Инструкция к препарату ЗЕЛБОРАФ 240 мг в пл. об. табл. №56

Состав

действующее вещество: vemurafenib;

1 таблетка содержит вемурафенибу 240 мг в виде копреципитату вемурафенибу и гипромеллозы ацетата сукцината (в соотношении 3: 7);

вспомогательные вещества:

кремния диоксид коллоидный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат оболочка таблетки: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые, от розовато-белого до оранжево-белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "VEM" на одной стороне.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ

L01Х Е15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

механизм действия

Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором фермента серин-треонин киназы, кодируется геномом BRAF. Мутации в гене BRAF, которые характеризуются заменой валина в позициях аминокислоты 600, приводит к конститутивной активации белка BRAF, что может способствовать пролиферации клеток в отсутствии факторов роста, которые в норме необходимые для пролиферации.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, свидетельствуют, что вемурафениб потенциально ингибирует BRAF киназы с активационным кодом 600 мутаций.

Таблица 4. киназного ингибирующая активность вемурафенибу против различных BRAF киназ

Эта ингибирующая действие была подтверждена методом ERK фосфорилирования и клеточным антипролиферацийним методом с использованием имеющихся линий меланомных клеток, экспрессирующих V600 мутантный BRAF. Результаты клеточного антипролиферацийного теста свидетельствуют, что ингибирующая концентрация 50 против V600 мутировавших клеточных линий (V600, V600R, V600D и V600К мутировавшие клеточные линии) варьировала от 0,016 до 1,131 мкм, в то время как ингибирующая концентрация 50 против BRAF диких клеточных линий составляла 12,06 и 14,32 мкм соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях II и III фазы определения наличия мутации BRAF V600 проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

клиническая эффективность

Эффективность препарата Зелбораф изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO25026) в 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) в 132 пациентов. У всех пациентов была диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF V600 (мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Пациенты, которые ранее не получавших лечения (N025026)

675 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечения, были рандомизированы на лечение препаратом Зелбораф (960 мг дважды в сутки ежедневно) (n = 337) или дакарбазином (1000 мг / м ² в 1-й день каждые 3 недели) (n = 338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Отмечались статистически и клинически значимые улучшения комбинированной первичной конечной точки эффективности по общему выживанием (p <0,0001) и выживанием без прогрессирования (p <0,0001) (нестратификованим логранговий критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась значительной и составила 5,3 месяца в группе лечения Зелбораф по сравнению с 1,6 месяца в группе лечения дакарбазином; соотношение рисков 0,26 (p <0,0001). Установленная суммарная ответ на терапию составила 48,4% по сравнению с 5,5% в группах лечения Зелбораф и дакарбазином соответственно.

Пациенты, которые не ответили как минимум на одну схему предыдущего системного лечения (NP 22657)

В неконтролируемом, многоцентровом, международном исследовании II фазы, проведенном с участием 132 пациентов с метастатической меланомой с мутацией генов BRAF V600, которые ранее получили хотя бы один курс системного лечения, первичный конечной показатель ответа на терапию был равен 53% (подтвержденный процент ответа на терапию оценивал независимый исследовательский комитет) при среднем периоде наблюдения 12,9 месяца. Средняя продолжительность общего выживания составила 15,9 месяца. Частота достижения общей выживаемости через 6 месяцев составила 77%, через 12 месяцев - 58%.

Фармакокинетика.

Вемурафениб относится к IV класса субстанций по критериям системы классификации лекарственных средств (характеризуется низкой растворимости и проницаемостью). Фармакокинетические параметры вемурафенибу оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследования I фазы и исследование III фазы (20 пациентов, получавших препарат в дозе 960 мг два раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациентов, у которых был достигнут равновесное состояние после приема препарата в течение 22 дней), а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа совокупных данных о 458 пациентов, среди которых 457 были белой расы.

всасывания

Биодоступность таблеток вемурафенибу 240 мг неизвестна.

При приеме вемурафенибу в дозе 960 мг дважды в сутки медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет около 4:00. Вемурафениб демонстрирует высокую индивидуальную вариабельность. В исследовании фазы ИИ AUC _0-8год и C _{ma х} в день 1 составляли 22,1 ± 12,7 мкг ч / мл и 4,1 ± 2,3 мкг / мл. При многократном приеме вемурафенибу два раза в сутки наблюдается накопление препарата. По результатам некомпартментного анализа, после при нем вемурафенибу в дозе 960 мг дважды в сутки в день 15-й в день 1-й соотношение варьировало от 15-до 17-кратного по AUC и от 13-до 14-кратного по C _max , при этом в равновесном состоянии AUC _0-8год и C _max составляли 380,2 ± 143,6 мкг ч / мл и 56,7 ± 21,8 мкг / мл соответственно.

Еда (с высоким содержанием жиров) повышает относительную биодоступность однократной дозы вемурафенибу 960 мг. Среднее геометрическое отношение между состоянием после приема пищи и натощак составил для C _{ma х} и AUC 2,6 и 4,7 раза соответственно. Среднее Т _{ma х} росло от 4 до 8:00 при приеме вемурафенибу единовременно вместе с пищей.

На сегодня неизвестно, влияет пища на экспозицию вемурафенибу в равновесном состоянии. Прием вемурафенибу натощак может привести к значительно более низкой экспозиции в равновесном состоянии, чем одновременный прием с пищей или через короткий промежуток времени после еды. Ожидается, что случайный прием вемурафенибу натощак оказывает незначительное влияние на экспозицию в равновесном состоянии из-за высокой накопления вемурафенибу в равновесном состоянии. Данные по безопасности и эффективности, полученные в пилотных исследованиях с участием пациентов, принимавших вемурафениб вместе с пищей или без нее.

Разница в экспозиции может наблюдаться в связи с различиями в желудочно-кишечном содержимом и объеме, рН, моторике и времени прохождения, а также составе желчи.

В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафенибу в плазме крови стабильна в течение 24-часового интервала, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови до и через 2-4 часа после приема утренней дозы.

После приема константа скорости всасывания в популяции пациентов с метастатической меланомой составляет, по расчетам, 0,19 ч ^-1 (с индивидуальной вариабельностью 101%).

распределение

Объем распределения вемурафенибу, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

метаболизм

Относительные количественные соотношения вемурафенибу и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса масс человека с однократной дозой меченого изотопом ¹⁴ С вемурафенибу, предназначенного перорально. CYP3A4 является основным ферментом, который отвечает за метаболизм вемурафенибу in vitro . Также у человека были идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирования). Однако в плазме крови препарат находится преимущественно в неизмененном виде (95%). Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена.

вывод

Клиренс вемурафенибу, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 29,3 л / день (индивидуальная вариабельность составляет 31,9%). Период полувыведения вемурафенибу, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51,6 часа (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 часа).

В исследовании баланса масс человека при пероральном приеме вемурафенибу в среднем 95% дозы восстанавливалось в течение 18 дней. Большинство материала, связанного с вемурафенибом (94%), восстанавливалось с фекалиями и меньше (1%) - с мочой. Выделение с желчью неизмененном виде может быть важным путем выведения препарата. Однако в связи с неизвестной абсолютной биодоступностью, значение вывода через печень и почки препарата в неизмененном виде неизвестно. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp in vitro .

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты пожилого возраста по результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не имеет статистически значимого влияния на фармакокинетику вемурафенибу.

Различия: в ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс, наблюдавших у мужчин, был больше на 17%, а объем распределения - на 48%, чем у женщин. Непонятно, причиной этому является пол или размер тела. Однако эта разница не столь велика, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола.

Пациенты с нарушениями функции почек в ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, было показано, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафенибу (клиренс креатинина> 40 мл / мин). Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени исходя из доклинических данных и исследований масс-баланса, у человека вемурафениб выводится преимущественно через печень. В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием данных клинических исследований пациентов с метастатической меланомой увеличение уровня АСТ и АЛТ и общего билирубина почти до трехкратного превышения верхней границы нормы не влияли на клиренс вемурафенибу. Недостаточно данных для определения эффекта метаболического или экскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафенибу (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения).

Дети: исследования фармакокинетических параметров вемурафенибу у детей и подростков не проводились.

Показания

Монотерапия неоперабельной или метастатической меланомы, в клетках которой обнаружено мутации BRAF V600.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние вемурафенибу на субстраты CYP

Угнетение CYP1A2 наблюдалось при одновременном применении кофеина в разовой дозе после многократного применения вемурафенибу течение 15 дней. Одновременное применение вемурафенибу повышает экспозицию кофеина в плазме крови в среднем в 2,5 раза (максимально - до 10 раз). Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови веществ, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP1A2, при этом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Индукция CYP3A4 наблюдали при одновременном применении мидазолама в разовой дозе после многократного применения вемурафенибу течение 15 дней. Одновременное применение вемурафенибу снижает экспозицию мидазолама в плазме крови в среднем на 32% (максимально - до 80%). Вемурафениб может снижать экспозицию в плазме крови веществ, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP3A4. Исходя из этого взаимодействия, эффективность противозачаточных таблеток, которые метаболизируются CYP3A4 и применяются одновременно с вемурафенибом, может уменьшаться. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Наблюдалась слабая индукция CYP2В6 иn vitro при концентрации вемурафенибу 10 мкм. На сегодня неизвестно, вемурафениб в концентрации 100 мкм в плазме крови у пациентов в равновесном состоянии (примерно 50 мкг / мл) снижает концентрацию в плазме крови субстратов CYP2В6, таких как бупропион, при одновременном применении с вемурафенибом.

При одновременном применении разовой дозы варфарина после многократного приема вемурафенибу в течение 15 дней у некоторых пациентов отмечался рост экспозиции варфарина (в среднем на 20%) (см. Раздел «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафенибу с варфарином (CYP2C9) пациентам с меланомой.

Вемурафениб подавлял CYP2C8 иn vitro . Значение этих данных in vivo неизвестно, но невозможно исключить риск клинически значимых эффектов при одновременном применении субстратов CYP2C8.

В связи с большим периодом полувыведения вемурафенибу полная ингибирующее действие вемурафенибу на лекарственное средство при одновременном применении может не наблюдаться до 8 дня лечения вемурафенибом. После отмены терапии вемурафенибом может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней во избежание взаимодействия при последующего лечения.

Как показали исследования иn vitro , вемурафениб является субстратом CYP3A4, и поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 или индукторов может изменить концентрации вемурафенибу. Сильные ингибиторы (например, кларитромицин, индинавир, нелфинавир) и индукторы (например, рифампицин, рифапентин, фенобарбитал) CYP3A4 следует применять с осторожностью вместе с вемурафенибом.

Влияние вемурафенибу на транспортные системы других веществ

В исследованиях иn vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором ефлюксних переносчиков - Р-gp и BCRP. Клиническое значение этого явления неизвестно. Нельзя исключить, что вемурафениб может увеличивать экспозицию других лекарственных средств, транспортировка которых осуществляется Р-gp (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).

Многие противоопухолевых препаратов являются субстратами Р-gp и / или BCRP, поэтому существует теоретический риск взаимодействия с вемурафенибом.

На сегодня неизвестный потенциальное воздействие вемурафенибу на другие транспортеры.

Влияние лекарственных средств на вемурафениб при одновременном применении

Результаты исследований иn vitro свидетельствуют, что метаболизм CYP3A4 и глюкуронизация отвечают за метаболизм вемурафенибу. Экскреция с желчью является еще одним важным механизмом вывода вемурафенибу. Нет клинических данных, которые демонстрировали влияние сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 и / или активности транспортного белка на экспозицию вемурафенибу. Вемурафениб следует принимать с осторожностью в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронирования и / или транспортных белков (например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазол, итраконазол, вориконазолом, Посаконазол, нефазодоном, атазанавиром).

Одновременное применение с сильными индукторами Р-gp, глюкуронирования и / или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепином, фенитоином или зверобоем) может привести к недостаточной экспозиции вемурафенибу. Поэтому следует избегать одновременного применения вемурафенибу с сильными индукторами Р-gp, глюкуронирования и / или CYP3A4.

В исследованиях иn vitro было показано, что вемурафениб является субстратом ефлюксних переносчиков - Р-gp и BCRP. Влияние индукторов и ингибиторов Р-gp и BCRP на экспозицию вемурафенибу неизвестен. Нельзя исключить, что на фармакокинетику вемурафенибу могут влиять лекарственные средства, которые вливают на Р-gp (например, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол) или BCRP (например, циклоспорин, гефитиниб).

На сегодня неизвестно, есть ли вемурафениб субстратом других транспортных белков.

Особенности применения

Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. Эффективность и безопасность вемурафенибу для пациентов с опухолями, которые экспрессируют BRAF V600 никак Е и никак К мутации, точно не установлены (см. Раздел «Фармакологические»). Вемурафениб не следует применять пациентам со злокачественной меланомой с диким типом BRAF.

реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф зарегистрировано серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции (см. Разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, эритема и артериальной гипотензии. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф следует прекратить навсегда.

Аллергические реакции

В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологические реакции у пациентов, получавших вемурафениб, включающих редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При применении препарата Зелбораф сообщали о случаях медикаментозного сыпи с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром) (см. Раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, которые перенесли тяжелую Аллергические реакции, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорциональное длительности применения препарата, наблюдалось в ходе неконтролируемого, открытого исследования интервала QT II фазы, в котором принимали участие ранее леченные пациенты с метастатической меланомой (см. Раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Лечение вемурафенибом не рекомендуется пациентам с некорригированной нарушениями электролитного баланса (в том числе магния) и синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способствующие продлению интервала QT.

Перед началом приема препарата, через месяц лечения вемурафенибом и после каждой смены его дозы необходимо делать ЭКГ и исследование электролитного баланса (в т. Ч. Магния). В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять пациентам (в том числе с умеренным и тяжелым нарушением функции печени) ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а далее через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Если корректируемый интервал QT составляет более 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф не рекомендуется. Если во время лечения корректируемый интервал QT составляет более 500 мс, следует временно прервать лечение препаратом Зелбораф, устранить электролитные нарушения (в том числе баланса магния) и достичь коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечения до тех пор, пока интервал QT не должно быть менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы, как описано в таблице 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение корректированного интервала QT составляет более 500 мс и отличается от начального значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф следует прекратить навсегда.

офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакции, в том числе увеит, ирит и окклюзии вены сетчатки. Следует проводить рутинное наблюдение пациентов на предмет появления офтальмологических реакций.

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов, получавших препарат Зелбораф, описаны случаи развития плоскоклеточного карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома (см. Раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата и повторять обследование во время лечения. При возникновении каких-либо подозрительных поражений кожи их необходимо удалить хирургическим путем, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Контроль состояния кожи пациента необходимо проводить ежемесячно в течение заболевания и до 6 месяцев после лечения плоскоклеточного карциномы кожи. При возникновении плоскоклеточного карциномы кожи рекомендуется продолжать лечение без коррекции дозы. Контроль за состоянием кожи пациента должно продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата Зелбораф или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже необходимо сообщить об этом врачу.

Плоскоклеточная карцинома другой локализации

В клинических исследованиях применения вемурафенибу пациентам с меланомой не были зарегистрированы случаи нешкирнои плоскоклеточной карциномы. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи (как минимум визуальный осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпация лимфатических узлов) и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование каждые 6 месяцев.

Обзор анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения вемурафенибом или в случае клинических показаний к проведению обследования.

После прекращения приема препарата Зелбораф обследование с целью выявления нешкирних плоскоклеточных карцином необходимо проводить в течение до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявлены патологические изменения следует корректировать согласно стандартам клинической практики.

Первичная меланома, возникшая опять

В клинических исследованиях сообщалось о первичных меланомы, возникших снова. Эти случаи лечили хирургическим удалением, и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как описано выше для плоскоклеточного карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Через свой механизм действия вемурафениб может вызвать прогрессирование рака, связанного с мутациями гена RAS (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно взвесить преимущества и риски, прежде чем назначать вемурафениб пациентам с раком, связанным с мутацией гена RAS, в том числе в анамнезе.

панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у лиц, проходивших терапию вемурафенибом. Необъяснимый боль в животе необходимо немедленно исследовать (включая, измерения уровней сывороточной амилазы и липазы). Необходимо тщательно контролировать пациентов после приступа панкреатита перед повторным началом терапии вемурафенибом.

повреждение печени

На фоне приема препарата Зелбораф сообщали о повреждении печени, включая случаи тяжелого повреждения печени (см. Раздел «Побочные реакции»). Перед началом приема препарата необходимо оценить уровень печеночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы) и билирубина, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если есть клинические показания. При выявлении патологических изменений лабораторных показателей следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафенибу не нужна пациентам с печеночной недостаточностью. Пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести в связи с метастазами в печень без гипербилирубинемии следует контролировать в соответствии с общими рекомендациями. Получено лишь очень ограниченные данные по пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени экспозиция препарата может расти (см. Раздел «Фармакокинетика»). В связи с этим рекомендуется тщательный контроль, особенно через несколько первых недель лечения, так как может наблюдаться кумуляция в течение нескольких недель. Кроме того, рекомендуется мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение трех первых месяцев.

почечная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафенибу не нужна пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Получено лишь очень ограниченные данные по пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. Раздел «Фармакокинетика»). Вемурафениб следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, при этом тщательно следить за их состоянием.

светочувствительность

У пациентов, получавших препарат Зелбораф в ходе клинических исследований, были зарегистрированы фотосенсибилизация различной степени тяжести (см. Раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф следует избегать пребывания на солнце. При нахождении на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с УФА / УФВ фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥ 30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние вемурафенибу на другие лекарственные средства

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP1A2, и уменьшать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A4, включая пероральные контрацептивы. К началу одновременного применения с вемурафенибом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP1A2 и CYP3A4, в зависимости от их терапевтического окна (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью »).

Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения, если вемурафениб применяется одновременно с варфарином.

Влияние других лекарственных средств на вемурафениб

На фармакокинетику вемурафенибу могут влиять лекарственные средства, которые ингибируют или влияют на Р-gp (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Если возможно, следует избегать одновременного применения сильных индукторов Р-gp, глюкуронирования, CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного лечения с менее выраженным индукционным потенциалом для сохранения эффективности вемурафенибу.

Одновременное применение с ипилимумабом

В исследовании фазы и сообщали о бессимптомное повышение уровня трансаминаз (АЛТ / АСТ> 5 × верхней границы нормы) и билирубина (общий билирубин> 3 × верхней границы нормы) 3-й степени при одновременном применении ипилимумабу (3 мг / кг) и вемурафенибу ( 960 мг дважды в сутки или 720 мг дважды в сутки). На основе этих предварительных данных одновременное применение ипилимумабу и вемурфенибу не рекомендуется.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение не менее 6 месяцев после лечения.

Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных по применению вемурафенибу беременным женщинам.

В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата Зелбораф для эмбрионов / плодов крыс не обнаружено. В исследованиях на животных было выявлено, что вемурафениб проникает через плаценту. Препарат Зелбораф следует назначать беременным женщинам, только если возможная польза для матери превышает риск для плода.

Неизвестно, проникает вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата в период кормления грудью нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на новорожденного / младенца. Решение о прекращении кормления грудью или отмены препарата Зелбораф имеет основываться на результатах оценки пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Специальные исследования вемурафенибу о влиянии на фертильность не проводились на животных. Однако в исследованиях токсичности многократных доз у крыс и собак не были обнаружены гистопатологические изменения в репродуктивных органах.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами и работе с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем со зрением, которые могут обусловить необходимость отказа от управления автотранспортом.

Способ применения и дозы

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Рекомендуемая доза вемурафенибу составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) дважды в сутки суточная доза - 1920 мг. Вемурафениб можно принимать вместе с пищей или без пищи, но следует избегать принимать последовательно обе дневные дозы натощак (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Таблетки вемурафенибу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки вемурафенибу не следует разжевывать или разламывать.

продолжительность лечения

Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать до начала прогрессирования болезни или появления недопустимых признаков токсичности (см. Таблицы 1 и 2).

пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддержания режима дозирования дважды в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4:00. Не следует принимать обе дозы одновременно.

рвота

При возникновении рвоты после приема вемурафенибу не следует принимать дополнительную дозу препарата Зелбораф, однако лечение следует продолжать по обычной схеме.

коррекция дозы

Если появились побочные реакции или удлинился интервал QTс, может потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения и / или окончательное прекращение применения вемурафенибу (см. Таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг дважды в сутки.

При плоскоклеточного карциноме кожи менять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется.

Таблица 1. Коррекция дозы в соответствии со степенью тяжести побочных реакций

* Интенсивность клинических нежелательных явлений по Общей терминологии критериев побочных эффектов версии 4,0 (СТС-АЕ).

Зависящее от экспозиции удлинение интервала QT наблюдалось в неконтролируемом, открытом исследовании фазы II во пациентов с метастатической меланомой, которые уже ранее получали лечение. Коррекция удлинение интервала QT может потребовать специальных мер контроля (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 2. Коррекция дозы в соответствии с удлинение интервала QT

Специальные рекомендации по дозированию

Пациенты пожилого возраста : пациентам в возрасте ≥ 65 лет специальная коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек : существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть исключено. Следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени : существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выводится через печень, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная экспозиция, поэтому следует тщательно наблюдать за такими пациентами (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты неевропеоиднои расы: безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

Дети

Безопасность и эффективность вемурафенибу для детей и подростков (

Передозировка

Специфического антидота, который можно было бы применять в случаях передозировки препаратом Зелбораф, нет. В случае появления побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. Дозолимитувальнимы токсическими эффектами для вемурафенибу является кожная сыпь с зудом и утомляемость. В клинических исследованиях вемурафенибу случаи передозировки не были зарегистрированы. В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение вемурафенибу и назначить поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями (> 30%), о которых сообщалось при применении вемурафенибу, является артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, тошнота, алопеция и зуд. Очень часто сообщалось о плоскоклеточное карциному кожи, лечение которой обычно было хирургическим.

Для определения частоты побочных реакций у пациентов с меланомой по классам систем органов согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA, частотой и степенью тяжести используют такие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в 468 пациентов в двух клинических исследованиях: рандомизированное, открытое исследование фазы III по участием взрослых пациентов с неоперабельной меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследования с одной группой фазы ИИ у пациентов с меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600, в которых по меньшей мере один курс предварительной системной терапии был неэффективным. Кроме того, сообщают о побочных реакциях, которые были получены из отчетов по безопасности всех клинических исследований и постмаркетинговых источников. Следующие побочные реакции чаще наблюдали в клинических исследованиях фазы II и III. Для оценки токсичности вемурафенибу использовались критерии СТСАЕ Национального института рака, версия 4.0 (общие критерии токсичности). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии: часто - фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) : очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто - базально-клеточная карцинома, новая первичная меланома ⁺ ; иногда - плоскоклеточная карцинома нешкирнои локализации * ⁺ ; редко - прогрессирование существующей хронической миеломоноцитарная лейкемии (с мутацией NRAS) ^# .

Со стороны крови и лимфатической системы : редко - нейтропения.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы : очень часто - головная боль, нарушение вкуса; часто - паралич 7-й пары черепно-мозговых нервов, головокружение редко - периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - увеит; редко - окклюзия вены сетчатки.

Со стороны сосудов : иногда - васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор редко - панкреатит ^# .

Со стороны печени и желчевыводящих путей : редко - повреждение печени * ^# .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог; часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, панникулит (в т. ч. узловая эритема), фолликулярный кератоз; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона редко - медикаментозный сыпь с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром) * ^# .

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани : очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине часто - артрит.

Общие нарушения : очень часто - слабость, гипертермия, периферический отек, астения.

Исследование : очень часто - повышение уровня ГГТ; часто - повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, снижение массы тела, удлинение интервала QT; редко - повышение уровня АСТ.

* Явления из отчетов по безопасности всех исследований

^# Явления, полученные во время постмаркетингового применения.

⁺ Причинно-следственная связь с применением лекарственного средства считают менее возможным

Отдельные побочные реакции

Повышение уровня печеночных ферментов. Приведенные изменения уровня печеночных ферментов наблюдали в клиническом исследовании фазы ИИИ касаются части пациентов, у которых произошли изменения от начального уровня до степени 3 или 4: очень часто - повышение уровня ГГТ; часто - повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина редко - повышение уровня АСТ.

В III фазе клинических исследований наблюдали изменения активности печеночных ферментов от начального до 3 или 4 степени тяжести, где уровень ГГТ повышался в 11,5% больных, уровень щелочной фосфатазы - в 2,9% больных и уровень билирубина - в 1,9% больных .

Не наблюдалось повышения уровня АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина до 4 степени тяжести.

повреждение печени

На основе критериев медикаментозно-индуцированных повреждений печени, разработанных международной экспертной рабочей группой врачей и ученых, повреждения печени было определено как один из следующих параметров патологических изменений лабораторных показателей:

•  ≥ 5 × верхней границы нормы АЛТ
•  ≥ 2 × верхней границы нормы щелочной фосфатазы (если нет другой причины повышения 

уровню щелочной фосфатазы)

•  ≥ 3 × верхней границы нормы АЛТ с одновременным повышением концентрации билирубина> 2 × верхнюю границу нормы

Плоскоклеточная карцинома кожи

Частота случаев появления плоскоклеточного карциномы кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф в различных исследованиях, составляла около 20%. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненного в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования были классифицированы как кератоакантома или смешанная кератоакантома (52%). Среди новообразований, классифицированных как «прочие» (43%), преобладали доброкачественные поражения кожи (например, обычная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста / доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи как правило развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого появления составляла 7-8 недель. Примерно у 33% пациентов, у которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточного карциномы кожи составляла 6 недель. В описанных случаях лечения плоскоклеточного карциномы кожи, как правило, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без коррекции дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Плоскоклеточная карцинома нешкирнои локализации

У пациентов, вовлеченных в клинические исследования применения вемурафенибу, наблюдали случаи плоскоклеточного карциномы, которые не были локализованы на коже. Действия по этой патологии описаны в разделе «Особенности применения».

Новая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о новой первичную меланому. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости в коррекции дозы. Следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи (см. Раздел «Особенности применения»).

реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, связанные с применением вемурафенибу. Среди серьезных реакций гиперчувствительности наблюдались синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, озноб, эритема, гипотензия. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечение вемурафенибом следует отменить навсегда (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи

О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, получавших вемурафениб, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует отменить навсегда.

Удлинение интервала QT

Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого субдослидження интервала QT фазы II с участием 132 пациентов, получавших препарат Зелбораф в дозе 960 мг дважды в сутки (NP22657), обнаружил увеличение корригированного интервала QT, что зависело от длительности приема препарата. Среднее увеличение корригированного интервала QT после первого месяца приема препарата стабильно составляло от 12 до 15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение корригированного интервала QT (15,1 мс; верхняя граница 95% доверительного интервала: 17,7 мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии ( n = 90 пациентов). У двух пациентов (1,5%) на фоне применения препарата абсолютное значение корректированного интервала QT составил более 500 мс (степень 3 по Общими критериями токсичности побочных эффектов), и только у одного пациента (0,8%) увеличение корригированного интервала QT в сравнению с первоначальным значением составило более 60 мс (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты особых групп

Пациенты пожилого возраста

В исследовании ИИИ фазы 94 (28%) из 336 пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой, получавших лечение вемурафенибом, были в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) имеют высшее вероятность развития побочных реакций, в том числе плоскоклеточного карциномы кожи, снижение аппетита и кардиальных расстройств.

Гендерная разница

В ходе клинических исследований вемурафенибу нижеприведенные побочные реакции 3 степени тяжести регистрировались чаще у женщин: сыпь, артралгия и светочувствительность.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после утверждения лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ^о С в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Упаковка

8 таблеток в блистере, 7 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска

по рецепту

Производитель

Рош С.п.А., Италия

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Виа Морелли 2, 20090 Сеграте (провинция Милан), Италия

Препарат Зелбораф продается по лицензии компании Плексикон Инк., США, компании группы Даичи Санкио, Япония