різниці маси тіла було встановлено, що стать та вік мають мінімальний вплив на кліренс адалімумабу. Рівні вільного адалімумабу (не зв’язаного з антитілами проти адалімумабу – ААА) в сироватці крові були нижчими у пацієнтів, у котрих виявлялись ААА. Хуміра не вивчалась у пацієнтів із порушеннями функцій печінки та нирок.
Діти.
Безпека та ефективність Хуміри у дітей з іншими показаннями, ніж зазначені у розділі «Показання», не встановлені.
Клінічні характеристики. Показання. Ревматоїдний артрит (РА).
Хуміра у комбінації з метотрексатом показана для:
Хуміру можна застосовувати у монотерапії у випадку непереносимості метотрексату, або коли продовження терапії метотрексатом є неприйнятним.
Хуміра продемонструвала пригнічення прогресування структурного ушкодження суглобів, що було підтверджено рентгенографічно, та покращення функціонального стану при одночасному застосуванні з метотрексатом.
Псоріатичний артрит (ПсА). Хуміра показана для лікування активного та прогресуючого псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів, коли не була отримана адекватна відповідь на попередню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання (DMARDs). Хуміра продемонструвала уповільнення темпів прогресії пошкоджень периферичних суглобів, що вимірюється за допомогою рентгенографії, у пацієнтів із симетричною поліартикулярною формою захворювання, та покращання функціонального стану. Аксіальний спондилоартрит Анкілозуючий спондиліт (АС).
Хуміра показана для лікування дорослих пацієнтів з високим ступенем активності анкілозуючого спондиліту, які не отримали адекватну відповідь на традиційну терапію.
Аксіальний спондилоартрит без рентгенологічного підтвердження АС.
Хуміра показана для лікування дорослих пацієнтів з високим ступенем активності аксіального спондилоартриту без рентгенологічного підтвердження АС, але з наявними ознаками запалення, на підставі підвищеного рівня СРП та/або за результатами МРТ (магнітно-резонансна томографія).
Хвороба Крона (ХК).
Хуміра показана для лікування хвороби Крона середнього та високого ступеня активності у дорослих пацієнтів, які не відповідали на повний курс терапії кортикостероїдами та/або імуносупресантами, або при наявності непереносимості чи медичних протипоказань до таких
видів терапії.
Виразковий коліт (ВК).
Хуміра показана для лікування виразкового коліту середнього та високого ступеня активності у дорослих пацієнтів, які не відповідали на традиційну терапію, включаючи терапію кортикостероїдами та/або 6-меркаптопурином або азатіоприном, або при наявності непереносимості чи медичних протипоказань до таких видів терапії.
Бляшковий псоріаз (БП).
Хуміра показана для лікування дорослих пацієнтів із середньотяжким або тяжким перебігом хронічного бляшкового псоріазу, яким необхідна системна терапія.
Гнійний гідраденіт (ГГ).
Хуміра показана для лікування активного середньотяжкого та тяжкого гнійного гідраденіту (acne inversa) у дорослих пацієнтів, які не відповідали на традиційну системну терапію.
Увеіт.
Хуміра показана для лікування неінфекційного інтермедіарного, заднього та панувеіта у дорослих пацієнтів, які не відповідали на терапію кортикостероїдами, яким необхідно знизити дозу кортикостероїдів або при наявності непереносимості чи медичних протипоказань до терапії кортикостероїдами.
В педіатрії
Ювенільний ревматоїдний (ідіопатичний) артрит (ЮРА).
Поліартикулярний ювенільний ревматоїдний (ідіопатичний) артрит
Хуміра у комбінації з метотрексатом показана для лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту у дітей віком від 2 років, у яких не було адекватної відповіді на терапію одним або кількома протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання (DMARDs).
Хуміру можна застосовувати у монотерапії у разі непереносимості метотрексату або коли продовження терапії метотрексатом є неприйнятним.
Ентезит-асоційований артрит
Хуміра показана для лікування активного ентезит-асоційованого артриту у дітей віком від 6 років які не відповідали на традиційну терапію, або при наявності непереносимості чи медичних протипоказань до таких видів терапії.
Хвороба Крона (ХК) у дітей.
Хуміра показана для лікування хвороби Крона середнього та високого ступеня активності у дітей віком від 6 років, які не відповідали на традиційну терапію, включаючи первинну нутритивну терапію, терапію кортикостероїдами та/або імуномодуляторами, або при наявності непереносимості чи медичних протипоказань до таких видів терапії.
Бляшковий псоріаз (БП) у дітей.
Хуміра показана для лікування хронічного бляшкового псоріазу тяжкого перебігу у дітей віком від 4 років, у яких не отримано клінічної відповіді або є протипоказання/ непереносимість місцевої терапії або фототерапії.
Протипоказання.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
З метою покращення контролю застосування біологічних препаратів необхідно чітко фіксувати торгівельну назву та номер серії введеного препарату.
Інфекції.
Тяжкі інфекції: бактеріальні, мікобактеріальні, інвазивні грибкові (дисемінований або екстрапульмонарний гістоплазмоз, аспергильоз, кокцидіоїдомікоз), вірусні, паразитарні або інші опортуністичні інфекції спостерігалися у пацієнтів, які застосовували блокатори ФНП. Про розвиток сепсису, рідко – туберкульозу, кандидозу, лістеріозу, легіонельозу та пневмоцистної інфекції також повідомлялося при застосуванні антагоністів ФНП, включаючи Хуміру. У клінічних дослідженнях спостерігалися й інші серйозні інфекції: пневмонія, пієлонефрит, септичний артрит та септицемія. Були повідомлення про госпіталізацію пацієнтів із інфекціями, що виникли (у тому числі з летальним наслідком). Більшість тяжких інфекцій розвинулася на тлі застосування імуносупресивних засобів та основного захворювання.
Не слід застосовувати Хуміру у пацієнтів з активним інфекційним процесом, включаючи хронічні або локалізовані інфекції, поки інфекція не буде контрольована. У пацієнтів, які мають контакт із хворим на туберкульоз або повернулися з країн з високим рівнем захворюваності на туберкульоз або ендемічних зон щодо мікозів (гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз), слід оцінити співвідношення користь/ризик до початку застосування Хуміри (див. інші опортуністичні інфекції).
Як і при застосуванні інших антагоністів ФНП, за пацієнтами слід ретельно спостерігати до, протягом та після лікування Хумірою з огляду на можливість розвитку інфекцій (у тому числі туберкульозу).
Необхідно провести повний обсяг обстежень та ретельно спостерігати за пацієнтами, у яких під час лікування Хумірою розвинулася нова інфекція. Лікування припинити при розвитку тяжкої інфекції або сепсису та застосувати відповідні протимікробні або протигрибкові препарати, поки інфекція не буде контрольована.
Слід з особливою обережністю застосовувати Хуміру пацієнтам з рекурентними інфекціями або при преморбідних станах, що підвищують схильність до розвитку інфекцій.
Туберкульоз.
Повідомлялося про випадки реактивації та про розвиток нової інфекції туберкульозу, включаючи легеневу та нелегеневу форми (тобто дисемінований туберкульоз) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Хуміра. До початку терапії Хумірою пацієнти повинні бути ретельно обстежені щодо активного та неактивного (латентного) туберкульозу. Обстеження повинно включати вичерпну оцінку анамнезу пацієнта з туберкульозом або відомості про можливі контакти з людьми, хворими на активний туберкульоз, та про попередню та/або супутню імуносупресивну терапію. Слід провести всім пацієнтам до початку терапії шкірний туберкуліновий тест (проба Манту) та рентгенографію грудної клітини. За позитивний результат шкірного туберкулінового тесту при проведенні діагностики латентного туберкульозу вважається поява ущільнення (папули) діаметром 5 мм або більше (без врахування попередньої вакцинації БЦЖ). Слід враховувати можливість недіагностованого латентного туберкульозу у пацієнтів, які повернулися із країн з високим рівнем захворюваності на туберкульоз або мали тісний контакт із хворим на активний туберкульоз. Лікування Хумірою не повинно проводитись, якщо діагностується активний туберкульоз.
У випадку латентного туберкульозу перед початком терапії Хумірою слід провести специфічне профілактичне лікування. Слід зважити на необхідність застосування протитуберкульозного лікування перед початком терапії Хумірою у пацієнтів, які мають фактори ризику щодо розвитку туберкульозної інфекції, але в яких отриманий негативний результат тесту на латентний туберкульоз та у пацієнтів, які мали в анамнезі латентний або активний туберкульоз, і для яких не може бути підтверджене відповідне лікування. Рішення про початок протитуберкульозної терапії для таких пацієнтів приймати після консультації з фтизіатром та оцінки ризику розвитку латентного туберкульозу і безпеки протитуберкульозного лікування.
Специфічне лікування латентного туберкульозу зменшує ризик реактивації туберкульозу у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Хуміра. Незважаючи на профілактичне протитуберкульозне лікування, випадки реактивації туберкульозу траплялися серед пацієнтів, які отримували препарат Хуміра. Також активний туберкульоз розвивався на тлі лікування Хумірою у деяких пацієнтів з негативними результатами скринінгу на латентну туберкульозну інфекцію, а у деяких пацієнтів, які раніше перенесли успішну терапію активного туберкульозу, спостерігався повторний розвиток туберкульозу на тлі прийому блокаторів ФНП. Під час застосування Хуміри пацієнтів слід оглядати щодо появи ознак та симптомів активного туберкульозу, особливо з огляду на можливість отримання псевдонегативних результатів тестів на латентний туберкульоз (наприклад, у тяжких хворих і в імуноскомпрометованих пацієнтів).
Усі пацієнти повинні бути попереджені про необхідність консультації лікаря при появі ознак/симптомів, що нагадують туберкульоз (наприклад постійний кашель, зменшення маси тіла, субфебрильна температура, апатія) під час або після лікування Хумірою.
Інші опортуністичні інфекції.
Протягом лікування Хумірою повідомлялося про розвиток опортуністичних інфекцій, у тому числі інвазивних грибкових інфекцій. Іноді такі інфекції своєчасно не діагностувалися, що призводило до пізнього початку лікування та іноді завершувалося летально. Пацієнти, які застосовують блокатори ФНП, більш схильні до розвитку серйозних грибкових інфекцій, таких як гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз, бластомікоз, аспергильоз, кандидоз та інших. Усіх пацієнтів при розвитку лихоманки, нездужання, зменшення маси тіла, підвищення пітливості, кашлю, задишки та/або інфільтратів у легенях або інших ознак серйозного системного захворювання (з шоком або без) слід негайно обстежити щодо виявлення збудників опортуністичних інфекцій.
У пацієнтів, які проживають або перебувають у ендемічних до мікозів регіонах, інвазивні грибкові інфекції слід підозрювати при появі відповідних симптомів системних грибкових інфекцій. Через існування підвищеного ризику розвитку гістоплазмозу або інших інвазивних грибкових інфекцій слід проводити емпіричну протигрибкову терапію до визначення збудника. У деяких пацієнтів результати тесту на виявлення гістоплазмозного антигену або антитіл могли бути негативними навіть при активній інфекції. Якщо доцільно, рішення щодо застосування емпіричної протигрибкової терапії у таких хворих слід приймати після консультації з фахівцем у сфері діагностики та лікування інвазивних грибкових інфекцій, зважаючи на ризик розвитку грибкової інфекції, а також ризик від застосування протигрибкової терапії. Рекомендовано припинити застосування блокатора ФНП при розвитку тяжкої грибкової інфекції, поки інфекція не буде контрольована.
Реактивація гепатиту В.
Застосування блокаторів ФНП пов’язувалося з реактивацією вірусу гепатиту В (ВГВ) у хронічних носіїв. У деяких випадках реактивація ВГВ на тлі терапії блокаторами ФНП була летальною. У більшості випадків пацієнти одночасно отримували й інші медичні препарати, що пригнічують імунну систему, що також могло вплинути на реактивацію ВГВ. До початку застосування блокаторів ФНП слід обстежити пацієнтів із групи ризику щодо ВГВ. Слід з обережністю призначати блокатори ФНП пацієнтам-носіям ВГВ, а у разі призначення – ретельно спостерігати за появою ознак та симптомів реактивації ВГВ протягом терапії та декілька місяців після припинення лікування. Даних щодо ефективності та безпеки застосування противірусних препаратів для профілактики реактивації ВГВ у носіїв одночасно з блокаторами ФНП немає. При реактивації ВГВ слід припинити терапію Хумірою і призначити ефективне противірусне лікування та відповідну підтримуючу терапію.
Неврологічні розлади.
При застосуванні блокаторів ФНП, у тому числі Хуміри, повідомлялося про поодинокі випадки появи або загострення клінічних симптомів та/або радіографічних ознак демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, неврит зорового нерва та демієлінізуючі захворювання периферичної нервової системи, включаючи синдром Гійєна–Барре. Рекомендується ретельна оцінка переваг/ризику застосування Хуміри для пацієнтів з демієлінізуючими розладами центральної або периферичної нервової системи. Необхідно припинити терапію Хумірою у разі виникнення зазначених розладів. Відомо, що існує зв’язок між інтермедіарним увеїтом та демієлінізуючими розладами центральної нервової системи. Неврологічне обстеження необхідно проводити пацієнтам з неінфекційним інтермедіарним увеїтом перед тим, як розпочати терапію Хумірою та регулярно протягом терапії, щоб оцінювати розвиток демієлінізуючих розладів центральної нервової системи.
Злоякісні новоутворення.
У контрольованих клінічних дослідженнях блокаторів ФНП частіше повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень серед пацієнтів, які отримували ФНП-блокатор, ніж серед пацієнтів контрольної групи. Проте невелика вибірка пацієнтів контрольної групи та недостатня тривалість випробувань не дозволяють зробити вирішальні висновки. Більше того, у пацієнтів з давнім високоактивним РА існує високий фоновий ризик виникнення лімфоми, що ускладнює оцінку ризику. Протягом тривалих відкритих клінічних випробувань Хуміри загальна частота виникнення злоякісних новоутворень була аналогічна такій, яку можна було б очікувати для загальної популяції з такими самими віковими, статевими та расовими параметрами. Проте не можна виключати імовірний ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень у пацієнтів, які лікуються антагоністами ФНП.
Повідомлялося про окремі випадки розвитку злоякісних новоутворень з летальним наслідком серед дітей і підлітків, які отримували лікування блокаторами ФНП. Приблизно половина з цих випадків – лімфоми, включаючи ходжкінську та неходжкінську. Інші випадки були представлені різними видами злоякісних новоутворень, серед них повідомлялося про рідкісні випадки злоякісних новоутворень, які зазвичай пов’язані з імуносупресією. Злоякісні новоутворення виникали у середньому через 30 місяців терапії. Більшість пацієнтів одночасно отримували імуносупресанти. Ці повідомлення були отримані при постмаркетинговому спостереженні та надходили з різних джерел, включаючи реєстри та постмаркетингові звіти.
У постмаркетинговій практиці дуже рідко у пацієнтів, які застосовували адалімумаб, повідомлялося про розвиток гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми (рідкісний тип лімфоми, що характеризується дуже агресивним перебігом та зазвичай є летальним). Більшість із цих пацієнтів раніше отримувала терапію інфліксимабом у комбінації з азатіоприном або 6-меркаптопурином для лікування запальних захворювань кишечнику. Потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з Хумірою має бути ретельно оцінений. Причинно-наслідковий зв’язок між розвитком гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми та застосуванням адалімумабу залишається нез’ясованим.
Досліджень щодо застосування Хуміри у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями в анамнезі або продовження терапії у пацієнтів, в яких розвилося злоякісне новоутворення, не проводилося. Це потрібно враховувати та з обережністю приймати рішення щодо застосування Хуміри у таких хворих.
У всіх пацієнтів, особливо при інтенсивній імуносупресивній терапії в анамнезі, або у пацієнтів із псоріазом, яким проводилася PUVA-терапія, слід виключити наявність немеланомного раку шкіри до та протягом періоду застосування Хуміри.
У постмаркетинговій практиці повідомлялося про випадки гострої та хронічної лейкемії, пов’язаної із застосуванням блокаторів ФНП-блокаторів при ревматоїдному артриті, а також при інших показаннях. Пацієнти з ревматоїдним артритом можуть бути у групі підвищеного ризику щодо розвитку лейкемії (майже в два рази) порівняно з загальною популяцією, навіть при відсутності терапії ФНП-блокаторами.
У пошуковому клінічному дослідженні, в якому оцінювалось застосування іншого ФНП-блокатора (інфліксимаб) у пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легенів повідомлялося про більш частіші випадки виникнення новоутворень, здебільшого у легенях, голові та на ділянці шиї, порівняно з контрольною групою. Всі пацієнти довгий час були курцями. Тому необхідно з обережністю застосовувати будь-які ФНП-блокатори у пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легенів та пацієнтів із підвищеним ризиком виникнення новоутворень на тлі паління.
На даний час невідомо, чи впливає застосування адалімумабу на ризик розвитку дисплазії або раку кишечнику. Усі хворі на виразковий коліт, що входять до групи підвищеного ризику щодо розвитку дисплазії або раку кишечнику (наприклад пацієнти з довготривалим виразковим колітом або первинним склерозуючим холангітом) або ті, хто мав в анамнезі дисплазію або рак кишечнику, мають підлягати регулярному обстеженню щодо наявності дисплазії перед початком терапії та протягом перебігу всієї хвороби. Обстеження має включати колоноскопію та біопсію.
Алергічні реакції.
Під час клінічних досліджень серйозні алергічні реакції, пов’язані з Хумірою, виникали рідко. Повідомлялося про серйозні алергічні реакції, включаючи анафілаксію, після введення Хуміри. При виникненні анафілактичної реакції або іншої серйозної алергічної реакції необхідно негайно припинити застосування Хуміри і розпочати відповідну терапію.
Гематологічні розлади.
Рідко при застосуванні блокаторів ФНП повідомлялося про розвиток панцитопенії, апластичної анемії. При застосуванні Хуміри (причинно-наслідковий зв'язок не з’ясований) повідомлялося про розвиток цитопенії (тромбоцитопенії, лейкопенії), що мала клінічне значення. Усі пацієнти повинні бути попереджені про необхідність негайної консультації лікаря при появі ознак або симптомів, притаманних захворюванням крові (наприклад постійна гарячка, синці, кровотеча, блідість шкіри та слизових оболонок) на тлі застосування Хуміри. Слід розглянути необхідність припинення застосування Хуміри пацієнтам при підтвердженні серйозних відхилень з боку крові.
Одночасне застосування з біологічними DMARDs або з антагоністами ФНП.
Спостерігалися серйозні інфекції під час клінічних випробувань при супутньому застосуванні анакінри та етанерцепту, що не мало терапевтичних переваг у порівнянні з монотерапією етанерцептом. Виходячи з характеру побічних явищ, що спостерігалися під час комбінованого лікування етанерцептом та анакінрою, подібна токсичність може розвинуться при комбінації анакінри та іншого блокатора ФНП. Тому комбінація адалімумабу та анакінри не рекомендується.
Одночасне застосування адалімумабу з іншими біологічними DMARDs (наприклад анакінра та абатацепт) або з іншими антагоністами ФНП не рекомендується, базуючись на можливому підвищенні ризику інфекцій та інших потенційних фармакологічних взаємодій.
Імуносупресія.
Під час клінічних досліджень Хуміри у 64 пацієнтів з РА випадків пригнічення гіперчутливості сповільненого типу, зниження рівнів імуноглобулінів або кількісних змін ефекторних Т- та В-клітин, а також NK-клітин, моноцитів/макрофагів та нейтрофілів не спостерігалося.
Вакцинація.
Пацієнтам під час застосування Хуміри можна проводити вакцинацію, за винятком застосування живих вакцин. Жодних даних щодо вторинної передачі інфекції живими вакцинами у пацієнтів, які отримували Хуміру, не існує.
Для пацієнтів дитячого віку рекомендовано, по можливості, провести всі необхідні щеплення згідно з календарем до початку терапії Хумірою.
Застосування живих вакцин немовлятам, які піддавалися впливу адалімумабу внутрішньоутробно, не рекомендується протягом 5 місяців після останньої ін'єкції адалімумабу матері у період вагітності.
Хронічна серцева недостатність (ХСН).
Застосування Хуміри пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю не досліджувалося, однак у клінічних дослідженнях з іншим блокатором ФНП повідомлялося про вищу частоту побічних явищ, пов’язаних із ХСН, включаючи погіршення перебігу ХСН та вперше виявлену ХСН. Повідомлялося також про випадки прогресування ХСН у пацієнтів на терапії Хумірою. Хуміру слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцевою недостатністю під ретельним контролем їх стану (див розділ «Побічні реакції»).
Аутоімунні процеси.
Лікування Хумірою може спричинити появу аутоантитіл. Вплив тривалого застосування Хуміри на розвиток аутоімунних захворювань невідомий. При виникненні симптомів, що нагадують вовчаковий синдром, лікування Хумірою необхідно припинити.
Хірургічні втручання.
Доступні обмежені дані щодо безпеки хірургічних процедур у пацієнтів, які знаходяться на лікуванні Хумірою. Тривалий період напіввиведення адалімумабу необхідно брати до уваги, якщо планується хірургічне втручання. Пацієнт, який вимагає хірургічного втручання та знаходиться на лікуванні Хумірою, має ретельно обстежуватись на наявність інфекцій. У разі необхідності слід вжиті відповідних заходів. Доступні обмежені дані щодо безпеки застосування у пацієнтів, які піддавались артропластиці під час терапії Хумірою.
Непрохідність тонкої кишки.
Відсутність відповіді на лікування хвороби Крона може свідчити на наявність фіксованої фіброзної стриктури, яка вимагає лікування хірургічним шляхом. Доступні дані дозволяють вважати, що лікування Хумірою не спричиняє виникнення або прогресування стриктур.
Особи літнього віку.
Частота розвитку серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років, які отримували Хуміру (3,7%), вища, ніж у молодших пацієнтів (1,5 %). Деякі випадки були летальними. Загалом у клінічних дослідженнях брали участь 9,5 % пацієнтів віком від 65 років, з яких приблизно 2,0 % - пацієнти віком від 75 років. У зв’язку з тим, що частота розвитку інфекцій у пацієнтів літнього віку вища, застосовувати Хуміру пацієнтам цієї вікової категорії необхідно з обережністю.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Клінічні дані щодо застосування Хуміри у період вагітності обмежені. У дослідженні з токсичності, що проводилось на мавпах під час розробки, не спостерігалось ознак ембріотоксичності та тератогенності. Доклінічні дані щодо постнатальної токсичності та впливу на здатність до запліднення недоступні. В зв’язку з інгібуванням ФНП адалімумаб може порушувати нормальні імунні відповіді у новонароджених, тому не рекомендується застосувати препарат протягом вагітності.
Жінкам репродуктивного віку наполегливо рекомендується використовувати надійні методи контрацепції для запобігання вагітності та продовжувати їх використання протягом щонайменше 5 місяців після останньої ін'єкції Хуміри. Адалімумаб може проникати через плаценту в сироватку крові плода, то ж у новонароджених від жінок, які отримували адалімумаб під час вагітності, може бути підвищений ризик інфікування. Застосування живих вакцин немовлятам, що піддавалися впливу адалімумабу внутрішньоутробно, не рекомендується протягом 5 місяців після останньої ін'єкції адалімумабу матері у період вагітності.
Годування груддю
Невідомо, чи екскретується адалімумаб у молоко людини або всмоктується після проковтування. Оскільки імуноглобуліни людини проникають у грудне молоко, грудне вигодовування не рекомендується протягом 5 місяців після закінчення лікування Хумірою. Рішення щодо припинення годування груддю або припинення лікування приймається з врахуванням важливості терапії для матері.
Пологи.
Дані щодо впливу Хуміри на пологи відсутні.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Хуміра може мати незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування Хуміри може спричинити виникнення вертиго та порушення гостроти зору (див. розділ «Побічні реакції»).
Спосіб застосування та дози.
Терапія Хумірою має бути призначена лікарем, який має досвід у діагностуванні та терапії захворювань, для яких призначена Хуміра. Офтальмологам рекомендовано проконсультуватися з відповідним спеціалістом перед тим, як призначати терапію Хумірою. Хуміра може вводитись самостійно тільки у випадку, якщо пацієнт або батьки дитини, якій призначена терапія Хумірою, пройшли відповідний інструктаж щодо техніки введення ін’єкції у лікаря та лікар підтвердив, що це можливо. Додатково необхідно ознайомитись з інформацією щодо самостійного введення, яка міститься в упаковці. Пацієнт або батьки дитини, якій призначена терапія Хумірою, мають ознайомитися з інформаційною карткою, яка також знаходиться в упаковці. Під час лікування Хумірою інші супутні види терапії (наприклад терапія кортикостероїдами та/ або імуномоделюючими препаратами) мають бути переглянуті.
Ревматоїдний артрит.
Рекомендована доза для дорослих пацієнтів становить 40 мг 1 раз у 2 тижні, підшкірно. Під час терапії Хумірою необхідно продовжувати застосовувати метотрексат, також можна продовжувати терапію глюкокортикоїдами, саліцилатами, нестероїдними протизапальними препаратами, аналгетиками. Щодо застосування інших протиревматичних препаратів, які модифікують перебіг захворювання (DMARDs), див. розділ «Особливості застосування».
У деяких хворих на РА, які не застосовують метотрексат, може бути виправданим збільшення частоти введення препарату до 40 мг 1 раз на тиждень, підшкірно.
Клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Слід переглянути необхідність продовження терапії у пацієнтів, у яких протягом вказаного терміну не спостерігається відповіді на лікування.
Якщо необхідно перервати терапію (наприклад перед хірургічним втручанням або у випадку тяжкої інфекції) існують дані, що після повернення до терапії через 70 днів або більше клінічна відповідь та профіль безпеки є подібними до тих, що були до перерви.
Аксіальний спондилоартрит (анкілозуючий спондиліт та аксіальний спондилоартрит без рентгенологічного підтвердження АС) та псоріатичний артрит.
Рекомендована доза для дорослих пацієнтів становить 40 мг 1 раз у 2 тижні, підшкірно.
Хвороба Крона.
Для індукції ремісії рекомендована початкова доза у дорослих пацієнтів становить 80 мг на тижні 0 (день 1), з наступним зменшенням дози до 40 мг на тижні 2 (день 15), підшкірно. Якщо необхідно отримати більш швидку клінічну відповідь, спочатку застосовувати 160 мг на тижні 0 (доза може бути введена у вигляді 4-х ін’єкцій в один день або як дві ін’єкції по 40 мг протягом двох днів поспіль), на тижні 2 застосовувати дозу 80 мг підшкірно, але необхідно прийняти до уваги, що у такому випадку ризик виникнення побічних реакцій підвищується.
Після індукційної терапії розпочинати підтримуюче лікування у дозі 40 мг 1 раз у 2 тижні, підшкірно. Альтернативно, якщо пацієнт припинив терапію і знову з’явилися ознаки та симптоми захворювання, терапію Хумірою можна розпочати знову. Існують обмежені дані щодо повторної терапії Хумірою після перерви більше ніж на 8 тижнів від введення останньої дози. Протягом підтримуючої терапії доза кортикостероїдів може бути зменшена, зважаючи на клінічну практику.
При зменшенні клінічної відповіді деякі пацієнти можуть потребувати збільшення частоти введення препарату до 40 мг 1 раз на тиждень, підшкірно.
Деяким пацієнтам, у яких не досягнуто клінічної відповіді на 4-й тиждень лікування, слід продовжити підтримуючу терапію до 12-го тижня. Слід ретельно переглянути необхідність продовження терапії у пацієнтів, у яких в межах цього терміну не спостерігається клінічної відповіді.
Виразковий коліт.
Рекомендована початкова доза для індукції ремісії у дорослих пацієнтів з виразковим колітом середнього або тяжкого ступеня активності становить 160 мг на тижні 0 (доза може бути введена у вигляді 4-х ін’єкцій в один день або по дві ін’єкції в день протягом двох днів поспіль) та 80 мг через 2 тижні (тиждень 2). Після індукційної терапії рекомендована доза становить 40 мг 1 раз у 2 тижні у вигляді підшкірної ін’єкції.
Протягом підтримуючої терапії доза кортикостероїдів може бути зменшена, зважаючи на клінічну практику.
При зменшенні клінічної відповіді деякі пацієнти можуть потребувати збільшення частоти введення препарату до 40 мг 1 раз на тиждень.
Клінічна відповідь має бути досягнута протягом 2-8 тижнів лікування. Терапію Хумірою можна продовжувати тільки для тих пацієнтів, які досягли клінічну відповідь протягом перших 8-ми тижнів лікування.
Бляшковий псоріаз.
Рекомендована початкова доза для дорослих становить 80 мг, через 1 тиждень застосовувати 40 мг підшкірно. Підтримуюча терапія – 40 мг 1 раз у 2 тижні, підшкірно.
Для пацієнтів, у яких не спостерігається клінічної відповіді протягом 16 тижнів терапії, може бути ефективним підвищення частоти введення дози до 40 мг 1 раз у тиждень.
Слід ретельно переглянути необхідність продовження терапії Хумірою для пацієнтів, у яких не спостерігається клінічної відповіді після підвищення частоти введення лікарського засобу.
Якщо було досягнуто клінічну відповідь після підвищення частоти введення, дозу можна поступово зменшити до 40 мг 1 раз у 2 тижні.
Рекомендований режим дозування для дорослих пацієнтів з гнійним гідраденітом – 160 мг початково на тижні 0 (день 1) – дозу можна вводити у вигляді 4 ін’єкцій в один день або по 2 ін’єкції в день протягом двох днів поспіль, потім 80 мг через 2 тижні (день 15) – дозу слід вводити у вигляді 2 ін’єкцій в один день. По закінченню двох тижнів (день 29) рекомендована доза становить 40 мг 1 раз у тиждень.
Протягом терапії Хумірою можна продовжувати приймати антибіотики, якщо це необхідно.
Також рекомендовано продовжувати щоденне місцеве промивання антисептиками уражених ділянок.
Слід ретельно переглянути необхідність продовження терапії понад 12 тижнів для пацієнтів, у яких у межах цього терміну не спостерігається клінічної відповіді.
При перериванні терапії можливе повернення до застосування Хуміри в дозі 40 мг 1 раз у тиждень.
При довготривалій терапії необхідно періодично оцінювати співвідношення користь-ризик.
Увеїт.
Рекомендована початкова доза Хуміри у дорослих пацієнтів з увеітом становить 80 мг, починаючи з першого тижня після початкової дози необхідно перейти до підтримуючої терапії – 40 мг 1 раз у 2 тижні, підшкірно.
Існують обмежені дані щодо введення лише Хуміри у якості стартової терапії. Терапія Хумірою може бути розпочата в комбінації з кортикостероїдами та/ або з іншими небіологічними імуномодулюючими препаратами. Через 2 тижні після початку комбінованої терапії поступово можна перейти до монотерапії Хумірою відповідно до клінічного досвіду.
Рекомендовано щорічно оцінювати співвідношення користь/ ризик довготривалої терапії.
Рекомендована доза Хуміри для дітей віком від 2 до 12 років з поліартикулярною формою ЮРА залежить від площі поверхні тіла і становить 24 мг/м2, максимальна доза – 20 мг для дітей віком 2– < 4 роки та 40 мг для дітей віком 4–12 років 1 раз у 2 тижні, підшкірно. Об'єм розчину препарату для разового введення розраховується на основі зросту і маси тіла пацієнта, як показано у таблиці нижче.
* Максимальна разова доза 40 мг (0,8 мл).
Для дітей віком від 13 років з поліартикулярною формою ЮРА доза препарату становить 40 мг 1 раз в 2 тижні незалежно від площі поверхні тіла.
Клінічна відповідь, згідно з існуючими даними, зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Слід переглянути необхідність продовження терапії у пацієнтів, у яких протягом вказаного терміну не спостерігається відповіді на лікування.
Хуміра не застосовується за цим показанням дітям віком до 2 років.
Рекомендована доза Хуміри для дітей віком від 6 років залежить від площі поверхні тіла і становить 24 мг/м2, максимальна доза – 40 мг 1 раз у 2 тижні, підшкірно. Об'єм розчину препарату для разового введення розраховується на основі зросту і маси тіла дитини, як показано у таблиці вище.
Застосування Хуміри дітям віком до 6 років з ентезит-асоційованим артритом не вивчалось.
Хвороба Крона у дітей.
Діти з масою тіла менше 40 кг:
Для індукції ремісії рекомендована початкова доза у дітей з хворобою Крона середнього та високого ступеня активності становить 40 мг на тижні 0 (день 1), з наступним зменшенням дози до 20 мг на тижні 2 (день 15), підшкірно. Якщо необхідно отримати більш швидку клінічну відповідь, можна застосовувати дозу 80 мг на тижні 0 (доза може бути введена у вигляді 2-х ін’єкцій в один день) та 40 мг на тижні 2, підшкірно, але необхідно взяти до уваги, що у такому випадку ризик виникнення побічних реакцій підвищується.
Після індукційної терапії розпочинають підтримуюче лікування у дозі 20 мг 1 раз у 2 тижні, підшкірно.
При зменшенні клінічної відповіді деякі пацієнти можуть потребувати збільшення частоти введення препарату до 20 мг 1 раз на тиждень, підшкірно.
Діти з масою тіла 40 кг та більше:
Для індукції ремісії рекомендована початкова доза у дітей з хворобою Крона високого ступеня активності становить 80 мг на тижні 0 (день 1), з наступним зменшенням дози до 40 мг на тижні 2 (день 15), підшкірно. Якщо необхідно отримати більш швидку клінічну відповідь, можна застосовувати дозу 160 мг на тижні 0 (доза може бути введена у вигляді 4-х ін’єкцій в один день або по дві ін’єкції в день протягом двох днів поспіль) та 80 мг на тижні 2, підшкірно, але необхідно взяти до уваги, що у такому випадку ризик виникнення побічних реакцій підвищується.
Після індукційної терапії розпочинають підтримуюче лікування у дозі 40 мг 1 раз у 2 тижні, підшкірно.
Слід ретельно переглянути необхідність продовження терапії у пацієнтів, у яких протягом 12 тижнів не спостерігається клінічної відповіді.
Хуміра не застосовується за цим показанням дітям віком до 6 років.
Бляшковий псоріаз у дітей.
Рекомендована доза Хуміри для дітей віком від 4 років становить 0,8 мг/ кг маси тіла дитини (максимальна разова доза 40 мг) 1 раз на тиждень – перші дві дози, а потім – 1 раз у два тижні, підшкірно.
Слід ретельно переглянути необхідність продовження терапії для пацієнтів, у яких протягом 16 тижнів не спостерігається клінічної відповіді.
Якщо призначена повторна терапія Хумірою, необхідно дотримуватись схеми лікування, зазначеної вище.
Об'єм розчину для ін’єкції залежно від маси тіла дитини наведено в таблиці нижче.
Безпека застосування Хуміри для дітей з бляшковим псоріазом вивчалась в середньому протягом 13 місяців.
Застосування Хуміри у дітям віком до 4 років з бляшковим псоріазом не вивчалось.
Корекція дози для даної групи пацієнтів не потрібна.
Порушення функції печінки та/або нирок.
Застосування Хуміри у таких пацієнтів не досліджувалось, тому рекомендації щодо зміни дози відсутні.
Введення.
Хуміру необхідно застосовувати під наглядом лікаря. За рекомендацією лікаря пацієнти можуть самостійно вводити препарат після відповідного навчання техніці підшкірного введення.
Також необхідно ознайомитися з інформацією щодо самостійного введення препарату (міститься в упаковці).
Для введення дози менше 40 мг застосовують препарат, випущений у флаконах для одноразового використання.
Рекомендовані ділянки для самостійного введення – стегна та живіт. Місця ін’єкцій слід постійно змінювати. Не слід вводити препарат у ділянки з чутливою шкірою, синцями, почервонінням або затвердінням шкіри.
Як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, розчин перед введенням необхідно оглянути на присутність сторонніх часток, зміну кольору та прозорості.
Хуміру не можна змішувати в одному шприці з будь-якими іншими лікарськими засобами.
Невикористаний розчин та шприц після застосування необхідно утилізувати у відповідності до чинних рекомендацій.
Діти. Показаний для застосування дітям згідно з розділом «Показання». Передозування.
Максимальна доза Хуміри, що переноситься людиною, не встановлена. У ході клінічних досліджень адалімумабу не було виявлено випадків дозолімітуючої токсичності. Пацієнтам призначалися багаторазові дози до 10 мг/кг, що не супроводжувалось ознаками токсичності, пов’язаної із передозуванням. У випадку передозування необхідно спостерігати за пацієнтом щодо появи будь-яких ознак чи симптомів побічних реакцій і негайно проводити відповідну симптоматичну терапію.
Побічні реакції. Протягом клінічних випробувань.
Хуміра досліджувалась у контрольованих клінічних дослідженнях та дослідженнях відкритого періоду тривалістю близько 60 місяців з участю 9506 пацієнтів з раннім та довготривалим ревматоїдним артритом, ЮРА (поліартикулярним артритом та ентезит-асоційованим артритом), а також із псоріатичним артритом, аксіальним спондилоартритом (анкілозуючий спондиліт та нерентгенографічний аксіальний спондилоартрит), хворобою Крона, виразковим колітом, псоріазом, гнійним гідраденітом, увеітом.
Нижче приведені дані, отримані під час основних контрольованих досліджень, в яких 6089 пацієнтам застосовували Хуміру та 3801 пацієнту застосовували плацебо або препарат порівняння впродовж контрольованого періоду.
Протягом основних клінічних випробувань 5,9 % пацієнтів, які отримували Хуміру, та 5,4 % пацієнтів з контрольної групи припинили лікування через побічні реакції.
Загальна інформація щодо профілю безпеки.
Очікується, що приблизно у 13 % пацієнтів можуть виникнути реакції у місці введення, як однієї з найчастіших побічних реакцій, що спостерігалися протягом застосування адалімумабу в контрольованих клінічних випробуваннях.
Найчастіше повідомлялось про виникнення побічних реакцій у вигляді інфекцій (таких як назофарингіт, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів та синусит), реакцій в місці введення (почервоніння, свербіння, геморагії, біль або набряк), головний біль та скелетно-м’язовий біль.
Антагоністи ФНП, такі як Хуміра, мають вплив на імунну систему, їх застосування може спричинити зниження опірності організму до інфекцій та злоякісних новоутворень. Під час застосування Хуміри повідомлялося про виникнення інфекцій, які можуть становити загрозу життю людини та призвести до смерті (включаючи сепсис, опортуністичні інфекції та туберкульоз), реактивацію гепатиту В та виникнення різних новоутворень (включаючи лейкоз, лімфому та гепатолієнальну Т-клітинну лімфому).
Повідомлялось також про серйозні гематологічні, неврологічні та автоімунні реакції, а саме: панцитопенію, апластичну анемію, випадки центральних та периферичних демієлінізуючих розладів, випадки виникнення вовчаку, вовчакоподібних станів та синдрому Стівенса–Джонсона.
У таблиці 1 представлені побічні реакції з можливим причинно-наслідковим зв’язком, які спостерігалися протягом клінічних випробувань у пацієнтів з РА, ЮРА, ПсА, аксіальний спондилоартрит (АС та нерентгенографічний аксіальний спондилоартрит), ЯК, ХК або псоріазом. Побічні реакції, розподілені за органами і системами організму та частотою виникнення (≥ 1/10 – дуже часто, від ≥1/100 до ˂1/10 – часто; від ≥ 1/1000 до ˂1/100 – нечасто, від ≥1/10000 до ˂1/1000 – рідко).
Таблиця 1
* Див. також розділи «Протипоказання», «Особливості застосування».
** Включаючи відкритий період досліджень.
Зазвичай побічні реакції, що виникали у дітей, були однакові за частотою та характером з побічними реакціями, які спостерігалися у дорослих пацієнтів.
Реакції у місці введення.
У контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих та дітей, які отримували Хуміру, у 12,9 % випадках розвинулися реакції у місці введення (еритема та/або свербіж, крововилив, біль або набряк), порівняно з 7,2 % пацієнтів контрольної групи. Більшість реакцій були легкими та загалом не потребували відміни препарату.
У контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих та дітей рівень інфекцій становив 1,51/пацієнто-рік у групі пацієнтів, які отримували Хуміру та 1,46/пацієнто-рік контрольної групи пацієнтів. Рівень серйозних інфекцій становив 0,04/пацієнто-рік у групі пацієнтів, які отримували Хуміру та 0,03/ пацієнто-рік у контрольній групі пацієнтів. Переважно це були назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів та синусит. Більшість пацієнтів продовжили застосовувати Хуміру після одужання.
У контрольованих та відкритих дослідженнях у дорослих та дітей повідомлялося про розвиток тяжких інфекцій (рідко з летальним наслідком): туберкульозу (у тому числі міліарного та позалегеневої локалізації) та інвазивних опортуністичних інфекцій (таких як дисемінований гістоплазмоз, пневмоцистна пневмонія, аспергильоз, лістеріоз).
Новоутворення та лімфопроліферативні розлади.
Протягом клінічних досліджень адалімумабу у дітей з ЮРА (поліартикулярним артритом та ентезит-асоційованим артритом) злоякісних новоутворень не спостерігалося (n = 249, 655,6 пацієнто-року).
Додатково не спостерігалося злоякісних новоутворень у клінічному дослідженні у дітей з хворобою Крона (n = 192; 498,1 пацієнто-року).
Не спостерігалося злоякісних новоутворень у клінічному дослідженні у дітей з бляшковим псоріазом (n = 77; 80,0 пацієнто-року).
Під час контрольованих періодів основних досліджень застосування Хуміри дорослим протягом щонайменше 12 тижнів у пацієнтів з ревматоїдним артритом від середнього до високого ступеня активності, пацієнтів із псоріатичним артритом, аксіальним спондилоартритом (анкілозуючим спондилітом та нерентгенографічним аксіальним спондилоартритом), хворобою Крона, виразковим колітом, гнійним гідраденітом, увеїтом та псоріазом рівень новоутворень (за винятком лімфоми та немеланомного раку шкіри), становив (95 % довірчий інтервал) 6,8 (4,4; 10,5) на 1000 пацієнто-років серед 5291 пацієнта, які приймали Хуміру, в порівнянні з рівнем 6,3 (3,4; 11,8) на 1000 пацієнто-років серед 3444 пацієнтів контрольної групи (середня тривалість лікування становила 4,0 місяця у групі застосування Хуміри та 3,8 місяця – для пацієнтів контрольної групи).
Рівень немеланомного раку шкіри (95 % довірчий інтервал) становив 8,8 (6,0; 13,0) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів, які приймали Хуміру, та 3,2 (1,3; 7,6) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів контрольної групи. Серед наведених випадків частота виникнення раку шкіри, плоскоклітинної карциноми (95 % довірчий інтервал) становила 2,7(1,4; 5,4) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів, які приймали Хуміру, та 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів контрольної групи.
Рівень лімфом (95 % довірчий інтервал) становив 0,7 (0,2; 2,7) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів, які приймали Хуміру та 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пацієнто-років серед пацієнтів контрольної групи.
Темпи розвитку новоутворень, що спостерігалися, (за винятком лімфоми та немеланомного раку шкіри) становить приблизно 8,5/1000 пацієнто-років у контрольованих дослідженнях та у дослідженнях відкритого періоду, які ще тривають та вже завершені. Темпи розвитку немеланомного раку шкіри становили приблизно 9,6/1000 пацієнто-років, а темпи розвитку лімфом – приблизно 1,3/1000 пацієнто-років. Ці дослідження становили приблизно 3,3 року та включали 6427 пацієнтів, які отримували Хуміру принаймні протягом 1 року або в яких новоутворення виникли упродовж року від початку терапії, що становить більш ніж 26439 пацієнто-років терапії.
Аутоантитіла.
У ході клінічних досліджень ревматоїдного артриту I–V фази пацієнтам декілька разів проводили аналіз крові на наявність аутоантитіл. У цих контрольованих дослідженнях у 11,9 % пацієнтів, які приймали Хуміру, та у 8,1 % пацієнтів на плацебо повідомлялося про позитивні титри, при активному моніторингу лікування спостерігалися негативні титри антинуклеарних антитіл на 24 тижні.
У двох пацієнтів (із 3989 пацієнтів з РА, ПсА та АС, які отримували Хуміру протягом клінічних випробувань) розвинулися ознаки вовчакоподібного синдрому (вперше виявленого), що зникли після припинення лікування. У жодного пацієнта не розвинулися люпус-нефрит або ураження центральної нервової системи. Вплив довготривалого застосування Хуміри на розвиток аутоімунних захворювань невідомий.
Псоріаз.
Повідомлялося про нові випадки виникнення псоріазу, включаючи пустульозний псоріаз та долонно-підошовний псоріаз, а також про випадки погіршення перебігу псоріазу на тлі лікування ФНП-блокаторами, включаючи Хуміру. Більшість пацієнтів отримували паралельно імуносупресанти (наприклад метотрексат, кортикостероїди). Деякі з цих пацієнтів потребували госпіталізації. У більшості пацієнтів спостерігалося покращання перебігу псоріазу після відміни блокатору ФНП. У деяких пацієнтів спостерігався рецидив псоріазу після повторної спроби застосування різних блокаторів ФНП. У тяжких випадках, а також якщо покращання не спостерігається або навпаки – перебіг псоріазу погіршується, не дивлячись на місцеве лікування, слід розглянути питання про припинення застосування Хуміри.
Активність печінкових ферментів.
У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (40 мг підшкірно раз у два тижні) серед пацієнтів з ревматоїдним артритом та псоріатичним артритом протягом контрольованого періоду тривалістю від 4 до 104 тижнів підвищення АЛТ (аланінтрансаміназа) у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 3,7 % пацієнтів, які отримували Хуміру, та у 1,6 % пацієнтів контрольної групи. Оскільки багато з пацієнтів у цих дослідженнях приймали ліки, які спричиняють підвищення рівня печінкових ферментів (наприклад, НПЗЗ, метотрексат), взаємозв’язок між Хумірою та підвищенням рівня печінкових ферментів не відомий.
У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (початкова доза 160 мг і 80 мг або 80 мг і 40 мг на 1-й і 15 день відповідно, а потім 40 мг раз у два тижні) серед пацієнтів з хворобою Крона з тривалістю контрольного періоду від 4 до 52 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 0,9 % пацієнтів обох груп.
У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (початкова доза 160 мг і 80 мг на 1 і 15 день відповідно, і потім 40 мг раз на два тижні) серед пацієнтів з виразковим колітом з тривалістю контрольного періоду від 1 до 52 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 1,5 % пацієнтів, які отримували Хуміру, і 1,0 % пацієнтів контрольної групи.
У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (початкова доза 80 мг потім 40 мг раз на два тижні) серед пацієнтів з бляшковим псоріазом з тривалістю контрольного періоду від 12 до 24 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 1,8 % пацієнтів обох груп.
У контрольованих клінічних дослідженнях (початкова доза 160 мг і 80 мг на 1-й і 15 день відповідно, а потім 40 мг раз у тиждень) серед пацієнтів з гнійним гідраденітом з тривалістю контрольного періоду від 12 до 16 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 0,3 % пацієнтів, які отримували Хуміру, та у 0,6 % пацієнтів контрольної групи.
У контрольованих клінічних дослідженнях (початкова доза 80 мг (тиждень 0), а потім, починаючи з тижня 1, по 40 мг раз на два тижні) серед пацієнтів з увеїтом з тривалістю контрольного періоду до 80 тижнів з представленими середніми значеннями 166,5 дня та 105 днів у групі терапії Хумірою та контрольній групі відповідно підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 2,4 % пацієнтів, які отримували Хуміру, та у 2,4 % пацієнтів контрольної групи.
У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази (40 мг кожні в два тижні) серед пацієнтів з аксіальним спондилоартритом (анкілозуючим спондилітом та неренгенографічним аксіальним спондилоартритом) з тривалістю контрольного періоду від 12 до 24 тижнів підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 2,1 % пацієнтів, які отримували Хуміру, і 0,8 % пацієнтів контрольної групи.
У контрольованих клінічних дослідженнях 3 фази серед пацієнтів з поліартикулярним артритом віком 4-17 років та пацієнтів з ентезит-асоційованим артритом віком 6-17 років підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми спостерігалося у 6,1 % пацієнтів, які отримували Хуміру, і 1,3 % пацієнтів контрольної групи. Більшість випадків підвищення АЛТ спостерігалося під час супутньої терапії з метотрексатом. Не спостерігалось підвищення АЛТ у 3 або більше разів від верхньої межі норми у клінічних дослідженнях 3 фази у пацієнтів з поліартикулярним артритом віком 2-4 роки.
У клінічному дослідженні 3 фази серед дітей з хворобою Крона, де була оцінена ефективність та безпека двократного по відношенню до маси тіла режиму дозування с наступним приведенням до режиму дозування відповідно до маси тіла тривалістю терапії до 52 тижнів, підвищення АЛТ в 3 або більше разів вище верхньої межі норми спостерігалось у 2,6 % (5/192) пацієнтів, 4 з яких отримували Хуміру на тлі одночасного застосування імуносупресантів.
Для всіх показань у клінічних випробуваннях пацієнти мали безсимптомне підвищения рівня АЛТ і в більшості випадків підвищення було минущим на тлі тривалого лікування. Тим не менше, були дуже рідкісні постмаркетингові повідомлення про печінкову недостатність та менш серйозні печінкові реакції, що можуть призвести до печінкової недостатності, такі як гепатит, включаючи аутоімунний гепатит, у хворих, які отримували адалімумаб. Причинно-наслідковий зв’язок з адалімумабом залишається нез’ясованим.
Супутня терапія з азатіоприном/6-меркаптопурином.
У дослідженнях у дорослих пацієнтів з хворобою Крона, які отримували Хуміру у комбінації з азатіоприном/6-меркаптопурином, спостерігалося підвищення частоти виникнення новоутворень та тяжких інфекцій порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію Хумірою.
Додаткові побічні реакції, про які повідомлялося протягом постмаркетингового спостереження або IV фази клінічних випробувань (таблиця 2).
Оскільки дана інформація надається добровільно, не завжди є можливість достовірно оцінити частоту таких ускладнень і причинно-наслідковий зв'язок.
Таблиця 2.
*Детально див. у розділах «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Побічні реакції».
2 роки.
Не слід застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.
Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 8 °С (у холодильнику) в оригінальній картонній упаковці. Не заморожувати.
Можливе зберігання при кімнатній температурі (не вище 25 °С) протягом не більше 14 діб у захищеному від світла місці. Не використовувати через 14 діб після вилучення з холодильника (навіть якщо препарат був знову розміщений у холодильник).
По 0,8 мл розчину у попередньо наповненому однодозовому шприці.
По 1 шприцу разом з 1 серветкою, просякнутою 70 % ізопропіловим спиртом (в ламінованому поліетиленом папері), вміщують у контурну чарункову упаковку. По 1 або 2 шприци (у контурній чарунковій упаковці з 1 серветкою кожен) у картонній коробці.
За рецептом.
Випуск серії.
Еббві Біотекнолоджі ГмбХ, Німеччина/ AbbVie Biotechnology GmbH, Germany.
Макс-Планк-Рінг 2, 65205 Візбаден, Німеччина/ Max-Planck-Ring 2, 65205 Wiesbaden, Germany.
або
Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.
Людям із порушеннями зору 