Инструкция к препарату Зелдокс капсулы 80мг №28

Состав

действующее вещество: зипразидон;

• 1 капсула содержит 45,30 мг зипразидон гидрохлорида моногидрата, что эквивалентно 40 мг зипразидон;
• 1 капсула содержит 67,95 мг зипразидон гидрохлорида моногидрата, что эквивалентно 60 мг зипразидон;
• 1 капсула содержит 90,60 мг зипразидон гидрохлорида моногидрата, что эквивалентно 80 мг зипразидон;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный кукурузный;

магния стеарат желатиновая оболочка: титана диоксид (Е 171), натрия додецилсульфат, индиготин (Е 132) (для капсул по 40 мг и 80 мг), желатин; черные чернила: шеллак, этанол, спирт изопропиловый, спирт н-бутиловый, пропиленгликоль, вода очищенная, аммония гидроксид, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

• капсулы по 40 мг: твердые желатиновые капсулы, плотно закрываются, размер № 4, синего цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 40";
• капсулы по 60 мг: твердые желатиновые капсулы, плотно закрываются, размер № 3, белого цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 60";
• капсулы по 80 мг: твердые желатиновые капсулы, плотно закрываются, размер № 2, синего и белого цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 80».

Фармакологическая группа

Антипсихотические средства. Производные индола. Код АТХ N05A Е04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Зипразидон имеет высокое сродство с дофаминовых рецепторов типа 2 (D ₂ ), но значительно более высокое сродство с серотониновых рецепторов типа 2 _А (5HT _2A ). Позитронно-эмиссионная томография показала, что через 12:00 после приема разовой дозы 40 мг блокировки серотониновых рецепторов типа 2 _А было больше чем 80%, а блокирование рецепторов D ₂ - больше 50%. Зипразидон также взаимодействует с серотониновых рецепторов 5HT _2C , 5HT _1D и 5HT _1A . Родство препарата с этими рецепторами равна или даже больше, чем его родство с рецепторами D ₂ . Зипразидон имеет умеренную родство с нейронными транспортерами серотонина и норадреналина, а также демонстрирует умеренную родство с гистаминовыми H (1) - и альфа (1) рецепторами. Родство зипразидон с мускариновыми М (1) рецепторами является незначимой.

Было продемонстрировано, что зипразидон выступает как антагонист серотониновых рецепторов типа 2 _А (5HT _2A ) и дофаминовых рецепторов 2 типа (D ₂ ). Согласно предложенным механизмом, антипсихотическое эффект препарата частично обусловлен этой комбинацией антагонистических воздействий. Зипразидон также выступает мощным антагонистом рецепторов 5HT _2C и 5HT _1D , мощным агонистом рецепторов 5HT _1A и подавляет обратный захват нейронами норадреналина и серотонина.

Клинические испытания.

Шизофрения. В ходе исследования продолжительностью 52 недели зипразидон продемонстрировал эффективность по поддержанию клинического улучшения в течение продолжения терапии у пациентов, которые продемонстрировали ответ на лечение в начале курса. Не было отмечено четкой зависимости между дозой и выраженностью ответы в разных группах применения зипразидон. В этом исследовании участвовали пациенты как с положительной, так и с негативной симптоматикой. Эффективность зипразидон была продемонстрирована в обоих вариантах.

Частота развития увеличение массы тела, о котором сообщалось как о побочной реакции при краткосрочных (продолжительностью 4-6 недель) исследований лечения шизофрении, была низкой и не отличалась в группах применения зипразидон и плацебо (в каждой из групп частота составляла 0,4%) . В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 1 год медиана потери массы тела составляла 1-3 кг у пациентов, принимавших зипразидон, и 3 кг у пациентов, получавших плацебо.

В ходе двойного слепого сравнительного исследования лечения шизофрении определяли такие показатели метаболизма, как масса тела, уровень инсулина натощак, уровень общего холестерина и триглицеридов, а также индекс резистентности к инсулину. У пациентов, получавших зипразидон, не наблюдалось значительных отклонений от исходного уровня по одному из этих параметров обмена веществ.

• Результаты большого постмаркетингового исследования безопасности. Рандомизированное послерегистрационного исследования с участием 18239 пациентов с шизофренией, которое включало период контрольного наблюдения продолжительностью 1 год, проводили с целью установления наличия связи между воздействием зипразидон на продолжительность интервала QTc и повышенным риском летального исхода, не связанного с суицидом. Это исследование проводили в условиях обычной клинической практики; результаты исследования продемонстрировали отсутствие разницы в частоте развития летального исхода, не связанного с суицидом, между группами лечения зипразидон и оланзапином (первичная конечная точка). Это исследование также продемонстрировало отсутствие различий между группами по вторичных конечных точек (общей летальности, летальности вследствие суицида и летальности вследствие внезапного летального исхода). В то же время в группе лечения зипразидон наблюдалась незначительно численно выше количество летальных исходов в результате сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе лечения зипразидон наблюдали статистически достоверно большую частоту госпитализации по всем причинам, в основном за счет роста частоты госпитализации по психиатрическими показаниям.

Биполярная мания. Эффективность зипразидон для взрослых пациентов с манией была установлена в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 3 недели, в которых сравнивали зипразидон и плацебо, и в одном двойном слепом исследовании продолжительностью 12 недель, где зипразидон сравнивали с галоперидолом и плацебо. В этих исследованиях принимали участие около 850 пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с острыми маниакальными или смешанными эпизодами и наличием или отсутствием психотических проявлений. В этих исследованиях психотические проявления на исходном уровне наблюдались в 49,7%, 34,7% или 34,9% случаев. Эффективность препарата оценивали с применением шкалы оценки мании (Mania Rating Scale; MRS). Шкалу глобальной клинической оценки степени тяжести (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) в этих исследованиях использовали как комбинированную первичную или основную вторичную переменную эффективности. Лечение зипразидон (40-80 мг дважды в сутки, средняя суточная доза 120 мг) приводило к статистически достоверному значимо большего (по сравнению с плацебо) улучшение индексов MRS и CGI-S при оценке при заключительного визита (3 недели). В ходе исследования продолжительностью 12 недель лечения галоперидолом (средняя суточная доза 16 мг) приводило к значимо большему снижению индексов MRS по сравнению с таковым при лечении зипразидон (средняя суточная доза 121 мг). Было продемонстрировано, что эффективность зипразидон и галоперидола сопоставима по части пациентов, у которых ответ на лечение сохранялась в период с 3 по 12 неделю лечения.

Эффективность зипразидон для лечения биполярного расстройства I типа у детей в возрасте от 10 до 17 лет оценивалась в ходе одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 4 недели (n = 237) с участием стационарных или амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа с психотическими проявлениями или без них, и на исходном уровне получили индекс Y-MRS на уровне ≥ 17 баллов. Во время этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования курс лечения сменными дозами зипразидон перорально (80-160 мг / сут в 2 приема по 40-80 мг дважды в сутки для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 40-80 мг / сут в 2 приемы по 20-40 мг дважды в сутки для пациентов с массой тела

Безопасность зипразидон оценивали в 267 детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали участие в клинических исследованиях биполярной мании с многократным применением препарата. Суммарно 82 ребенка с биполярным расстройством I типа применяли зипразидон перорально в течение не менее 180 дней.

В ходе исследования продолжительностью 4 недели с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с биполярной манией между пациентами из групп лечения зипразидон и плацебо не наблюдалось различий с точки зрения средней изменения от исходного уровня таких показателей, как масса тела, уровень глюкозы натощак, уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП или уровень триглицеридов.

Длительных двойных слепых клинических исследований эффективности и переносимости зипразидон с участием детей не проводилось.

Длительных клинических исследований эффективности применения зипразидон для профилактики рецидивов симптоматики мании / депрессии не проводилось.

Фармакокинетика.

Всасывания. Максимальная концентрация зипразидон в сыворотке крови обычно достигается через 6-8 часов после приема внутрь многократных доз зипразидон с пищей. Биодоступность разовой дозы 20 мг после приема пищи составляет 60%. Исследования фармакокинетики показали, что в присутствии пищи биодоступность зипразидон может расти даже до 100%. Таким образом, препарат рекомендуется принимать одновременно с пищей.

Распределение. Объем распределения составляет примерно 1,1 л / кг. Зипразидон связывается с белками в сыворотке крови более чем на 99%.

Метаболизм и выведение. Период полувыведения зипразидон после перорального применения составляет 6,6 часа. Равновесное состояние достигается в пределах 1-3 дней от начала лечения. Средний клиренс зипразидон при внутривенном применении составляет 5 мл / мин / кг. Примерно 20% дозы выводится с мочой, а примерно 66% препарата выводится из организма с калом.

Фармакокинетика зипразидон имеет линейный характер в диапазоне доз от 40 до 80 мг дважды в сутки после еды.

После перорального применения зипразидон экстенсивно метаболизируется. Неизмененный препарат выделяется в очень небольших количествах с мочой (<1%) и калом (<4%). Выведение зипразидон осуществляется преимущественно за счет трех предполагаемых метаболических путей, при этом образуются 4 основные циркулирующие метаболиты: бензизотиазолу пиперазина сульфоксид, бензизотиазолу пиперазина сульфон, зипразидон сульфоксид и S-метил-дигидрозипразидон. Неизмененный зипразидон составляет примерно 44% от общего количества производных препарата в сыворотке крови.

Зипразидон прежде всего метаболизируется двумя путями: за счет восстановления и метилирования с образованием S-метил-дигидрозипразидону, что соответствует примерно за две трети метаболизма, а также за счет окисления, обеспечивает одну треть, что осталась. Результаты исследований иn vitro , в которых использовались субклеточные фракции печени человека, указывают, что S-метил-дигидрозипразидон образуется в 2 этапа. В этих исследованиях показано, что первый этап обеспечивается прежде всего химическим восстановлением глутатионом, а также ферментативным восстановлением с помощью альдегидоксидазы. На втором этапе происходит метилирование с помощью тиолметилтрансферазы. В исследованиях иn vitro продемонстрировано, что CYP3A4 является основным цитохрома P450, что катализирует окисление зипразидон с потенциально меньшей участием CYP1A2.

Во время исследований in vitro зипразидон, S-метил-дигидрозипразидон и зипразидон сульфоксид демонстрируют общие свойства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc. S-метил-дигидрозипразидон преимущественно с калом путем билиарной экскреции. Незначительную роль в метаболизме этого соединения играют метаболические превращения под действием CYP3A4. Зипразидон сульфоксид выводится преимущественно почками, вторичным путем выведения метаболические превращения под действием CYP3A4.

Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил никаких значимых различий фармакокинетики препарата у курильщиков и лиц, не курят.

Не было выявлено значительных различий фармакокинетики зипразидон в зависимости от возраста или пола пациентов. Фармакокинетика зипразидон в возрасте от 10 до 17 лет была подобна таковой у взрослых после внесения корректив на различия в массе тела. При применении зипразидон пациентам с нарушением функции почек различной степени тяжести не наблюдали прогрессирующего роста экспозиции зипразидон. Эти наблюдения совпадают с тем фактом, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе препарата. После приема внутрь 20 мг два раза в сутки в течение 7 дней уровне экспозиции у пациентов с нарушениями легкого (клиренс креатинина 30-60 мл / мин), умеренного (10-29 мл / мин) и тяжелой (имеется потребность в диализе) степеней составляли соответственно 146%, 87% и 75% уровня экспозиции у здоровых добровольцев (клиренс креатинина> 70 мл / мин). Пока неизвестно, росла у таких пациентов концентрация метаболитов в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А В по классификации Чайлд-Пью) вследствие цирроза концентрация в сыворотке крови после перорального применения росла на 30% по сравнению со здоровыми добровольцев, а период полувыведения увеличился примерно на 2:00. Влияние нарушений функции печени на концентрацию метаболитов в сыворотке крови неизвестен.

Показания

Зипразидон показан для лечения шизофрении у взрослых.

Зипразидон показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов средней степени тяжести у пациентов с биполярным расстройством (профилактика эпизодов биполярного расстройства не устанавливалась, см. Раздел «Фармакологические»).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к зипразидон или к любой из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
• Установлено удлинение интервала QT.
• Синдром врожденного удлинения интервала QT.
• Недавно перенесенный острый инфаркт миокарда.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Аритмии, при применении антиаритмических препаратов классов IA и III.
• Одновременное применение лекарственных препаратов, которые удлиняют интервал QT. К таким препаратам относятся, в частности, антиаритмические препараты классов IA и III, триоксида мышьяка, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. Разделы «Особенности применения »и« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »), дофетилида, соталол, хинидин, хлорпромазин, дроперидол, пентамидин, пробукол или такролимус.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетических и фармакодинамических исследований взаимного влияния зипразидон и других препаратов, удлиняют продолжительность интервала QT, не проводили. Аддитивный эффект таких препаратов и зипразидон исключить нельзя. Поэтому зипразидон не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT (антиаритмические препараты классов IA и III, триоксида мышьяка, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС / алкоголь. Учитывая основные эффекты зипразидон, следует соблюдать осторожность при сочетании зипразидон с другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему, и с алкоголем.

Влияние зипразидон на другие лекарственные средства.

Исследования in vivo с декстрометорфаном продемонстрировало незначительное угнетение CYP2D6 при концентрациях в плазме на 50% ниже значений, наблюдаемых после применения 40 мг зипразидон раза в сутки. Данные исследований in vitro указывают на то, что зипразидон может быть слабым ингибитором CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что зипразидон будет выявлять клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется за счет этих изоформ цитохрома Р450.

Пероральные контрацептивы. Применение зипразидон приводило к незначительным изменениям фармакокинетики эстрогеновых (этинилэстрадиол, что является субстратом CYP3A4) или прогестероновой компонентов.

Литий. Одновременное применение зипразидон не влияло на фармакокинетику лития. Поскольку зипразидон и литий связывают с изменениями проводимости сердца, комбинирование этих средств может создавать риск фармакодинамических взаимодействий, включая аритмии. Вместе с тем во время контролируемых клинических исследованиях одновременное применение зипразидон и лития не сопровождалось повышением клинического риска по сравнению с применением лития в качестве монотерапии.

Данные об одновременном применении с карбамазепином (стабилизатор настроения) ограничены.

Фармакокинетические взаимодействия зипразидон с вальпроатом маловероятны из-за отсутствия общих метаболических путей для этих препаратов. В исследовании одновременного применения зипразидон и вальпроата было продемонстрировано, что средняя концентрация вальпроата оставалась в пределах терапевтического диапазона по сравнению с таковой при одновременном применении вальпроата и плацебо.

Влияние других лекарственных средств на зипразидон.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг / сут повышал концентрацию зипразидон в сыворотке крови на <40%. Концентрации S-метил-дигидрозипразидону и зипразидон сульфоксида в момент прогнозируемого T _max для зипразидон были увеличены на 55% и 8% соответственно. Дополнительного увеличения продолжительности интервала QTc не наблюдалось. Изменения фармакокинетики в связи с одновременным применением мощных ингибиторов CYP3A4 вряд ли будут иметь клинически важное значение, поэтому подбор дозы не нужен. Данные in vitro свидетельствуют о том, что зипразидон выступает субстратом Р-гликопротеина. Значение этого факта in vivo неизвестно. В то же время, комбинированное применение с известными ингибиторами Р-гликопротеина, как верапамил, макролидные антибиотики, хинидин, итраконазол и ритонавир может приводить к повышению концентрации зипразидон в плазме крови. Одновременное применение с такими индукторами Р-гликопротеина, как рифампицин и препараты зверобоя, может привести к снижению концентрации зипразидон. Этот момент следует учитывать при рассмотрении возможности совместного использования.

Терапия карбамазепином в дозах 200 мг дважды в день в течение 21 дня приводила к снижению экспозиции зипразидон примерно на 35%.

Антациды. Многократное применение алюминиевой и магнийсодержащих антацидов или циметидина не приводил к клинически значимого влияния на фармакокинетику зипразидон при его применении после еды.

Серотонинергические лекарственные средства . В отдельных случаях сообщалось о развитии серотонинового синдрома, связанного во времени с применением зипразидон в комбинации с другими серотонинергичными лекарственными средствами (например с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) (см. Раздел «Побочные реакции»). К проявлениям серотонинового синдрома могут принадлежать спутанность сознания, возбуждение, лихорадка, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонические спазмы и диарея.

Связывание с белками плазмы. Зипразидон в значительной степени связывается с белками плазмы. На связывание зипразидон с белками плазмы in vitro не влияли варфарин или пропранолол (препараты, чрезвычайно активно связываются с белками плазмы) аналогично и зипразидон не менял характеристик связывания этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, потенциальные взаимодействия зипразидон с другими препаратами по механизму вытеснения маловероятно.

Исследования in vitro. Исследование ферментативного ингибирования in vitro с использованием микросом печени человека продемонстрировало, что зипразидон оказывает незначительное ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, поэтому, вероятно, не будет влиять на метаболизм лекарственных препаратов, первично метаболизирующихся этими ферментами. Взаимодействия лекарственных препаратов и зипразидон вследствие замещения маловероятно.

Циметидин. Циметидин при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней не влиял на фармакокинетику зипразидон.

Декстрометорфан. Результаты исследования с участием здоровых добровольцев, сопоставимы с результатами исследований in vitro продемонстрировали, что зипразидон не влияет на метаболизм декстрометорфана, эталонного субстрата фермента CYP2D6, к его основного метаболита декстрорфана. Статистически значимого изменения соотношения декстрометорфан / декстрорфан в моче не наблюдалось.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Фармакокинетический популяционный анализ пациентов с шизофренией, включенных в контролируемых клинических исследований, не выявил подтверждения наличия ни клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с бензтропин, пропранололом или лоразепамом.

Взаимодействие с продуктами питания. Абсолютная биодоступность препарата в дозе 20 мг при приеме с пищей составляет около 60%. Всасывания зипразидон увеличивается вдвое при приеме вместе с пищей.

Особенности применения

С целью выявления пациентов, которым не рекомендуется применять зипразидон, перед назначением препарата следует собрать анамнез (включая оценку семейного анамнеза) и провести объективное обследование (см. Раздел «Противопоказания»).

Интервал QT. Зипразидон вызывает зависящее от дозы увеличение продолжительности интервала QT легкой или средней тяжести (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

Не следует одновременно применять зипразидон и препараты, которые удлиняют интервал QT (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение пациентов с выраженной брадикардией требует осторожности. Нарушение баланса электролитов (например, гипокалиемия и гипомагниемия) повышают риск развития злокачественных аритмий. Такие нарушения следует нормализовать до начала применения зипразидон. До начала лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-обследования.

При возникновении таких симптомов со стороны сердца, как усиленное сердцебиение, вертиго, обмороки или судороги, следует учитывать риск возникновения злокачественной аритмии и провести оценку состояния сердца, включая ЭКГ. Если продолжительность интервала QTc> 500 мс, применение препарата следует прекратить (см. Раздел «Противопоказания»).

После выхода препарата на рынок сообщали о возникновении редких эпизодов желудочковой тахикардии типа torsade de pointes у пациентов, применяющих зипразидон и имеют многочисленные сопутствующие факторы риска.

Дети. Безопасность и эффективность применения зипразидон для лечения шизофрении у детей не оценивали.

Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром является редким, но потенциально летальным комплексом, сообщение о котором поступали ассоциировано с другими антипсихотическими лекарственными препаратами, в том числе с зипразидон. Лечение злокачественного нейролептического синдрома должно включать немедленное прекращение применения всех антипсихотических лекарственных средств.

Поздняя дискинезия. После длительного применения зипразидон потенциально может возникать поздняя дискинезия и другие поздние экстрапирамидные синдромы. Пациенты с биполярным расстройством особенно склонны к возникновению симптомов этой категории. Частота возникновения возрастает с увеличением продолжительности лечения и с увеличением возраста пациентов. При возникновении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы зипразидон или отмены препарата.

Судороги. Лечение пациентов с судорогами в анамнезе требует осторожности.

Реакция на лекарственное средство, сопровождаемое эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Были сообщения о развитии DRESS. Эта реакция состоит из комбинации трех или более следующих проявлений: кожная реакция (такая как высыпания или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаденопатия и одно или несколько системных осложнений таких как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит. Были сообщения о других кожные побочные реакции, в том числе синдром Стивенса Джонсона, которые были ассоциированы с применением зипразидон. Кожные побочные реакции иногда могут иметь летальный исход. При возникновении развития таких реакций прекратите применение зипразидон.

Особые группы пациентов. В общем проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от возраста, пола, расы или наличии нарушения функции почек или печени не требуется.

Назначать зипразидон пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует с осторожностью, так как опыт лечения таких пациентов ограничен (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные препараты, содержащие лактозу. Поскольку препарат содержит лактозу, его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Повышение риска нарушений мозгового кровообращения у пациентов с деменцией . В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов наблюдался рост примерно в 3 раза риска нарушений мозгового кровообращения. Механизм этого явления неизвестен. Нельзя исключить подобный рост рисков при применении других антипсихотических препаратов или в других популяциях пациентов. Зелдокс ^® следует с осторожностью применять пациентам с имеющимися факторами риска развития инсульта.

Рост летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией . Данные двух крупных наблюдательных исследований показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших антипсихотические препараты, незначительно повышался риск летального исхода по сравнению с пациентами, не применяли антипсихотические препараты. Сейчас данных недостаточно для окончательной оценки точного значения риска. Причины повышения такого риска неизвестны.

Зелдокс ^® систем не зарегистрировано для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, необходимо выявить все возможные факторы риска до начала и во время применения зипразидон и принять профилактические меры.

Метаболические изменения. Применение атипичных антипсихотических лекарственных препаратов сопровождается метаболическими изменениями, может повышать риски развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Эти метаболические изменения включают гипергликемия, дислипидемии и увеличение массы тела. Тогда как все лекарственные средства этого класса имеют способность вызывать метаболические изменения, каждый отдельный препарат имеет свой специфический профиль рисков.

Гипергликемия и сахарный диабет. Поступали сообщения о развитии гипергликемии и сахарного диабета, иногда - тяжелой степени, которые приводили к кетоацидоза, гиперосмолярной комы или летальному исходу у пациентов, получавших лечение атипичными антипсихотическими препаратами. У пациентов, получавших Зелдокс ^® , было зарегистрировано несколько случаев гипергликемии или сахарного диабета. Хотя Зелдокс ^® получала меньшее количество пациентов, неизвестно, этот более ограниченный опыт является единственной причиной незначительного количества таких сообщений. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и отклонением уровня глюкозы осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением частоты развития сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти отягчающие факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, понятный не полностью. Невозможно дать точную оценку риска для связанных с гипергликемией побочных реакций у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты.

Пациентам с установленным сахарным диабетом, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, следует проходить регулярные обследования относительно ухудшения регулирования уровня глюкозы. Пациентам, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, при наличии факторов риска развития сахарного диабета (таких как ожирение, семейный анамнез диабета) следует определить уровень глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически повторять его в течение лечения. Всем пациентам, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует осуществлять мониторинг развития симптомов гипергликемии, включая полидипсия, полиурия, полифагия и слабость. Пациентам, у которых развиваются симптомы гипергликемии при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, следует провести анализ уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезает после прекращения лечения атипичными антипсихотическими лекарственными средствами. Однако некоторым пациентам, несмотря на прекращение применения антипсихотических лекарственных средств, необходимо продолжать противодиабетических лечения.

Ниже в таблицах 1-4 приведены объединены данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства. В исследованиях с переменной дозой у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством все пациенты разделены на категории в зависимости от того, получали они низкую (20-40 мг 2 раза в сутки) или высокую (60-80 мг 2 раза в сутки) дозу на основании модальной суточной дозы пациента. В таблицах, в которых представлены изменения по категориям, процент (столбик%) рассчитан как 100x (n / N).

Таблица 1.

 Среднее изменение уровня глюкозы * относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с шизофренией, мг / дл (N)

* Произвольное измерения уровня глюкозы - условия забора образца (натощак / после приема пищи) неизвестны.

Таблица 2.

* Произвольное измерения уровня глюкозы - условия забора образца (натощак / после приема пищи) неизвестны.

В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения произвольно измеряемого уровня глюкозы при приеме зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла 3,4 мг / дл (N = 122 ) в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - +1,3 мг / дл (N = 10); для плацебо - 0,3 мг / дл (N = 71).

Таблица 3.

Среднее изменение уровня глюкозы (что измерялся натощак) относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством, мг / дл (N)

Таблица 4.

Изменения уровня глюкозы по категориям в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством

Дислипидемия. У пациентов, принимавших атипичные антипсихотические средства наблюдались нежелательные изменения уровней липидов. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства приведены в таблицах ниже.

Таблица 5.

Среднее изменение уровня липидов * относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с шизофренией, мг / дл (N)

* Произвольное измерения уровня липидов - условия забора образца (натощак / после приема пищи) неизвестны.

Таблица 6.

Изменения уровней липидов * по категориям в краткосрочных (до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с шизофренией

* Произвольное измерения уровня липидов - условия забора образца (натощак / после приема пищи) неизвестны.

В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения при произвольном измерении уровня триглицеридов при применении зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла +26,3 мг / дл (N = 15) в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - -39,3 мг / дл (N = 10), для плацебо - +12,9 мг / дл (N = 9). В долгосрочных (не менее 1 года), плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения при произвольном измерении уровня общего холестерина при применении зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла +2,5 мг / дл ( N = 14) в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - -19,7 мг / дл (N = 10), для плацебо - -28,0 мг / дл (N = 9).

Таблица 7.

Среднее изменение уровня липидов относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой зипразидон перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством

Таблица 8.

Изменения уровней липидов по категориям в краткосрочных (до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой зипразидон перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством

Увеличение массы тела. При применении атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендовано проводить мониторинг массы тела пациентов. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства приведены в таблицах 9-10.

Таблица 9.

Среднее изменение массы тела в краткосрочных (до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой зипразидон перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с шизофренией

В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения массы тела при применении зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла -2,3 кг (N = 124), в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - +2,5 кг (N = 10), для плацебо - -2,9 кг (N = 72). В этих же исследованиях доля пациентов с ≥ 7% увеличением массы тела относительно исходного значения для зипразидон в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки составляла 5,6% (N = 124) в дозе 60-80 мг 2 раза в сутки - 20,0% (N = 10), для плацебо - 5,6% (N = 72).

В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения массы тела при приеме зипразидон в дозе 20 мг 2 раза в сутки составляла -2,6 кг (N = 72) в дозе 40 мг 2 раза в сутки - -3,3 кг (N = 69) в дозе 80 мг 2 раза в сутки - -2,8 кг (N = 70), для плацебо - 3,8 кг (N = 70). В этих же исследованиях доля пациентов с ≥ 7% увеличением массы тела относительно исходного значения при применении зипразидон в дозе 20 мг 2 раза в сутки составляла 5,6% (N = 72) в дозе 40 мг 2 раза в сутки - 2,9 % (N = 69), в дозе 80 мг 2 раза в сутки - 5,7% (N = 70), для плацебо - 2,9% (N = 70).

Таблица 10.

Резюме изменения массы тела в краткосрочных (до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидон перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством

* В группе высокой дозы было 2 пациента с общей модальной суточной дозе 200 мг и 1 пациент с общей модальной суточной дозой 100 мг.

Шизофрения. Часть пациентов, которые соответствовали критерию «увеличение массы тела на ³ 7%», сравнивали в 4 плацебо-контролируемых клинических исследованиях шизофрении продолжительностью 4 и 6 месяцев, проявляя статистически значимую высокую частоту увеличение массы тела при применении зипразидон (10%) по сравнению с плацебо (4%). У пациентов, получавших зипразидон наблюдалось среднее увеличение массы тела на 0,5 кг по сравнению с отсутствием изменения массы тела у пациентов, получавших плацебо. В этих клинических исследованиях увеличение массы тела регистрировали как побочную реакцию в 0,4% пациентов, получавших зипразидон, и в 0,4% пациентов, получавших плацебо. В течение долгосрочной терапии зипразидон при проведении категоризации пациентов основываясь индекс массы тела было обнаружено, что наибольшее среднее увеличение массы тела и наибольшая частота клинически значимого увеличения массы тела (> 7% массы тела) наблюдались у пациентов с низким индексом массы тела (<23) по сравнению с пациентами с нормальным показателем (23-27) или у пациентов с избытком массы (> 27). Среднее увеличение массы тела у пациентов с низким индексом массы тела составило 1,4 кг, у пациентов с нормальным индексом массы тела изменения массы тела зарегистрировано не было, а у пациентов, которые были включены в программу с высоким индексом массы тела, средняя потеря массы тела составила 1,3 кг.

Биполярное расстройство. В течение плацебо-контролируемого исследования (продолжительностью 6 месяцев) поддержание биполярного расстройства у взрослых пациентов с применением зипразидон как дополнение к препаратам лития или вальпроата частота клинически значимого увеличения массы тела (≥ 7% массы тела) в течение двойного слепого периода составила 5,6 % для групп применения зипразидон и плацебо, для которых было завершено 6-месячный период наблюдения по развитию рецидива. Во время интерпретации этих результатов следует учитывать, что только пациенты, которые достаточно нормально переносили применение зипразидон, были включены в двойную слепую фазу исследования, а во время открытой фазы исследования наблюдалось значительное количество случаев прекращения участия в исследовании.

Высыпания . В исследованиях к выходу препарата на рынок примерно у 5% пациентов появились высыпания и / или крапивница, причем в каждом шестом случае это привело к прекращению участия в исследовании. Появление сыпи была связана с дозой зипразидон, хотя эти результаты можно объяснить длительным временем воздействия при применении высокой дозы препарата. У нескольких пациентов с высыпаниями наблюдались симптомы сопутствующего системного заболевания, например, повышение количества лейкоцитов. Состояние большинства пациентов быстро улучшалось при дополнительном применении антигистаминных препаратов или стероидов и / или после прекращения приема зипразидон; все пациенты, у которых были зарегистрированы такие реакции, полностью выздоровели. При появлении сыпи, для которого нельзя определить альтернативную этиологию, следует прекратить применение зипразидон.

Ортостатическая гипотензия. Зипразидон может привести к ортостатической гипотензии, что сопровождается головокружением, тахикардией и в некоторых пациентов - обмороком, особенно во время начального периода титрования дозы, вероятно, отражает антагонистические свойства препарата к a1-адренорецепторов. Обморок была зарегистрирована в 0,6% пациентов, получавших зипразидон.

Зипразидон следует применять с осторожностью пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (наличие в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушения проводимости), цереброваскулярные заболевания или патологическими состояниями, способствующие развитию артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечения антигипертензивными препаратами ).

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. В ходе клинических исследований и после выхода препарата на рынок были зарегистрированы случаи лейкопении / нейтропении, связанные по времени с применением антипсихотических лекарственных средств. Были также зарегистрированы случаи агранулоцитоза (в том числе летальные).

Возможные факторы риска развития лейкопении / нейтропении включают низкое количество лейкоцитов до начала применения препарата и наличие в анамнезе случаев лейкопении / нейтропении, вызванных лекарственными средствами. Пациентам с предварительно существующей низким количеством лейкоцитов или с вызванной лекарственным средством лейкопения / нейтропенией в анамнезе следует осуществлять частый мониторинг результатов общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии, следует прекратить применение препарата Зелдокс ^® при появлении первых признаков снижения количества лейкоцитов при отсутствии других этиологических факторов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нейтропенией для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, а в случае появления таких симптомов следует немедленно провести лечение. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов 3 ) применение препарата Зелдокс ^® следует прекратить и проводить контроль количества лейкоцитов до выздоровления.

Дисфагия. Дискинезия пищевода и аспирация были связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония часто является причиной заболеваемости и летального исхода у пациентов пожилого возраста, особенно у пациентов с прогрессирующей деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии зипразидон и другие антипсихотические лекарственные средства следует применять с осторожностью.

Регулирования температуры тела. Хотя при проведении дорегистрационные исследований зипразидон не сообщается о нарушении способности организма уменьшать внутреннюю температуру тела, случаи этого явления были связаны с применением антипсихотических препаратов. Следует с осторожностью назначать зипразидон пациентам, которые окажутся в условиях, которые могут привести к повышению центральной температуры тела, таких как усиленное тренировки, действие сверхвысоких температур, применение сопутствующих лекарственных средств с холиноблокирующим активностью, или в условиях, которые приводят к обезвоживанию.

Суициды. Пациенты с психосоматическими или биполярным расстройством могут прибегнуть к суициду, поэтому медикаментозная терапия пациентов группы высокого риска должна сопровождаться тщательным наблюдением. Рецепты на зипразидон следует выписывать на наименьшее количество капсул с целью уменьшения риска передозировки.

Лабораторные анализы. Пациентам с риском значительных нарушений уровня электролитов, которым планируют терапию зипразидон, следует провести измерения уровня калия и магния в сыворотке крови на исходном уровне. Снижение уровня калия и магния в сыворотке крови следует устранить до начала лечения. У пациентов, которые начинают принимать диуретики при применении зипразидон, необходимо периодически отслеживать уровни калия и магния в сыворотке крови. Следует прекратить применение зипразидон пациентам, у которых установлено, что показатель QTc постоянно> 500 мсек.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Клинический опыт применения зипразидон пациентам с несколькими сопутствующими системными заболеваниями ограничен

Зипразидон ни оценивали и не применяли в достаточной степени во время терапии пациентов с недавним инфарктом миокарда или с заболеванием, сопровождающимся нестабильной работой сердца. Пациенты с такими диагнозами были исключены из дорегистрационные клинических исследований. В связи с риском удлинения интервала QTc и риском развития ортостатической гипотензии при применении зипразидон препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями со стороны сердца.

Способность нарушать когнитивную и моторную функции. Сонливость была наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось в пациентов, получавших зипразидон. Во время 4 и 6-недельных плацебо-контролируемых исследований случаи сонливости были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших зипразидон, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо. В ходе краткосрочных клинических исследований сонливость привела к прекращению лечения в 0,3% пациентов. Поскольку зипразидон может приводить к нарушению сознания, мышления или моторных навыков, пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих бдительности, таких как управление транспортными средствами (в том числе и автомобилями) или опасными приборами, пока, до тех пор пациенты не будут полностью уверены в том, что лечение зипразидон не влияет на них негативным образом.

Приапизм. При применении антипсихотических препаратов, включая зипразидон, сообщалось о случаях развития приапизма. Эта побочная реакция, как и при применении других психотропных препаратов, не имеет дозозависимый характер и не коррелирует с продолжительностью лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие препараты-антагонисты дофаминовых рецепторов D ₂ , зипразидон может повышать уровень пролактина. При применении препаратов, повышающих уровень пролактина, сообщалось о развитии таких нарушений, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Длительная гиперпролактинемия на фоне гипогонадизма может приводить к снижению плотности костей.

Применение в период беременности или кормления грудью. Исследования репродуктивной токсичности продемонстрировали наличие неблагоприятного влияния на репродуктивный процесс при применении доз, ассоциированных с токсическим воздействием на материнский организм и / или седативным действием. Признаков тератогенного действия препарата выявлено не было.

Исследований применения препарата беременными женщинами не проводили. Поэтому женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, при применении зипразидон следует использовать надежные методы контрацепции. Поскольку опыт применения зипразидон женщинам в период беременности ограничен, зипразидон не рекомендуется назначать беременным за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Новорожденные, матери которых применяли антипсихотические препараты (включая зипразидон) в течение 3 триместра беременности, входят в группу риска возникновения после рождения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и / или симптомы отмены; степень тяжести и продолжительность таких явлений могут быть разными. Сообщалось о развитии возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, дыхательной недостаточности или нарушений кормления. Соответственно, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных. Зелдокс ^® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда применение препарата несомненно необходимым. При необходимости отмены препарата во время беременности не следует прекращать применение внезапно.

Неизвестно, проникает зипразидон в грудное молоко. Пациенткам следует воздерживаться от кормления грудью во время применения зипразидон. Если лечение необходимо, кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Зипразидон может вызвать сонливость и влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами. Следует предупредить об этом пациентов, которым, возможно, придется садиться за руль или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые. Рекомендуемая доза для неотложного лечения шизофрении и биполярной мании составляет 40 мг два раза в сутки во время приема пищи. В зависимости от индивидуальных особенностей клинического состояния, суточная доза дальнейшем может быть повышена до максимального уровня, составляющего 80 мг дважды в сутки. При наличии показаний, максимальную рекомендованную суточную дозу можно применять уже на 3 день лечения. Очень важно не превышать максимальную суточную дозу, поскольку профиль безопасности для доз, превышающих 160 мг в сутки, не подтвержден и применения зипразидон связано с дозозависимым увеличением продолжительности интервала QT (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Для поддерживающего лечения пациентов с шизофренией зипразидон следует применять в минимальной эффективной дозе. В большинстве случаев достаточно может оказаться применение 20 мг дважды в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Обычно не показано снижать начальную дозу препарата для пациентов в возрасте от 65 лет, но такую возможность следует рассматривать при наличии соответствующих клинических факторов.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с п орушенням функции печени. При применении препарата пациентам с печеночной недостаточностью следует рассмотреть возможность применения низких доз препарата (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Шизофрения. Безопасность и эффективность применения зипразидон для лечения пациентов детского возраста с шизофренией не установлена (см. Раздел «Особенности применения»).

Передозировка

Опыт передозировки зипразидон ограничен. Наибольшая разовая доза зипразидон, применение которой было документально подтверждено, составляет 12800 мг. При этом сообщалось о развитии экстрапирамидной симптоматики; продолжительность интервала QTc составляла 446 мс (без последствий со стороны сердца). Обычно при передозировке чаще всего сообщалось о экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и чувство тревоги.

Возможность развития торможения, судом или дистонических реакций со стороны головы и шеи в результате передозировки может создавать риск аспирации при индуцированном рвоте. Следует немедленно начинать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая ЭКГ мониторинг с целью выявления возможного развития аритмии. Специфического антидота при передозировке зипразидон не существует.

Побочные реакции

Во время клинических исследований зипразидон перорально применяли около 6500 взрослых (см. Раздел «Фармакологические»). Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований шизофрении были седативный эффект и акатизия. Наиболее распространенными побочными реакциями при клинических исследований биполярной мании были седативный эффект, акатизия, экстрапирамидные расстройства и головокружение.

Ниже приведены побочные реакции (с частотой преобладает частоту возникновения в группах плацебо) обнаружены в комбинированных краткосрочных (4-6 недель) исследованиях шизофрении с применением фиксированных доз и в краткосрочных (3 недели) исследованиях биполярной мании с применением переменных доз. Дополнительные реакции, сообщение о поступивших после выхода препарата на рынок, включенные в категорию частоты «Неизвестно» и выделены курсивом.

Побочные реакции приведены по классам и частотой: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (от ³ 1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся информации).

Побочные реакции, указанные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями и / или с применением сопутствующих лекарственных средств.

Инфекции и инвазии.

Редко ринит.

Расстройства метаболизма и пищеварения.

Нечасто повышение аппетита.

Редко гипокальциемия.

Со стороны психики .

Часто беспокойство.

Нечасто возбуждение, чувство тревоги, ощущение сжатия в горле, ночные кошмары.

Редко панические атаки, симптомы депрессии, брадифрения, угнетение эмоций, аноргазмия. Неизвестно: бессонница, мания / гипомания.

Со стороны нервной системы.

Часто дистония, акатизия, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм (включая ригидность по типу зубчатого колеса, брадикинезию, гипокинезии), тремор, головокружение, седативный эффект, сонливость, головная боль.

Нечасто генерализованные тонико-клонические судороги, поздняя дискинезия, дискинезия, слюнотечение, атаксия, дизартрия, спазм точки зрения, нарушение внимания, патологическая сонливость, гипестезия, парестезии, летаргия.

Редко кривошея, парез, акинез, гипертонус, синдром беспокойных ног.

Неизвестно: злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), парез мимических мышц.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Редко лимфопения, повышенное количество эозинофилов.

Со стороны сердца.

Нечасто усиленное сердцебиение, тахикардия.

Редко удлинение скорректированного интервала QT на ЭКГ.

Неизвестно: желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения.

Часто омрачен зрение.

Нечасто фотофобия.

Редко амблиопия, нарушение зрения, зуд глаз, сухость глаз.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто вертиго, звон в ушах.

Редко боль в ухе.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто гипертонический криз, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия

Редко систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия, нестабильное артериальное давление. Неизвестно: обмороки, венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто одышка, боль в горле.

Редко икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта .

Часто тошнота, рвота, запор, диспепсия, сухость во рту, избыточная секреция слюны. Нечасто диарея, дисфагия, гастрит, дискомфорт со стороны пищеварительного тракта, отек языка, утолщение языка, метеоризм.

Редко гастро-эзофагеальный рефлюкс, жидкий стул.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто крапивница, сыпь, макуло-папулярни высыпания, угревая сыпь. Редко псориаз, аллергический дерматит, алопеция, отек лица, эритема, папулярни высыпания, раздражение кожи.

Неизвестно: гиперчувствительность, ангионевротический отек, реакция на лекарственное средство, сопровождаемое эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто костно-мышечная ригидность.

Нечасто дискомфорт со стороны опорно-двигательного аппарата, судороги мышц, боль в конечностях, скованность суставов.

Редко тризм.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Редко недержание мочи, дизурия.

Неизвестно: энурез.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко эректильная дисфункция, усиление эрекции, галакторея, гинекомастия.

Неизвестно: приапизм.

Расстройства иммунитета.

Неизвестно: анафилактические реакции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто повышение уровня печеночных ферментов.

Редко отклонения от нормы результатов функциональных проб печени.

Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата.

Часто астения, повышенная утомляемость.

Нечасто дискомфорт в области грудной клетки, нарушение походки, боль, ощущение жажды. Редко пирексия, ощущение жара.

Лабораторные исследования.

Редко повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния.

Неизвестно: синдром отмены препарата у новорожденного (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

В кратко- и долгосрочных исследованиях шизофрении с применением зипразидон эпизоды тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии наблюдали редко, в менее чем 1% пациентов, получавших зипразидон.

Зипразидон вызывает зависящее от дозы увеличение продолжительности интервала QT легкой или средней тяжести (см. Раздел «Фармакологические»). В ходе клинических исследований шизофрении наблюдали удлинение интервала от 30 до 60 мс на 12,3% (976 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидон и на 7,5% (73 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Удлинение интервала на> 60 мс наблюдали на 1,6% (128 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидон и на 1,2% (12 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Увеличение продолжительности интервала QTc до величин, превышающих 500 мс, наблюдали у 3 из 3266 (0,1%) пациентов, принимавших зипразидон, и у 1 из 538 (0,2%) пациентов из группы плацебо. Результаты клинических исследований биполярной мании продемонстрировали сопоставимы результаты.

Во время долгосрочного поддерживающего лечения в пределах клинических исследований шизофрении у пациентов, принимавших зипразидон, иногда наблюдалось повышение уровней пролактина, но в большинстве случаев такое повышение нормализовалось без прекращения лечения. Кроме того, потенциальные клинические проявления (например гинекомастия и увеличение молочных желез) встречались редко.

Дети с биполярной манией и шизофренией. В плацебо-контролируемых исследованиях биполярного расстройства (возраст пациентов 10-17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой> 10%) были седативный эффект, сонливость, головная боль, утомляемость, тошнота и головокружение. В плацебо-контролируемых исследования шизофрении (возраст пациентов 13-17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой> 10%) были сонливость и экстрапирамидные расстройства. Частота, тип и степень тяжести побочных реакций в этой категории пациентов были в целом сходными с аналогичными показателями у взрослых пациентов с биполярными расстройствами или шизофренией, получавших зипразидон.

В клиническом исследовании биполярного расстройства и шизофрении с участием детей применение зипразидон было связано с дозозависимым удлинением интервала QT легкой или умеренной степени тяжести, по характеру было похожим на удлинение, обнаруженного в популяции взрослых пациентов. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований биполярного расстройства с участием детей не сообщается о развитии тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии.

Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся по очень разным условий, частоту возникновения побочных реакций в ходе клинических исследований одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике.

В ходе клинических исследований зипразидон участвовали примерно 5700 пациентов и / или здоровых добровольцев, получавших 1 дозу зипразидон или больше. Среди них свыше 4800 были пациентами, которые принимали участие в исследованиях эффективности многократных доз; продолжительность их лечения составляла примерно 1831 пациенто-лет. Условия и продолжительность лечения зипразидон включали открытые и двойные слепые исследования, исследования в стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочное и долгосрочное применение препарата. Информацию о побочных реакциях во время лечения получали путем регистрации добровольных сообщений о побочных реакциях, а также в результате физикальных обследований, определение основных показателей жизнедеятельности, массы тела, показателей лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Указанная частота побочных реакций отражает долю пациентов, у которых хотя бы 1 раз наблюдалась указанная побочная реакция, вызванная лечением. Реакцию считали вызванной лечением, если она наблюдалась впервые или ухудшалась в течение терапии после оценки исходного состояния.

Побочные реакции, которые наблюдались в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях применения зипразидон перорально.

Информация, приведенная ниже, базируется на результатах, полученных во время краткосрочных плацебо-контролируемых дорегистрационные исследований с участием пациентов с шизофренией (объединение двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами препарата) и биполярной манией (объединение двух 3-недельных исследований по вариабельными дозами), которые применяли зипразидон в дозах от 10 до 200 мг / день.

Нижеприведенные побочные реакции, связанные с применением зипразидон, наблюдались чаще всего (с частотой 5% или более) и не наблюдались с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота для группы лечения зипразидон минимум вдвое больше, чем для группы плацебо):

• исследования шизофрении: сонливость, инфекции дыхательных путей;
• исследования биполярного расстройства: сонливость экстрапирамидные симптомы (включая экстрапирамидные симптомы, гипертонию, дистонией, дискинезии, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не встречается с частотой, большей чем 10% при исследованиях биполярной мании) головокружение (включая головокружение и предобморочное состояние) акатизия; нарушение зрительного восприятия; астения рвота.

Шизофрения.

• Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Примерно 4,1% (29/702) пациентов, получавших зипразидон, прекратили применение препарата из-за побочных реакции по сравнению с примерно 2,2% (6/273) пациентов, получавших плацебо. Самой распространенной реакцией, связанной с прекращением приема препарата, было высыпания, в том числе 7 случаев отмены препарата из-за высыпания у пациентов, которые получали зипразидон (1%) по сравнению с отсутствием таковых в группе плацебо.
• Побочные реакции, возникавшие с частотой 2% или более. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у 2% пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 6 недель), преимущественно у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была большей, чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округленный до целого числа).

Пациенты, которые сообщают о побочных реакциях при применении зипразидон (N = 702) и плацебо (N = 273) соответственно (приведены как «пациенты, которые применяли зипразидон" / "пациенты, которые применяли плацебо»,%):

• организм в целом: астения - 5/3; случайная травма - 4/2; боль в груди - 3/2;
• нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия - 2/1;
• нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота - 10/7; запор - 9/8; диспепсия - 8/7; диарея - 5/4; сухость во рту - 4/2; анорексия - 2/1;

- Расстройства со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не встречается с частотой, большей, чем 5% при лечении шизофрении) - 14/8; сонливость - 14/7; акатизия - 8/7; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) - 8/6;

• нарушения со стороны дыхательной системы: инфекция дыхательных путей - 8/3; ринит - 4/2; усиленный кашель - 3/1;
• нарушения со стороны кожи и ее придатков: сыпь - 4/3; грибковое поражение кожи - 2/1;
• нарушения со стороны органов чувств: нарушение зрительного восприятия - 3/2.
• Зависимость побочных реакций от дозы. Анализ дозозависимой ответы по итогам 4 исследований у пациентов с шизофренией обнаружил видимую зависимость побочных реакций от дозы препарата в таких случаях: астения, постуральная гипотензия, анорексия, сухость во рту, усиленное выделение слюны, артралгия, тревожность, головокружение, дистония, гипертония, сонливость , тремор, ринит, сыпь и нарушение зрительного восприятия
• Экстрапирамидные симптомы. Частота сообщений о экстрапирамидные симптомы (включая такие побочные реакции, как экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения) у пациентов, которые получали зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении, составила 14% по сравнению с 8% в группе плацебо. Объективно полученные данные этих исследований по шкале Симпсона-Ангуса (для ЭПС) и шкале Барнса (для акатизии) в целом не обнаружили разницы между зипразидон и плацебо.
• Дистония. Эффекты класса лекарственных средств (симптомы дистонии, удлиненного аномального сокращения групп мышц) могут наблюдаться у предрасположенных пациентов в течение нескольких первых дней лечения. Симптомы дистонии включают спазмы мышц шеи, иногда прогрессирующие до сжатия в горле, затрудненность глотания, затрудненность дыхания и / или протрузия языка. Эти симптомы можно наблюдать при применении низких доз, но при применении больших доз антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести. Повышенный риск возникновения острой дистонии наблюдается у пациентов мужского пола и у пациентов более молодого возраста.
• Изменения основных показателей жизнедеятельности. Применение зипразидон связано с ортостатической артериальной гипотензии.
• Изменения ЭКГ. Применение зипразидон связано с увеличением интервала QTс. В исследованиях шизофрении применение зипразидон было связано со средним увеличением частоты сердечных сокращений на 1,4 удара в минуту по сравнению с увеличением на 0,2 удара в минуту у пациентов группы плацебо.
• Другие побочные реакции, которые наблюдались в течение дорегистрационные оценки применения зипразидон перорально. Ниже терминологией COSTART приведены побочные реакции, вызванные лечением, о которых сообщалось для пациентов с шизофренией, получавших зипразидон в ходе исследований применения многократных доз> 4 мг / день, (база данных - 3834 пациента). Были включены все зарегистрированные реакции, кроме следующих: реакции, уже указанные в инструкции для медицинского применения препарата реакции, которые были общими и как следствие - малоинформативными; реакции, которые были зарегистрированы только 1 раз; реакции, характеризовались низкой вероятностью развития в острые, опасные для жизни; реакции, которые являются частью заболевания, лечат или в противном случае являются частыми фоновыми реакциями, и реакции, которые считаются маловероятно связанными с применением препарата. Хотя реакции, о которых сообщалось, наблюдались во время лечения зипразидон, они не обязательно были им вызваны. Побочные реакции дополнительно были разделены на категории в зависимости от системы организма и указаны в порядке уменьшения частоты их возникновения в соответствии со следующими определений: часто - побочные реакции, которые наблюдались минимум в 1/100 пациентов (≥ 1,0% пациентов) (в этом списке приведены только те побочные реакции, которые не были указаны в результатах плацебо-контролируемых исследований) нечасто - побочные реакции, которые наблюдались с частотой от 1/100 до 1/1000 пациентов (в 0,1-1,0% пациентов) редко - побочные реакции, которые наблюдались менее чем в 1/1000 пациентов (<0,1% пациентов).

Организм в целом.

Часто боль в животе, гриппоподобный синдром, повышение температуры, случайное падение, отек лица, лихорадка, реакция фоточувствительности, боль в боку, гипотермия, дорожно-транспортное происшествие.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто тахикардия, артериальная гипертензия, постуральная гипотензия.

Нечасто брадикардия, стенокардия, фибрилляция предсердий.

Редко AV-блокада первой степени, межжелудочковая блокада, флебит, эмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инсульт, геморрагический инсульт, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто анорексия, рвота.

Нечасто ректальное кровотечение, дисфагия, отек языка.

Редко кишечное кровотечение, желтуха, чрезмерное затвердевания кала, повышение уровня гамаглутамилтранспептидазы, кровь при рвоте, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия полости рта, жировая дистрофия печени, молотый.

Со стороны эндокринной системы.

Редко гипотиреоз, гипертиреоз, воспаление щитовидной железы.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто анемия, экхимозы, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия.

Редко тромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто жажда, повышение уровня трансаминаз, периферический отек, гипергликемия, повышение уровня КФК, повышение уровня щелочной фосфатазы, гиперхолестеринемия, обезвоживание, повышение уровня лактатдегидрогеназы, альбуминурия, гипокалиемия.

Редко повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинина, гиперлипемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, дыхательный алкалоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Часто миалгия.

Нечасто тендосиновит.

Редко миопатия.

Со стороны нервной системы.

Часто тревожное возбуждение, экстрапирамидные симптомы, тремор, дистония, гипертония, дискинезия, враждебность, судорожные движения, парестезии, спутанность сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушение походки, окулогирный кризисов, гипестезия, атаксия, амнезия, ригидность по типу зубчатого колеса, делирий, гипотония, акинез, дизартрия, абстинентный синдром, поздняя дискинезия, хореоатетоза, диплопия, нарушение координации, нейропатия.

Нечасто паралич.

Редко миоклонус, нистагм, кривошея, околоротовая парестезии, опистотонуса, усиление рефлексов, тризм.

Со стороны дыхательной системы.

Часто : одышка.

Нечасто пневмония, носовое кровотечение.

Редко гемоптизис, ларингоспазм.

Со стороны кожи и ее придатков

Нечасто макулопапулезная сыпь, крапивница, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, везикульозни-буллезные высыпания.

Со стороны органов чувств.

Часто грибковое поражение кожи.

Нечасто конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, фотофобия. Редко кровоизлияние в глаз, нарушения поля зрения, кератит и кератоконъюнктивит.

Со стороны мочеполовой системы.

Нечасто импотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, гиперменорея, лактация у женщин, полиурия, задержка мочи, метроррагия, сексуальная дисфункция у мужчин, аноргазмия, глюкозурия.

Редко гинекомастия, вагинальное кровотечение, никтурия, олигурия, нарушения сексуальной функции у женщин, маточное кровотечение.

Биполярное расстройство.

Экстренная терапия маниакальных или смешанных эпизодов.

• Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Примерно 6,5% (18/279) пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили применение препарата из-за побочных реакции по сравнению с примерно 3,7% (5/136) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными реакциями, связанными с прекращением применения препарата у пациентов, принимавших зипразидон, были акатизия, тревожность, депрессия, головокружение, дистония, высыпания и рвота, по 2 случая прекращения лечения на каждую из этих реакций у пациентов, получавших зипразидон (1 %) по сравнению с отсутствием случаев прекращения лечения у пациентов, получавших плацебо, по одному пациенту дистонией и сыпь (1%) и ни одного пациента в группе плацебо с остальными побочных реакций.
• Побочные реакции, возникавшие с частотой 2% или более у пациентов, принимавших зипразидон перорально в кратковременных, плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у 2% пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 3 недель), преимущественно у пациентов с биполярной манией, которые применяли зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была большей , чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округленный до целого числа).

Пациенты, которые сообщают о реакции при применении зипразидон (N = 279) и плацебо (N = 136) соответственно (приведены как «пациенты, которые применяли зипразидон" / "пациенты, которые применяли плацебо»,%):

• организм в целом: головная боль - 18/17; астения - 6/2; случайная травма - 4/1;
• нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия - 3/2;
• нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота - 10/7; диарея - 5/4; сухость во рту - 5/4; рвота - 5/2; усиленное выделение слюны - 4/0; отек языка - 3/1; Дисфагия - 2/0;
• нарушения со стороны костно-мышечной системы: миалгия - 2/0;

- Расстройства со стороны нервной системы: сонливость - 31/12, экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не встречается с частотой, большей чем 10%, в исследованиях биполярной мании) - 31 / 12; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) - 16/7; акатизия - 10/5; тревожность - 5/4; гипестезия - 2/1; расстройства речи - 2/0;

• нарушения со стороны дыхательной системы: фарингит - 3/1; одышка - 2/1;
• нарушения со стороны кожи и ее придатков: грибковое поражение кожи - 2/1;
• органы чувств: нарушение зрительного восприятия - 6/3.

Исследование взаимодействия в зависимости от пола не обнаружили ни клинически значимой различия в частоте побочных реакций.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода препарата Зелдокс ^® на рынок были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакции сообщают на добровольной основе от популяции неизвестного количества, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. Отчеты о побочных реакциях, не указанные выше, полученные после выхода препарата на рынок, включают побочные реакции, которые встречаются редко, а именно:

Со стороны сердца: тахикардия, желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (при наличии множественных отягчающих факторов).

Расстройства пищеварительной системы: отек языка.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: галакторея, приапизм.

Со стороны нервной системы: паралич лицевого нерва, злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (отдельно или в сочетании с серотонинергичными лекарственными средствами), поздняя дискинезия.

Со стороны психики: бессонница, мания / гипомания.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические реакции (например аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек лица, крапивница), сыпь, реакция на лекарственное средство, сопровождаемое эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны мочеполовой системы: энурез, недержание мочи.

Со стороны сосудов: постуральная гипотензия, синкопе.

Отчет о подозреваемых побочные реакции.

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 ° С.

Упаковка

Капсулы твердые по 40 мг и по 80 мг. По 14 капсул твердых в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Капсулы твердые по 60 мг. По 10 капсул твердых в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Р-Фарм Джермани ГмбХ / R-Pharm Germany GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Генрих-Мак-Штрассе 35, 89257 Иллертиссен, Германия /

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.