действующие вещества: сакубитрил (sacubitril) и валсартан (valsartan)
1 таблетка 50 мг содержит 24,3 мг сакубитрилу и 25,7 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрилу и валсартана)
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный (E 172), оксид железа, черный (E 172).
1 таблетка 100 мг содержит 48,6 мг сакубитрилу и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрилу и валсартана)
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный (E 172), оксид железа, желтый (E 172).
1 таблетка 200 мг содержит 97,2 мг сакубитрилу и 102,8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрилу и валсартана)
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Юперио 50 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-белого цвета, со скошенными краями, без риска, с тиснением «NVR» с одной стороны и «LZ» с другой стороны.
Юперио 100 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, со скошенными краями, без риска, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L1» с другой стороны.
Юперио 200 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, со скошенными краями, без риска, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L11» с другой стороны.
Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации.
Код АТХ C09D X04.
Фармакологические.
Фармакодинамические эффекты сакубитрилу и валсартана оценивали после однократного и многократного применения препарата у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Эффекты, отмечались, отвечали механизма действия комплекса действующих веществ, заключается в одновременном подавлении неприлизину и блокаде ренин-ангиотензин-(РААС). В семидневном исследовании с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли как контроль, применение сакубитрилу и валсартана вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, увеличение концентрации циклического гуазинмонофосфату (цГМФ) в моче и снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида ( MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применения сакубитрилу и валсартана вызвало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина 1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрилу и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрилу и валсартана вызвал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизину, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать как биомаркер при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрилу и валсартана (см. Раздел «Особенности применения»).
В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение Юперио в дозировках 194 мг сакубитрилу / 206 мг валсартана и 583 мг сакубитрилу / 617 мг валсартана не оказывали влияния на реполяризацию сердца.
Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМР). На фоне применения Юперио в дозировке 194 мг сакубитрилу / 206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМР никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.
Клиническая эффективность и безопасность
Дозировка - 50 мг, 100 мг или 200 мг указываются в некоторых источниках как 24 мг / 26 мг, 49 мг / 51 мг и 97 мг / 103 мг.
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF - мультинациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались Юперио и эналаприл, которые принимали взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, II-IV класс по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA), и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40%, позже скорректирована до ≤ 35%) дополнительно к другим препаратам, назначаемых при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной - смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД)
До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, которые включали ингибиторы АПФ / блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ / БРА) (> 99%), бета-блокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (82%) . Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 года.
От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию Юперио по 100 мг два раза в сутки, с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел «Побочные реакции» о прекращении терапии при данного периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали или Юперио в дозе 200 мг, или эналаприл - по 10 мг два раза в сутки (Юперио: n = 4209; эналаприл: n = 4233).
Средний возраст пациентов исследуемой популяции - 64 года, при этом 19% были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70% пациентов имели хроническую сердечную недостатисть II класса по NYHA, 24% пациентов - к III классу и 0,7% - к IV классу. Средний уровень фракции выброса левого желудочка составил 29%; 963 (11,4%) пациенты имели исходный уровень фракции выброса левого желудочка> 35% и ≤ 40%.
В группе Юперио 76% пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза - 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе 10 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза - 18,9 мг).
Юперио по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода из-за сердечно-сосудистую патологию или риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистую патологию или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составил 4,7% (3,1% - снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистую патологию и 2,8% - снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составил 20%. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и сохранялся в течение всего периода исследования. Развития эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов из-за сердечно-сосудистую патологию, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082) . Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26% случаев из-за сердечно-сосудистую патологию, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таким показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p = 0,0338 ).
Снижение этого риска стабильно наблюдался в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту жительства, классом по NYHA (II / III), фракцией выброса, функции почек, в анамнезе диабета или гипертензии, терапией сердечной недостаточности и фибрилляцией предсердий.
Юперио увеличил выживание вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8% (Юперио - 17%, эналаприл - 19,8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом (см. Таблицу 1).
Таблица 1. Эффект терапии, определенный с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности от всех причин в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев
* Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти вследствие сердечно-сосудистую патологию и госпитализацию за сердечной недостаточности.
** Понятие «смерть через сердечно-сосудистую патологию» охватывает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предыдущей госпитализации пациента.
*** Одностороннее p-значения.
исследование TITRARION
TITRATION - это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка <35%), ранее не получавших ингибиторы АПФ или БРА или принимали ингибиторы АПФ или БРА в различных дозах перед включением в исследование. Пациенты сначала получали Юперио по 50 мг два раза в сутки, затем дозу увеличили до 100 мг два раза в сутки, затем - в целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3 или 6-недельного периода.
Большее число пациентов, ранее не получавших ингибиторы АПФ или БРА получали низкодозового терапию (эквивалентно
дети
Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований по одной или нескольких групп педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.
механизм действия
Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизину путем одновременного ингибирования неприлизину (нейтральная эндопептидазы; NEP) через LBQ657 - активный метаболит сакубитрилу и блокировки рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) вальзартаном. Дополнительный положительный эффект Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизину, в частности натрийуретический пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. ЧП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилциклазою, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, угнетение высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофичну и антифибротический действие.
Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предупреждает стойкую активацию ренин-ангиотензин-(РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферации клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.
Фармакокинетика.
Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащийся в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в Юперио эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.
всасывания
После перорального применения Юперио распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарства) сакубитрил. Сакубитрил дальше метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2:00, 1:00 и 2:00 соответственно. Биодоступность сакубитрилу и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.
После применения Юперио два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрилу, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрилу и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопления LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды не имеет клинически значимого эффекта на показатели системного влияния сакубитрилу, LBQ657 и валсартана. Юперио можно принимать независимо от приема пищи.
распределение
Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94-97%). LBQ657 незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрилу составлял 75 и 103 литра соответственно.
метаболизм
Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под влиянием карбоксилэстеразы lb и lc; дальше LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется незначительно, в виде метаболитов оказывается лишь около 20% введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) оказывался гидроксильный метаболит.
Поскольку и сакубитрил, и валсартан минимальной степени метаболизируется с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно.
вывод
После перорального применения лекарственного средства Юперио 52-68% сакубитрилу (преимущественно в виде LBQ657) и 13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрилу (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.
Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т 1/2 ) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.
Линейность / нелинейность
Фармакокинетика сакубитрилу, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз Юперио - от 50 мг до 200 мг.
Фармакокинетика у отдельных групп больных
Пожилые пациенты. Экспозиции LBQ657 и валсартана у пациентов старше 65 лет выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.
Нарушение функции почек . Наблюдалась корреляция между функцией почек и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Влияние LBQ657 у пациентов со средним (30 мл / мин / 1,73 м 2 ≤ рШКФ
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрилу увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза, и валсартана - в 1,2 и 2,1 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличился в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а влияние свободных концентраций валсартана увеличился в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио не исследовали у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Влияние пола. Фармакокинетика Юперио (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.
Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
Совместное применение противопоказано.
Ингибиторы АПФ. Одновременное применение Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизину (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию Юперио необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибиторами АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы Юперио (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Алискирен. Одновременное применение Юперио с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рШКФ
Совместное применение нежелательно.
Юперио содержит валсартан, следовательно не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. Раздел «Особенности применения»).
Совместное применение требует мер.
Субстраты OATP1B1 и OATP1B3, (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение Юперио увеличивало С max аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а AUC - в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио со статинами.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало гипотензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио качестве монотерапии. По этой причине пациентам, которые получают Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.
Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения»).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение Юперио и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск ухудшения функции почек.
У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами рекомендуется контролировать функцию почек (см. Раздел «Особенности применения»).
Препараты лития. Сообщалось о обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и токсичность при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Возможность взаимодействия между Юперио и препаратами лития не изучалась. Таким образом, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации необходим тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови. В случае применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.
Фуросемид. Одновременное применение Юперио и фуросемида не влияет на фармакокинетику Юперио, но сокращает C max и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. Тогда как объем мочи существенно не меняется, выделения натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида без изменений по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио.
Нитраты, например нитроглицерин. Лекарственного взаимодействия между Юперио и нитроглицерином, что вводится для снижения кровяного давления, не отмечено. В случае одновременного применения нитроглицерина и Юперио частота сердечных сокращений сопровождалась разницей в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдался, когда Юперио принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекции дозы не требуется.
Транспортеры ОАTP и MRP2. Активный метаболит сакубитрилу (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан - это также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперио с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения Юперио и указанных препаратов.
Метформин. Одновременное применение Юперио и метформина привело к снижению C max и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения Юперио пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.
незначительные взаимодействия
Клинически значимые лекарственные взаимодействия ни были отмечены при применении Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела / этинилэстрадиола.
Взаимодействия CYP 450. Исследование метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низкая, поскольку метаболизм Юперио через энзимы CYP450 ограничен. Юперио не переключайте и не ингибирует ферменты CYP450.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)
Комбинация Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. Раздел «Противопоказания»). Юперио нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии Юперио прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 часов после приема последней дозы Юперио (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Не рекомендуется одновременно применять Юперио с прямыми ингибиторами ренина в частности с алискиреном (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация Юперио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рШКФ
Юперио содержит валсартан, следовательно не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
гипотензия
Лечение не следует начинать, если САД не представляет ≥ 100 мм рт. ст. Пациенты с САД
Нарушение функции почек
Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести в значительной степени склонны к развитию гипотензии (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Существует крайне ограничен клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рШКФ
Ухудшение функции почек
Применение Юперио, как и любого другого препарата, действующего на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио.
гиперкалиемия
Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия> 5,4 ммоль / л. Терапия Юперио увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом гипокалиемия также может возникнуть (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы или прекращения терапии. Рекомендуется прекращения терапии, если уровень сывороточного калия> 5,4 ммоль / л.
ангионевротический отек
На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить необходимое лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, который распространялся только на лицо и губы, это состояние, как правило, шло сам по себе, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать необходимое лечение, например введение раствора адреналина 1 мг / 1 мл (0,3-0,5 мл), и / или обеспечить проходимость дыхательных путей.
Пациенты, имевшие в анамнезе ангионевротический отек, не исследовали. Учитывая то, что они имеют высокий риск развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио этой категории пациентов с большой осторожностью. Юперио противопоказан пациентам, в анамнезе которых ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА или наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациенты негроидной расы в большей степени склонны к развитию ангионевротического отека (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пациенты со стенозом почечной артерии
Юперио может вызвать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA
Необходимо соблюдать осторожность при применении Юперио пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении этой категории пациентов ограничены.
Натрийуретический пептид В-типа (BNP)
BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших Юперио, поскольку он представляет собой субстрат неприлизину (см. Раздел «Фармакологические»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд - Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы / аланинаминотрансферазы (АСТ / АЛТ), превышающих верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, необходимо с осторожностью назначать таким пациентам (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Юперио противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд - Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. Раздел «Противопоказания»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Не рекомендуется применять Юперио во время первого триместра беременности. Препарат противопоказан к применению во время второго и третьего триместров беременности (см. Раздел «Противопоказания»).
Валсартан. Эпидемиологические показания относительно риска тератогенности вследствие воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; однако нельзя исключать некоторого повышения такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о тератогенности, связанной с БРА, похожи риски могут существовать в случае применения этого класса лекарственных средств. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА пациенток, которые планируют беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, если необходимо, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
Если препараты БРА применяли со второго триместра беременности, рекомендуется осуществлять ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать по развитию гипотензии (см. Раздел «Противопоказания»).
Сакубитрил. Данные о применении сакубитрилу беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности.
Юперио. Данные о применении Юперио беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных с применением Юперио обнаружили репродуктивной токсичности.
грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется Юперио с грудным молоком. Компоненты Юперио - сакубитрил и валсартан - выделялись с молоком у лактирующих крыс. Учитывая потенциальный риск развития побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время кормления грудью.
репродуктивная функция
Данные о влиянии Юперио на организм человека отсутствуют. Во время исследований препарата на самцах и самках крыс были выявлены нарушения репродуктивной функции.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»). Таблетки проглотить целиком и запить стаканом воды.
дозировка
Рекомендованная начальная доза Юперио - по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Дозу нужно увеличить вдвое через 2-4 недели приема таким образом, чтобы доза составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки при условии хорошей переносимости пациентом.
Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт. Ст., Симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек) рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио (см. Раздел «Особенности применения» ).
Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или БРА, или принимают их в низких дозах, ограничено. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая доза составляет 50 мг 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).
Не рекомендуется начинать лечение пациентов с уровнем сывороточного калия> 5,4 ммоль / л или с САТ
Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащийся в других таблетированных препаратах (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять следующую дозу в назначенное время.
Дозировка для отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Дозировка определяется с учетом функции почек у пациентов пожилого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) 60-90 мл / мин / 1,73 м 2 ) коррекции дозы не требуется. Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции почек (рШКФ 30-60 мл / мин / 1,73 м 2 ). Учитывая ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (рШКФ
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд - Пью) коррекции дозы Юперио не нужно. Клинический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд - Пью) или с показателями АСТ / АЛТ, в два раза выше верхней границы нормы ограничен. Юперио следует применять с осторожностью в этой категории пациентов; рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Юперио противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлд - Пью) (см. Раздел «Противопоказания»).
Дети.
Безопасность и эффективность применения Юперио детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Данных о передозировке лекарственного средства Юперио у человека недостаточно.
Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг здоровыми добровольцами хорошо переносилось.
Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендуется симптоматическое лечение. Вероятность вывода лекарственного средства в ходе гемодиализа крайне мала, учитывая высокое связывание с белками плазмы крови.
Во время терапии Юперио чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (см. Раздел «Особенности применения»). Были сообщения, что у пациентов, принимавших Юперио, возникал ангионевротический отек (см. «Описание отдельных нежелательных явлений»).
Безопасность применения Юперио пациентам с хронической сердечной недостаточностью оценивалась в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали Юперио 2 раза в день по 200 мг (n = 4203) или эналаприл 10 мг (n = 4229). Пациенты, рандомизированные в группу применения Юперио, получавших лечение в течение 24 месяцев; 3271 пациент получал терапию более одного года.
В ходе исследования PARADIGM-HF пациентам, которые ранее получали ингибиторы АПФ и / или БРА, назначали эналаприл и Юперио (средняя длительность применения препаратов 15 и 29 дней соответственно) перед рандомизированное двойное слепое периодом. Во время периода введения эналаприла 1102 пациента (10,5%) были окончательно исключены из исследования: 5,6% - из-за наличия нежелательных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,7%), гиперкалиемией (1,7%) и гипотонией (1,4%). Во время периода введения Юперио 10,4% пациентов были окончательно исключены из исследования: 5,9% - через побочные реакции, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,8%), гипотензии (1,7%) и гиперкалиемией (1, 3%). С учетом случаев прекращения терапии при начального периода частота нежелательных реакций, представленная в приведенной ниже таблице 2, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике.
Через побочные реакции при двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прервана в 450 пациентов, получавших Юперио (10,7%), и 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2%).
Нежелательные явления классифицируются по системам органов и по частоте возникновения (в порядке убывания частоты): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 - <1/100); редко (≥ 1/10 000 - <1/1 000) очень редко (<1/10 000). В каждой группе побочные эффекты распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 2. Перечень побочных реакций
* См. «Описание отдельных нежелательных явлений».
Описание отдельных нежелательных явлений
Сообщалось, что у пациентов, принимавших Юперио, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5% пациентов, получавших Юперио, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, которые получали Юперио (2,4%) и эналаприл (0,5%) (см. Раздел «Особенности применения»).
Гиперкалиемия и сывороточный калий
Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия> 5,4 ммоль / л наблюдались в 11,6% и 19,7% пациентов, получавших Юперио, и 14,0% и 21,1% пациентов, получавших эналаприл , соответственно.
артериальное давление
Во время исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимый низкий систолическое давление крови ( 20 мм рт. Ст.) Были отмечены в 17,6% и 4,76% пациентов, которые получали Юперио, и в 11,9% и 2,67% пациентов, получавших эналаприл, соответственно.
Во время PARADIGM-HF нарушения функции почек развивалось в 10,1% пациентов, получавших Юперио, и в 11,5% пациентов, получавших эналаприл.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Благодаря этому можно осуществлять мониторинг баланса пользы / риска применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
30 месяцев.
Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.
По 14 таблеток в блистере, по 2 или 4 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Новартис Фарма С.п.А. / Novartis Farma SpA
ул. Провинчиале Скит 131, 80058 м. Торре Аннунциата (провинции Неаполь), Италия /
Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.
Людям с нарушением зрения 